RU2021263C1 - Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли - Google Patents

Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли Download PDF

Info

Publication number
RU2021263C1
RU2021263C1 SU904743449A SU4743449A RU2021263C1 RU 2021263 C1 RU2021263 C1 RU 2021263C1 SU 904743449 A SU904743449 A SU 904743449A SU 4743449 A SU4743449 A SU 4743449A RU 2021263 C1 RU2021263 C1 RU 2021263C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
imidazole
benzyl
spectrum
nmr
fluorophenyl
Prior art date
Application number
SU904743449A
Other languages
English (en)
Inventor
Арто Йоханнес Карьялайнен
Рейно Олави Пельконен
Марья Лииса Седервалл
Матти Антеро Ляхде
Ристо Арво Сакари Ламминтауста
Арья Лена Карьялайнен
Арья Маркетта Калапудас
Original Assignee
Орион-Ихтюмя Ой
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орион-Ихтюмя Ой filed Critical Орион-Ихтюмя Ой
Application granted granted Critical
Publication of RU2021263C1 publication Critical patent/RU2021263C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве соединений, обладающих активностью ингибитора ароматазы. Сущность изобретения: соединение ф-лы I, где R1 - водород, R2 - водород или гидроксильная группа, или R1 и R2 вместе образуют связь, R3 - водород или бензил, R4 - водород или трифторметильный радикал, Z - равно 0 - 2. Реагент 1: соединение ф-лы II, где R3 и Z имеют указанные значения, R5 - низший алкил. Реагент 2: соединение ф-лы III, где R4 имеет указанные значения, Hal - галоген. 2 табл.

Description

Изобретение относится к способу получения замещенного имидазола формулы I
Figure 00000002
Figure 00000003
или его нетоксичной, фармацевтически приемлемой, кислотно-аддитивной соли, где R1-H, R2-H или OH, или вместе R1 и R2 образуют связь; R3-H или CH2C6H5; Z = 0-2, R4-H или CF3, которые являются ингибиторами ароматазы и могут быть использованы при лечении рака молочной железы.
Применение известной реакции Гриньяра позволило получить новые соединения в ряду замещенных имидазола, обладающих ценными биологическими свойствами.
Целью изобретения является получение новых соединений в ряду замещенных имидазолов, обладающих активностью ингибитора ароматазы, что делает их эффективными при лечении рака молочной железы.
Цель изобретения достигается предлагаемым способом получения соединения формулы I путем взаимодействия имидазола общей формулы II
Figure 00000004
CH2CH2(CH2)zCH2C
Figure 00000005
где R5 - низший алкил, с реагентом Гриньяра общей формулы III
R
Figure 00000006
MgHal где Hal - галоген, и выделением полученного продукта, где R1 - H и R2 - OH. Соединения I с другими указанными значениями R1, R2, R3, R4 и Z получают последующими реакциями переноса водорода или дегидратацией или гидрированием.
Спектры 1Н ЯМР определяли при помощи аппарата Брукера WP 80DS/80 мГц). Вещество, выбранное для сравнения, представляло тетраметилсилан. Масс-спектры определяли при помощи аппарата Кратоса М 80 PF с автоматическим пультом.
П р и м е р 1. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
2,0 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1-бром-3,3-дифенилпропана (22,9 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, которая обеспечивала равномерное протекание реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазолкарбальдегида (7,35 г) в 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Этот раствор охлаждали и путем фильтрования удаляли осадок, содержащий целевой продукт в виде хлористоводородной соли, промывали его водой и высушивали. Выход 14,1 г. Температура плавления 160-168оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4Н), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1Н), 5,43 (S, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения: 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(2-метилфен-ил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,40 (m, 4H), 2,21 и 2,15 (2S, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 1H), 5,49 и 5,46 (2S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (S, 1H). 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(3-метилфен-ил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (S, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (S, 1H). 1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(4-метилфен-ил)-4-фенилбутил] -1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 и 2,24 (2S, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (широкий t, 2H), 5,38 (S, 2H), 6,80-7,40 (m, 15 H), 8,55 (S, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4,4-бис(4-метил- фенил)бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 155-158оС.
1-бензил-5-(1-гидрокси-4,5-дифенилпен- тил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде кислой сернокислой соли, MeOH-d4): 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (широкий S, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (S, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (S, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4-(4-метоксифе- нил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (S, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H).
1-бензил-5-[1-гидрокси-4,4-бис(4-меток-сифенил)бутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (S, 6H), 4,50 (t, 1H), 5,24 (S, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-1-гидрокси- 4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 160-163оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-1-гидрокси- 4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 168-171оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (S, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-(1-гидрокси-5,5-дифенилпен- тил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (S, 1H).
1-бензил-5-(1-гидрокси-6,6-дифенилгек- сил)-1Н-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 147-149оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (S, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (S, 1H), 8,90 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-1-окси-4- фенилбутил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,46 (S, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-фторфенил)-1-гид- роксибутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,50-2,0 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H).
б) 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (5,0 г) и 30,0 безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и по каплям добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема, добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухую хлористоводородную кислоту в сухом этилацетате. Выход составил 2,9 г. Температура плавления 204-206оС.
Спектр 1Н (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,22-6,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[4,4-бис(3-метилфенил)-1-бу- тенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлористоводородной соли 152-156оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,26 (S, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (S, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H). 1-бензил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфенил)-1-бутенил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22 (S, 3H), 2,23 (S, 3H), 2,26 (S, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 5,26 (m, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фе- нил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления 110-112оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22 (S, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,25 (S, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(2-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде бисульфата, MeOH-d4): 2,19 (S, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,27 (S, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (S, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H).
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенил-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,27 (S, 3H), 2,70-2,95 (m, 2Н), 3,93 (t, 1H), 4,89 (S, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-метилфенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 128-132оС.
1-бензил-5-[4-(4-метоксифенил)-4-фенил -1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (S, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (S, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-метоксифенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (S, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 9S, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H).
1-бензил-5-(4,5-дифенил-1-пентенил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (m, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-4-фенил-1- бутенил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 195-201оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,75-3,0 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (S, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенил-1- бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,60-2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (S, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).
1-бензил-5-(6,6-дифенил-1-гексенил)- 1Н-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 184-186оС.
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-4-фенил- 1-бутенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (S, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-[4,4-бис(4-фторфенил)-1-бу-тенил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (S, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1H).
в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазола (2,0 г) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Затем смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, который представлял целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, осуществляя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 1,3 г. Температура плавления хлористоводородной соли 200-202оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2Н), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, 1H), 5,35 (S, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[4-(2-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 200-205оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, 1H), 5,31 (S, 2H), 6,96 (S, 1H), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 148-158оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (S, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (S, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенил-бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 164-170оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (S, 3H), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,31 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (S, 1H).
1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 166-170оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,15-1,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (S, 2H), 6,90-7,50 (m, 16н), 8,82 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-метоксифенил)-4-фе- нилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 180-187оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (S, 3H), 3,78 (t, 1H), 5,34 (S, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]- 1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 185-196оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, 1H), 5,37 (S, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбу- тил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 172-174оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,37 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H).
1-бензил-5-(5,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4): 1,1-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H), 3,72 (t, 1H), 5,11 (S, 2H), 6,67 (S, 1H), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (S, 1H).
1-бензил-5-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбу- тил]-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (S, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).
1-бензил-5-(4,4-бис(4-фторфенил)бутил]- - 1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 5,40 (S, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H).
д) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (0,6 г) гидрогенизировали в смеси 20 мл 2 н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 80оС и использовании в качестве катализатора Pd/C (10% ). После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали с помощью гидроокиси натрия. Затем полученный продукт экстрагировали метиленхлоридом, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, которое превращали в хлоргидрат в этилацетате, используя для этого сухую хлористоводородную кислоту. Выход составил 0,2 г. Температура плавления 204-206оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 7,00-7,40 (m, 11H), 8,72 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
4-[4,4-бис(3-метилфенил)бутил]-1Н-ими- дазол.
Температура плавления хлоргидрата 122-129оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (S, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H).
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфе-нил)бутил]-1Н-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 75-82оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (S, 3H), 2,23 (S, 3H), 2,27 (S, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H).
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил]- -1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 104-106оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (S, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H).
4-[4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил]- -1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 118-121оС.
4-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 151-154,5оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (S, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (S, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (S, 1H).
5-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 140-153оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (S, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H).
4-[4-(4-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 173-177оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3 + 2 капли MeOH-d4): 1,40-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (S, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (S, 4H), 7,21 (S, 5H), 8,71 (d, 1H).
4-[4-(4-метоксифенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 156-159оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,87 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (S, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (S, 1H).
4-[4,4-бис-(4-метоксифенил)бутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 138-142оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,40-2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (S, 6H), причем в этом случае имеет место (t, 1H), 6,78 (d, 4H), 6,83 (S, 1H), 7,08 (d, 4H), 9,02 (S, 1H).
4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (S, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (S, 1H).
4-(5,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H).
4-(6,6-дифенилгексил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1H), 6,685 (S, 1H), 7,2 (S, 10H), 7,470 (S, 1H), 9,6 (широкий S, 1Н).
4-[4,4-бис(4-метилфенил)бутил]-1H-ими- дазол.
Температура плавления хлоргидрата 176-179оС.
4-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 175-182оС.
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 182-190оС.
4-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбутил]-1H- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли MeOH-d4): 1,18 (t, 3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (q, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H).
4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1Н-ими- дазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H).
П р и м е р 2. 4-[4-(4-Фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол.
Концентрированный водный раствор формиата аммония (0,98 г, 15,6 ммолей) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил] -1H-имидазола (1,5 г, 3,9 ммолей) и 10% Pd/C (0,156 г) в 16 мл 50%-ного этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали, добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт после этого экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт. Выход составил 1,02 г. Температура плавления хлористоводородной соли (из этилацетата) 175-182оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).
В соответствии с вышеуказанной процедурой было получено следующее замещенное производное:
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Температура плавления хлоргидрата 182-190оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H)- 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).
П р и м е р 3. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Стружки магния (0,49 г) покрывали 4 мл сухого тетрагидрофурана. К этой смеси по каплям добавляли бромбензол (3,18 г) в 7 мл сухого тетрагидрофурана, добиваясь при этом равномерного течения реакции. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч. К реактиву Гриньяра по каплям добавляли этил-4-(1-бензил-1Н-имидазол-5-ил)бутират (1,10 г) в 15 мл сухого тетрагидрофурана, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли насыщенный хлорид аммония. Тетрагидрофуран выпаривали, а осажденный продукт собирали. Выход составил 1,41 г. Температура плавления хлористоводородной соли 197-201оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 5,33 (S, 2H), 7,0-7,5 (m, 16H), 8,81 (d, 1H).
б) 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазол (1,3 г) нагревали с обратным холодильником в 20 мл этанола, содержащего 5% (процентное соотношение весов) хлористого водорода, в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а хлористоводородную соль целевого продукта осаждали с помощью этилацетата. Выход составил 1,1 г. Температура плавления 161-168оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 2,22-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (S, 2H), 6,06 (t, 1H), 6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, 1H).
в) 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазола гидрогенизировали в этаноле так, как это описывалось в примере 1,в. Температура плавления целевого продукта в виде хлористоводородной соли 200-202оС.
г) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Бензильную группу 1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола гидрогенизировали так, как описывалось в примере 1,г.
П р и м е р 4. 4-[4,4-Бис(4-нитрофенил)бутил]-1H-имидазол.
1,8 г (14,6 ммолей) нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси 2,0 г (7,3 ммоля) 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола в 6,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре 10оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия, после чего полученный продукт экстрагировали в этилацетате. Целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии с использованием смеси метиленхлорида и метанола (95:5) в качестве элюента.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,4-1,95 (m, 2H), 2,0-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 4,34 (t, 1H), 7,27 (широкий S, 1H), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d, 4H), 8,73 (d, 1H).
П р и м е р 5. 4-[4,4-бис(4-аминофенил)бутил]-1H-имидазол.
4-[4,4-Бис-(4-нитрофенил)бутил]-1H-им- идазол гидрогенизировали в этаноле с использованием 10% палладированного угля (Pd/C) в качестве катализатора.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, 1H), 6,77 (d, 4H), 6,95 (d, 4H), 7,08 (широкий S, 1H), 8,57 (d, 1H).
П р и м е р 6. 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
а) 4-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Концентрированный водный раствор формиата аммония (4,0 г) по каплям добавляли к кипящей смеси 1-бензил-5-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (4,5 г) и 10% (Pd/C (0,5 г) в 50 мл 50% этанола. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывали, а растворитель выпаривали. Добавляли 2М раствор NaOH и полученный продукт экстрагировали в этилацетате. Фазу этилацетата высушивали и выпаривали до сухого состояния, что позволило получить целевой продукт, который использовали на следующей стадии.
б) 4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол.
4-(1-гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н- имидазол (3,0 г) и 20 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в этилацетате. Температура плавления выше 240оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, CDCl3): 2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H).
П р и м е р 7. 4-[1-(4-Фторфенил)-5-фенилпентил]-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-гидроксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
2,1 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 4-фенилбутилбромида (18,8 г) в 20 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь по каплям добавляли к раствору 1-бензил-5-имидазол-карбальдегида (6,5 г) в 80 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и в раствор добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Целевой продукт отделяли в виде масла, экстрагировали метиленхлоридом и выпаривали до сухого состояния.
б) 4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазола (8,5 г), полученный на стадии а, гидрогенизировали в смеси 100 мл 2н. раствора хлористоводородной кислоты и 10 мл этанола при температуре 60оС и использовании Pd/C (10% ) в качестве катализатора. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь охлаждали, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток представлял целевой продукт в виде основания, который использовали на последующей стадии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, MeOH-d4) + капля CDCl3): 1,2-2,0 (m, 6H), 2,61 (искаженный t, 2H), 4,65 (t, 1H), 6,91 (dd, 1H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1H).
в) 4-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазол.
5,5 г 4-(1-гидрокси-5-фенилпентил)-1Н-имидазола и 7,0 г двуокиси магния нагревали с обратным холодильником при перемешивании в тетрахлорэтилене в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Добавляли воду и экстрагировали полученный продукт в метиленхлориде. Соединенные экстракты промывали водой и выпаривали до сухого состояния.
г) 4-1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-5-фенилпентил-1Н-имидазол.
0,52 г стружек магния покрывали 60 мл сухого тетрагидрофурана. Затем к этой смеси по каплям добавляли раствор 1-бром-4-фторбензола (3,8 г) в 60 мл сухого тетрагидрофурана со скоростью, обеспечивающей равномерное течение реакции. По окончании добавления реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь по каплям добавяли к раствору 4-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н-имидазола (3,8 г) в 40 мл тетрагидрофурана при температуре 60оС. После этого реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали и выливали в холодную воду. Тетрагидрофуран выпаривали и к раствору добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Полученный продукт экстрагировали с образованием хлористоводородной соли в метиленхлориде. Соединенные экстракты метиленхлорида затем выпаривали до сухого состояния.
д) 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенил-1-пентенил]-1H-имидазол.
Хлоргидрат 4-[1-(4-фторфенил-1)гидрокси-5-фенилпентил] -1H-имидазола (5,0 г) и 30,0 г безводного бисульфата калия нагревали при температуре 150оС в течение 4 ч. Эту смесь охлаждали и добавляли 90 мл этанола для растворения полученного продукта. Эту смесь затем фильтровали, а фильтрат выпаривали до незначительного объема. Добавляли воду и смесь подщелачивали гидроокисью натрия. Полученный продукт экстрагировали в метиленхлориде, промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Затем целевой продукт превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в сухом этилацетате.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,5-2,7 (m, 6H), 4,8 (широкий S, 1H), 6,34 (t, 1H), 6,48 (широкий S, 1H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (широкий S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)-1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)-1-пентенил]-1Н-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)-1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)- -1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- -1-пентенил]-1H-имидазол;
4-[5-(3,5-диметоксифенил)-1-(4-фторфе- нил)-1-пентенил]-1H-имидазол.
е) 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенилпентил]-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 4-[1-(4-фторфенил)-5-фенил-1-пентенил]-1H-имидазола (2,0 г) растворяли в этаноле и добавляли каталитическое количество 10% Pd/C. Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращалось поглощение водорода. Эту смесь фильтровали, а фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток, представляющий целевой продукт, очищали при помощи испарительной хроматографии, производя элюирование смесью метиленхлорида и метанола. Выход составил 82%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,7 (m, 8H), 3,84 (t, 1H), 6,71 (широкий S, 1H), 6,80-7,38 (m, 9H), 7,47 (широкий S, 1H), 9,22 (широкий S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем настоящего изобретения:
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)пентил]-1Н-имидазол.
Масс-спектр: 322 (20, М+), 189 (28), 176 (38), 175 (72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109 (42), 105 (16), 97 (21).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,27 (S, 3H), 4,06 (t, 1H), 6,7-7,5 (m, 8H), 7,37 (d, 1H), 8,77 (d, 1H).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)пен- тил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (S, 3H), 4,05 (t, 1H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8,78 (d, 1H).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)пе- нтил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 322 (53, М+), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (S, 3H), 4,11 (t, 1H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1H).
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил) - пентил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 336 (47, М+), 189 (90), 176 (67), 175 (100), 166 (13), 148 (16), 121 (12), 119 (16), 91 (14).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,1-2,6 (m, 8H), 2,22 (S, 6H), 4,09 (t, 1H), 6,6-7,4 (m, 7H), 7,40 (широкий S, 1H), 8,80 (широкий S, 1Н).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
4-[5-(3,5-диметоксифенил)-1-(4-фторфе- нил)пентил]-1H-имидазол.
П р и м е р 8. 4-(1,3-Дифенилпропил)-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-(1-оксо-3-фенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1-гидрокси-3-фенилпропил)- -1Н-имидазол окисляли двуокисью магния в тетрахлорэтилене, как это описывалось в примере 7,в).
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 3,03 (m, 4H), 5,53 (S, 2H), 7,07-7,4 (m, 10H), 7,60 (S, 1H), 7,77 (S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-ок-сопентил] -1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 175-180оС.
1-Бензил-5-(1-оксо-5-фенилпентил)-1Н--имидазол. Температура плавления хлоргидрата 185-189оС.
б) 1-бензил-5-(1-гидрокси-1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
Реактив Гриньяра получали из 5,0 г бромбензола и 0,76 г стружек магния в тетрагидрофуране. Затем этот раствор добавляли к 3,1 г 1-бензил-5-(1-оксо-3-фенилпропил)-1Н-ими- дазола в тетрагидрофуране, после чего реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого выливали в холодную воду, тетрагидрофуран выпаривали, а раствор подкисляли хлористоводородной кислотой. Хлоргидрат полученного продукта фильтровали, промывали толуолом и высушивали. Температура плавления 196-198оС.
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-(1-гидрокси-1,5-дифенилпе- нтил)-1Н-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 193-196оС.
1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-гид- рокси-1-фенилпентил] -1H-имидазол. Температура плавления хлоргидрата 190-192оС.
в) 1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1-гидрокси-1,3-дифенилпро- пил)-1Н-имидазол обрабатывали безводным бисульфатом калия, при температуре 150оС, как это описывалось в примере 7,д. Двойную связь полученного промежуточного продукта, 1-бензил-5-(1,3-дифенил-1-пропенил)-1Н-им- идазола, гидрогенизировали так, как описывалось в примере 7,г. Температура плавления хлористоводородной соли 154-174оС (из простого диэтилового эфира).
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4) 2,2-2,7 (m, 4H), 3,90 (t, 1H), 5,12 (ABq, середина квартета, 2Н), 6,90-7,37 (m, 15H), 7,70 (широкий S, 1H), 8,88 (d, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения:
1-бензил-5-(1,5-дифенилпентил)-1Н- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,18-2,61 (m, 8H), 3,56 (t, 1H), 4,59 и 4,81 (ABq, 2H), 6,76-7,40 (m, 17H).
1-бензил-5-[5-2,6-диметилфенил)-1-фе- нилпентил]-1Н-имидазол.
г) 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н- имидазол гидрогенизировали в смеси 2н. раствора хлористоводородной кислоты и этанола при температуре 60оС и использовании 10% Pd/C в качестве катализатора. Целевой продукт отделяли так же, как в примере 7,б), и очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (9,5:0,5) в качестве элюента. Выход составил 73%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,1-2,7 (m, 4H), 3,88 (t, 1H), 6,71 (широкий S, 1H), 7,01-7,26 (m, 10H), 7,30 (d, 1H), 10,5 (широкий S, 1Н).
При использовании аналогичного метода было получено следующее соединение: 4-(1,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,2-2,3 (m, 6H), 2,57 (искаженный t, 2H), 4,05 (t, 1H), 7,05-7,40 (m, 11H), 8,73 (1d, 1H).
П р и м е р 9. 1-Бензил-4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол.
2,0 г бензилбромида в 5 мл толуола по каплям добавляли к смеси 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола (2,6 г), 48% NaOH (10 мл), толуола (20 мл) и бромида тетрабутиламмония (0,2 г) при комнатной температуре. По окончании добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли воду и отделяли слой толуола. Фазу толуола промывали водой и выпаривали до сухого состояния. Остаток содержал изомеры 1-бензил-4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имида- зола и 1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола. Первый изомер отделяли и очищали при помощи испарительной хроматографии (смесь метиленхлорида и метанола, 9,5:0,5).
П р и м е р 10. 4-[1,4-Бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол.
а) 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметил]-1Н-имидазол.
Реакцию Гриньяра между 4-бромфторбензолом и 1-бензил-5-имидазолкарбальдегидом осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 7, а. Целевой продукт кристаллизовали в виде хлористоводородной соли из этилацетата. Выход составил 94%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3 + MeOH-d4): 5,05 и 5,21 (ABq, 2H), 5,64 (S, 1H), 6,61 (S, 1H), 6,97-7,1 (Sm, 4H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,41 (S, 1H).
Масс-спектр: 282 (22, М+), 265 (5), 191 (8), 91 (100).
б) 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксометил]-1H-имидазол.
Окисление 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметил] -1Н-имидазола осуществляли в соответствии с методикой, описанной в примере 7,в. Сырой продукт рекристаллизовывали в виде основания из метанола. Выход составил 72%.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 5,62 (S, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-8,0 (m, 4H).
Масс-спектр: 280 (46, М+), 123 (13), 107 (4), 95 (19), 91 (100).
в) 1-бензил-5-[1,4-бис(4-фторфенил)-1-гидроксибутил]-1H-имидазол получали в соответствии с методикой, описанной в примере 7,а, используя в качестве исходных материалов 3-(4-фторфенил)-1-бромпропан и 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксометил] -1H - -имидазол. Целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,2-1,4 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 1H), 2,1-2,25 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,73 и 4,81 (ABq, 2H), 6,75-7,3 (m, 15H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения:
1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси- -3-фенилпропил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 386 (М+, 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34).
1-бензил-5-(1,3-бис(4-фторфенил)-1-гид- роксипропил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 404 (М+, 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20).
1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрок-си-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Масс-спектр: 400 (М+, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9). 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-гидрок-си-5-(3-метоксифенилпентил]-1Н-имидазол .
Спектр 1Н ЯМР (в виде хлористоводородной соли, MeOH-d4): 1,0-1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (S, 3H), 5,06 и 5,31 (ABq, 2H), 6,6-7,5 (m, 13H), 7,7 (S, 1H), 8,6 (S, 1H). 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)-1-гидроксипентил]-1H-имида- зол.
Масс-спектр: 442 (М+, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100).
г) 4-[1,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[1,4-бис(4-фторфенил)-1-ги- дроксибутил]-1H-имидазол (10 г) растворяли в концентрированной уксусной кислоте (100 мл); В этот раствор добавляли 0,1 г палладированного угля и 0,8 г формиата аммония. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Раствор фильтровали через кремнезем. Фильтрат уксусной кислоты выпаривали, остаток растворяли в метиленхлориде и промывали один раз 2М водным раствором гидроокиси натрия и один раз водой. Раствор метиленхлорида высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт затем превращали в хлористоводородную соль, используя для этого сухой хлористый водород в простом диэтиловом эфире. Температура плавления 135-137оС.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,4-1,65 (м, 2Н), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,7 (S, 1H), 6,8-7,2 (m, 8H), 7,5 (S, 1H).
При использовании аналогичного метода были получены следующие соединения, входящие в объем этого изобретения.
4-[1-(4-фторфенил)-3-фенилпропил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,0-2,7 (m, 4H), 3,7-4,0 (m, 1H), 6,7 (S, 1H), 6,75-7,45 (m, 9H), 7,57 (S, 1H).
Масс-спектр: 280 (4, М+), 189 (9), 176 (100), 148 (15), 121 (9), 91 (12).
4-[1,3-бис-(4-фторфенил)пропил]-1H- имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 2,1-2,25 (m, 1H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1H), 6,76 (S, 1H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,63 (S, 1H).
Масс-спектр: 298 (5, М+), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42).
4-[1-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,3-2,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,67 (S, 1H), 6,7-7,3 (m, 9H), 7,39 (S, 1H).
Масс-спектр: 294 (31, M+), 189 (24), 175 (100), 91 (31).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (S, 3H), 3,85 (искаженный t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H).
Масс-спектр: 338 (19, М+), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20), 36 (100).
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)- пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,1-2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 2,75 (S, 3H), 3,8 (искаженный t, 1H), 6,6-7,6 (m, 10H).
Масс-спектр: 338 (10, М+), 189 (20), 175 (22), 148 (6), 121 (22), 36 (100).
4-[5-(2,6-диметилфенил)-1-(4-фторфени- л)пентил]-1H-имидазол.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,25-1,5 (m, 4H), 1,8-1,95 (m, 1H), 2,05-2,2 (m, 1H), 2,25 (S, 66H), 2,52 (t, 2H), 3,86 (t, 1H), 6,71 (S, 1H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,4 (S, 1Н).
Масс-спектр: 336 (50, М+), 217 (20), 189 (75), 175 (100), 148 (13), 119 (23).
Пример 11. 1-Бензил-5-[1-(4-фторфенил)-3-фенил-1-пропенил]-1H-имидазол.
Четыреххлористый титан (0,3 моля) по каплям добавляли к перемешанной суспензии порошкообразного цинка (0,06 моля) в тетрагидрофуране (30 мл) при температуре -10оС в атмосфере сухого азота. Эту смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и продолжали нагревать с обратным холодильником в течение 1 ч. Этот раствор охлаждали до 0оС, после чего в эту смесь добавляли 1-бензил-5-[1-(4-фторфенил)-1-оксопетил]-1H-имидазол (0,05 моля) в тетрагидрофуране (10 мл) и фенилацетальдегид (0,006 моля) в тетрагидрофуране. Эту смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Темную смесь выливали в воду (60 мл), тетрагидрофуран выпаривали, а смесь экстрагировали метиленхлоридом (2 x 100 мл). Раствор метиленхлорида промывали 2н. раствором гидроокиси натрия и водой, высушивали с помощью сульфата натрия и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали при помощи испарительной хроматографии.
Спектр 1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 3,35 и 3,45 (2d, 2H), 4,62 и 4,65 (2S, 2H), 6,03 и 6,20 (2t, 1H), 6,8-7,3 (m, 15Н), 7,50 и 7,64 (2S, 1H).
П р и м е р 12. 4-[1,3-Бис(4-нитрофенил)пропил]-1H-имидазол.
1,8 г (14,6 ммоля) нитрата мочевины добавляли небольшими порциями к смеси 2,7 г (7,3 моля) 4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазола в 6,4 мл концентрированной серной кислоты при температуре 10оС. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту смесь подщелачивали 2М раствором гидроокиси натрия и целевой продукт очищали при помощи испарительной хроматографии, используя смесь метиленхлорида и метанола (95:5) в качестве элюента.
П р и м е р 13. 4-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)бутил]-1Н-имидазол.
а) 1-бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)-4-оксибутил] -1Н-имидазол получают по методике, описанной в примере 3а, используя в качестве исходного соединения реагента Гриньяра 4-бромбензотрифторид. Выход 55%.
1Н ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d4): 1,51-1,62 (мультиплет, 2Н), 2,35-2,63 (мультиплет, 2Н), 2,655 (триплет, 2Н), 5,385 (синглет, 2Н), 7,22-7,25 (мультиплет, 2Н), 7,306 (синглет, 1Н), 7,37-7,43 (мультиплет, 3Н), 7,616 (АВ диаграмма, 8Н), 8,898 (дуплет, 1Н).
б) 1-бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)-1-бутенил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфе- нил)-4-оксибутил] -1H-имидазол дегидратируют с помощью безводного кислого сульфата калия, как описано в примере 1,б. Выход 73%.
1Н ЯМР (в виде основания CDCl3): 2,347 (квадруплет, 2Н), 2,572 (триплет, 2Н), 4,957 (синглет, 2Н), 6,150 (триплет, 1Н), 6,821 (синглет, 1Н), 6,95-6,98 (мультиплет, 2Н), 7,143 (дуплет, 2Н), 7,218 (дуплет, 2Н), 7,28-7,32 (мультиплет, 3Н), 7,481 (синплет, 1Н), 7,504 (дуплет, 2Н), 7,617 (дуплет, 2Н).
с) 4-[4,4-бис(4-трифторметилфенил)бутил]-1H-имидазол.
1-Бензил-5-[4,4-бис(4-трифторметилфе- нил)-1-бутенил]-1H-имидазол (1 г, 2 ммоля) растворяют в 40 мл водного этанола. Добавляли 100 мг 10% Pd/C и смесь кипятят. Добавляют 500 мг аммониумформиата и смесь кипятят в течение 6 ч. Охлажденную смесь фильтруют через кремнезем. Фильтрат выпаривают, остаток растворяют в хлористом метилене и один раз промывают 2М водным раствором гидроксида натрия и один раз водой. Раствор хлористого метилена осушают с помощью сульфата натрия и выпаривают при пониженном давлении. Затем из продукта получают хлористоводородную соль с помощью раствора хлорида водорода в простом диэтиловом эфире. Выход 81%.
1Н ЯМР (в виде HCl-соли, MeOH-d4): 1,60-1,71 (мультиплет, 2Н), 2,206 (четкий квадруплет, 2Н), 2,789 (триплет, 2Н), 4,202 (триплет, 1Н), 7,285 (синглет, 1Н), 7,485 (синглет, 1Н), 7,497 (дуплет, 2Н), 7,598 (дуплет, 2Н), 8,762 (синглет, 1Н).
П р и м е р 14. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол-1-бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифе- нилбутил)-1Н-имидазол восстанавливался 5 эквив. аммонийформата в кипящей уксусной кислоте с использованием 10% палладия на угле (10% мас. /мас. ) в качестве катализатора аналогично процессу из примера 2. Температура плавления гидрохлоридной соли 203-205оС.
П р и м е р 15. 4-(4-Гидрокси-4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4-гидрокси-4,4-дифенилбу- тил)-1Н-имидазол восстанавливался аммонийформатом в водном этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора.
1Н ЯМР (в виде основания, CDCl3): 1,35-1,65 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,51 (t, 2H), 6,60 (S, 1H), 7,0-7,4 (m, 11H).
П р и м е р 16. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
Хлоргидрат 1-бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазола гидрировался в этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали. Температура плавления 203-205оС.
П р и м е р 17. 4-(4,4-Дифенилбутил)-1Н-имидазол.
1-Бензил-5-(4,4-дифенил-3-бутенил)-1Н-имидазол восстанавливался аммонийформатом в водном этаноле с использованием 10% палладия на угле в качестве катализатора, как описано в примере 2. Температура плавления продукта в виде хлоргидратной соли 203-205оС.
Соединения формулы (I), их нетоксичные фармацевтически приемлемые кислые соли или их смеси можно вводить парентерально, внутривенно или перорально. Обычно эффективное количество соединения соединяют с приемлемым фармацевтическим носителем. Используемый термин "эффективное количество" означает такие количества, которые обеспечивают необходимую активность, не вызывая вредных побочных явлений. Точное количество, применяемое в каждой определенной ситуации, зависит от многочисленных факторов, таких как способ введения, вид млекопитающего, состояние, для лечения которого вводится лекарственный препарат и т.д. и, конечно, от структуры соединения.
Фармацевтические носители, которые обычно применяются с соединениями по данному изобретению, могут быть твердыми или жидкими и обычно выбираются в зависимости от предполагаемого способа введения. Так, например, твердые носители включают лактозу, сахарозу, желатин и агар, в то время как жидкие носители включают воду, сироп, арахисовое масло и оливковое масло. Другие приемлемые носители хорошо известны специалистам в области фармацевтических составов. Сочетание соединения по этому изобретению и носителя может производиться в различных приемленых формах, таких как таблетки, капсулы, суппозитории, растворы, эмульсии и порошки.
Соединения по данному изобретению являются особенно полезными в качестве ингибиторов ароматазы и поэтому успешно применяются при лечении болезней, вызываемых эстрогенами, например рака молочной железы.
Эстрогены являются важными стероидами в физиологии и нормальном развитии молочной железы и половых органов у женщин. С другой стороны, эстрогены стимулируют рост злокачественных опухолей, вызываемых эстрогенами, в частности злокачественных опухолей молочной железы и матки, причем они могут увеличивать опасность развития злокачественной опухоли молочной железы при введении в виде фармацевтических доз в течение длительного периода времени. Избыточное образование эстрадиола также может вызывать другие доброкачественные нарушения в гормонозависимых органах. Важное значение эстрогенов в качестве стимуляторов и/или регуляторов роста злокачественных опухолей подчеркивается тем фактом, что антиэстрогены занимают центральное место при лечении злокачественных опухолей молочной железы, имеющей многочисленные рецепторы эстрогена. Действие антиэстрогенов выражается в связывании рецепторов эстрогена, в результате чего ингибируется биологическое воздействие эстрогенов. Другим подходом, направленным на блокирование действия эстрогенов, является ингибирование синтеза эстрогенов. Это было достигнуто в клинических условиях с помощью амингглютетимида, ингибирующего синтез вредных стероидов. Синтез эстрогенов можно блокировать путем ингибирования ароматазы фермента, которая является ключевым ферментом в биохимическом синтезе эстрогенов. Ингибирование ароматазы имеет важное значение потому, что некоторые опухоли молочной железы синтезируют эстрадиол и эстрон в этом месте, в результате чего стимулируется постоянный рост опухоли (Алан Липтон и др., "Cancer" 59:779-782, 1987).
Способность соединений по этому изобретению ингибировать ароматазу фермента испытывалась в лабораторных условиях по методу М.Пасанена (Biological Research in Pregnancy. т.6, N 2, 1985, с. 94-99). В ходе исследования использовали фермент с ароматазой человека. Этот фермент готовили из плаценты человека, которая отличается большим содержанием этого фермента. Микросомную фракцию (100000 х г осадка) готовили центрифугированием. Ферментный препарат использовали без дальнейшей очистки. Испытуемые соединения добавляли вместе с 1,2(3Н)-андростен-3,17-дионом, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту, и системой генерации NADPH. Концентрации испытуемых соединений равнялись 0,001; 0,01; 0,1 и 1,0 ммоль. Инкубацию производили при температуре 37оС в течение 40 мин. Ароматизация 1,2(3Н)-андростен-3,17-диона привела к образованию 3H2O. Насыщенную тритием воду и насыщенный тритием субстрат легко разделяли при помощи миниколонны Sep-РакR', в которой происходило поглощение стероида и элюирование свободной воды. Счет радиоактивности вели при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика. Степень ингибирования ароматазы определяли при сравнении радиоактивности 3H2O у образцов, обработанных ингибитором, и у контрольных образцов, не содержащих ингибитора. Значения средней концентрации ингибирования (IС-50) высчитывали в виде концентраций, ингибируюющих активность фермента на 50%. Эти концентрации приведены в табл.1.
Активность в отношении расщепления боковой цепи холестерина (CSCC) (десмолаза) измеряли по методу Пазанена и Пелконена ("Стероиды") 43:517-527, 1984). Инкубацию производили в 1,5 мл пластиковых пробирках Эппендорфа с использованием в качестве единого устройства вибратора Эппендорфа, центрифуги и термостата. В 300 мл инкубационном объеме готовили субстрат (5 ммолей) по методу Ханукоглу и Джефкоута (J.Chromatogr., 190:256-262, 1980), в который затем добавляли радиоактивный 3Н-4-холестерин, скорость распада которого составляла 100000 распадов в минуту (чистоту этого соединения проверяли с помощью тонкослойной хроматографии) в 0,5% "Твине 20", 10 ммоль MgCl2, 5 мкмолей цианокетона и 2 ммоля NADPH. Контрольные образцы содержали все вышеуказанные вещества, но ферментный препарат инактивировали до инкубации посредством добавления 900 мкл метанола. В качестве источника фермента использовали митохондриальную фракцию (1 мг белка) из плаценты человека или надпочечников коров. После инкубации в течение 30 мин при температуре 37оС реакцию завершали путем добавления 900 мкл метанола; в каждый термостат добавляли маркер, представляющий 14С-4-прегненолон со скоростью распада 1500 распадов в минуту, после чего пробирки интенсивно встряхивали. После достижения равновесного состояния в течение 10 мин осажденные метанолом белки отделяли путем центрифугирования (8000 г в течение 2 мин), а всплывающий слой засасывали в 1 мл пластиковый шприц и переносили в предварительно уравновешенную (75% метанол) миниколонну. Эту колонну промывали 1 мл 75%-ного метанола, а затем в 3 мл 80%-ного метанола. Элюат 80% -ного метанола помещали в счетную пробирку и добавляли 10 мл сцинтилляционной жидкости. Счет радиоактивности вели с использованием программы с двумя метками в жидкостном сцинтилляционном счетчике (LKB RackBeta). Типичные значения активности для ферментного препарата плаценты человека и надпочечников коровы соответственно представляли 0,5-3 и 50-100 ммолей прегненолона, образованного на мг белка в минуту.
В экспериментах по ингибированию полученное вещество (в интервале концентраций от 1 до 1000 мкмолей) добавляли к инкубационной смеси в объеме 10-20 мкл обычно в виде раствора в метаноле или этаноле. Такой же объем растворенного вещества добавляли в контрольную инкубационную пробирку. Значения средней концентрации ингибирования IC-50 (концентрация, вызывающая 50% -ное ингибирование) определяли графически, и полученные результаты приведены в табл.1.
Ниже приведены испытанные соединения.
4-[4-(4-Метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (1а);
1-бензил-5-[4-(4-метилфенил)-4-фенилбуил]-1H-имидазол (2а);
1-бензил-5-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (3а);
4-[4-(3-метилфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол (4а);
4-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (5а);
1-бензил- 5-[4-(2-метилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (6а);
1-бензил-5-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (7а);
4-(4,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (8а);
4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол (9а);
1-бензил-5-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазол (10а);
4-[4-(4-метоксифенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (11а);
4-[4,4-бис(4-метоксифенил)бутил]-1H-имидазол (12а);
4-[4,4-бис(3-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (13а);
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-фенилбутил]-1Н- имидазол (14а);
4-[4-(3,4-диметилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (15а);
4-[4-(3,5-диметилфенил)-4-(3-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (16а);
4-[4,4-бис(4-метилфенил)бутил]-1H-имидазол (17а);
4-(5,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (18а);
4-(6,6-дифенилгексил)-1Н-имидазол (19а);
4-[4-(2-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (20а);
4-[4-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (21а);
4-(4,4-дифенил-1-бутенил)-1Н-имидазол (22а);
4-[4,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол (23а);
4-[4,4-бис(4-нитрофенил) бутил]-1H-имидазол (24а);
4-[4,4-бис(4-аминофенил)бутил]-1Н-имидазол (25а);
4-[4-(4-этилфенил)-4-фенилбутил]-1H-имидазол (26а);
4-[1-(4-фторфенил)-5-фенилпентил]-1H-имидазол (1b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2-метилфенил)пентил]-1H-имидазол 2(b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метилфенил)пентил]-1H-имидазол (3b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метилфенил)пентил]-1Н-имидазол (4b);
4-[5-(3,5-диметилфенил)-1-(4-фторфенил)пентил]-H-имидазол (5b);
4-(1,5-дифенилпентил)-1Н-имидазол (6b);
4-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол (7b);
1-бензил-5-(1,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол (8b);
4-[1-(4-фторфенил)-3-фенилпропил]-1H-имидазол (9b);
4-[1-(4-фторфенил)-4-фенилбутил]-1Н-имидазол (10b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(3-метоксифенил)пентил]-1H-имидазол (11b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(4-метоксифенил)пентил]-1Н-имидазол (12b);
4-[1-(4-фторфенил)-5-(2,6-диметилфенил)пентил]-1Н-имидазол (13b);
4-[1,3-бис(4-фторфенил)пропил]-1H-имидазол (14b);
4-[1,4-бис(4-фторфенил)бутил]-1H-имидазол (15b).
Противоопухолевое действие исследовали в живом организме в отношении аденокарциномы молочной железы у крыс, вызванной ДМБА, в соответствии со следующим методом. Аденокарциному молочной железы вызывали введением ДМБА у самок крыс в возрасте 50 ± 2 дней.
Лечение испытуемым соединением начинали после появления пальпируемых опухолей. Размер опухоли и количество опухолей определяли один раз в неделю. Размеры опухолей в контрольной группе, лечение в которой проводили растворителем, сравнивали с аналогичными показателями в испытуемых группах. Схема ежедневного введения лекарственного препарата была рассчитана на пять недель, после чего животных умерщтвляли. Определяли изменение размеров опухолей. Результаты определяли в виде изменений размеров опухолей и делили на три группы, а именно увеличивающиеся, стабильные и уменьшающиеся размеры опухолей. Проводили испытание противоопухолевого действия 4-(4,4-дифенилбутил)-1Н-имидазола (соединение 9а), результаты которого приведены в табл.2.
Острую токсичность, среднюю летальную дозу, определяли с использованием молодых взрослых мышей (самок) вида NMPI. Введение испытуемых соединений производили перорально. Значения средней летальной дозы испытуемых соединений 1a равнялись 350 мг/кг или больше, а соединений 1b - 400 мг/кг или больше. Суточная доза для больного изменяется от 20 до 200 мг при введении пероральным способом.

Claims (1)

  1. Способ получения замещенного имидазола общей формулы I
    Figure 00000007
    Figure 00000008

    где R1 - H;
    R2 - H или OH или R1 и R2 вместе образуют связь;
    R3 - H или CH2C6H5;
    Z - 0 - 2;
    R4 - H или CF3;
    или его нетоксичной, фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что производное имидазола общей формулы II
    Figure 00000009
    CH2CH2(CH2)zCH2C
    Figure 00000010

    где R3 и Z имеют указанные значения;
    R5 - низший алкил,
    подвергают взаимодействию с реагентом Гриньяра формулы III
    R
    Figure 00000011
    MgHal
    где Hal - галоген;
    R4 имеет указанные значения,
    с образованием соединения общей формулы I, где R1-H, R2-OH, R3 и Z имеют указанные значения, и полученный продукт выделяют или осуществляют реакцию переноса водорода с получением соединения формулы I, где R1, R2и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или дегидратацию с образованием соединения формулы I, где R1 и R2 образуют связь, а R3, R4 и Z имеют указанные значения; или осуществляют гидрирование соединения формулы I, где R1 и R2 образуют связь, с образованием соединения формулы I, где R1и R2-H, R3, R4 и Z имеют указанные значения, и необязательно когда R3-CH2C6H5, гидрируют полученный продукт или осуществляют реакцию переноса водорода с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или осуществляют гидрирование или реакцию переноса водорода в соединение формулы I, где R1 и R2 образуют связь с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, или, когда R3-CH2C6H5, с помощью реакции переноса водорода получают соединение формулы I, где R1-H, R2-OH, R3-H, R4 и Z имеют указанные значения, и дегидратируют и гидрируют полученный продукт с образованием соединения формулы I, где R1, R2 и R3-H, R4 и Z имеют указанные значения.
SU904743449A 1989-03-30 1990-03-29 Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли RU2021263C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8907218A GB2229719B (en) 1989-03-30 1989-03-30 Novel aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
GB8907218 1989-03-30

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895631A Division RU2067578C1 (ru) 1989-03-31 1991-06-19 Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2021263C1 true RU2021263C1 (ru) 1994-10-15

Family

ID=10654204

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904743449A RU2021263C1 (ru) 1989-03-30 1990-03-29 Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
SU914895687A RU1836355C (ru) 1989-03-30 1991-06-25 Способ получени замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895687A RU1836355C (ru) 1989-03-30 1991-06-25 Способ получени замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Country Status (9)

Country Link
CA (1) CA2013395A1 (ru)
DD (1) DD296916A5 (ru)
FI (1) FI901316A0 (ru)
GB (1) GB2229719B (ru)
LT (1) LT3657B (ru)
PL (1) PL162554B1 (ru)
RU (2) RU2021263C1 (ru)
UA (1) UA19310A1 (ru)
ZA (1) ZA902479B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2465269C2 (ru) * 2006-12-18 2012-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 4-имидазолины в качестве лигандов taar

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2248058B (en) * 1990-09-21 1994-09-14 Orion Yhtymae Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
DE102006019906A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759944A (en) 1970-10-14 1973-09-18 Smith Kline French Lab Isothioureas and their derivatives
GB2101114B (en) * 1981-07-10 1985-05-22 Farmos Group Ltd Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
CA1238640A (en) * 1984-06-18 1988-06-28 Kenneth S. Hirsch 4(5)-substituted imidazoles
LU85747A1 (fr) * 1985-01-28 1986-08-04 Continental Pharma Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
GB2210875B (en) 1987-10-09 1991-05-29 Farmos Oy Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
JPH032168A (ja) 1989-03-30 1991-01-08 Farmos Yhtymae Oy アロマターゼ阻害活性を有する新規な４（５）―イミダゾール

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Химическая энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1988, т.1 с.1202. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2465269C2 (ru) * 2006-12-18 2012-10-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 4-имидазолины в качестве лигандов taar

Also Published As

Publication number Publication date
ZA902479B (en) 1990-12-28
RU1836355C (ru) 1993-08-23
PL288962A1 (en) 1991-10-21
CA2013395A1 (en) 1991-09-29
PL162554B1 (pl) 1993-12-31
GB2229719A (en) 1990-10-03
UA19310A1 (ru) 1997-12-25
GB8907218D0 (en) 1989-05-10
DD296916A5 (de) 1991-12-19
LTIP847A (en) 1995-02-27
FI901316A0 (fi) 1990-03-16
GB2229719B (en) 1992-04-29
LT3657B (en) 1996-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2045519C1 (ru) Способ получения замещенного имидазола
RU2131418C1 (ru) Соединения, селективно ингибирующие ароматазу, способ получения и фармацевтическая композиция
RU2021263C1 (ru) Способ получения замещенного имидазола или его нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли
IL102216A (en) 4) 5 (-Amidazoles and aromatase-inhibiting pharmaceutical preparations with selectivity containing them
EP0390558B1 (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
US5439928A (en) Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles
RU2067578C1 (ru) Способ получения замещенных имидазолов или их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей
RU2036193C1 (ru) Замещенные 4(5)-имидазолы или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли с кислотами
IL107260A (en) Diphenylalkyl 4) 5 (- Imidazoles that inhibit aromatase and medicinal preparations containing them
NO172119B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte imidazol-forbindelser