DD296916A5 - Neue aromatase inhibierende 4(5)-substituierte imidazol-derivate - Google Patents

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DD296916A5
DD296916A5 DD90339203A DD33920390A DD296916A5 DD 296916 A5 DD296916 A5 DD 296916A5 DD 90339203 A DD90339203 A DD 90339203A DD 33920390 A DD33920390 A DD 33920390A DD 296916 A5 DD296916 A5 DD 296916A5
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DD90339203A
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Arto J Karjalainen
Reino O Pelkonen
Marja-Liisa Soedervall
Matti A Laehde
Risto A S Lammintausta
Arja L Karjalainen
Arja M Kalapudas
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Farmos-Yhtymae Oy,Fi
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Abstract

Neue Imidazol-Derivate der Formel (I a), worin R1, R2, R1 und R2, die gleich oder verschieden sein koennen, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen sind; R ist H oderwo R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 ist H, R5 ist H oder OH, R6 ist H oder OH und R7 ist H oder R4 und R6 bilden zusammen eine Bindung oder R5 und R7 bilden zusammen eine Bindung; X und Y, die gleich oder verschieden sein koennen, sind eine Bindung, ein C1-2-Alkyl oder das entsprechende Alkenyl, und z ist 0-2, und Formel (I b), worin R1, R2, R1, R2 und R wie vorstehend definiert sind, R4 ist H oder OH und R5 ist H oder R4 und R5 bilden zusammen eine Bindung, und y ist 0-4, und ihre nichttoxischen Salze zeigen Aromatase und Desmolase inhibierende Eigenschaften. Sehr selektive, Aromatase inhibierende Verbindungen sind wertvoll bei der Behandlung oestrogen-abhaengiger Krankheiten, zum Beispiel Brustkrebs. Formeln (I a) und (I b)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazol-Derivate und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze und ihre Darstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Anwendung. Die Imidazol-Derivate der vorliegenden Erfindung haben die allgemeinen Formeln (la) und (Ib):
<^ ^-CHR6-CHR4-(CH2)Z-CHR7-CR5-X
R'
worin R1, R2 R'i und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3 CHF2, CH2F oder Halogen sind; R' ist H
oder -CH2
R3 , wo R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 ist H, R6 ist H oder OH, R6 ist H oder OH und R7 ist H oder
R4 und R6 bilden zusammen eine Bindung oder R5 und R7 bilden zusammen eine Bindung; X und Y, die gleich oder verschieden sein können, sind eine Bindung, ein unverzweigtes Ci_2-Alkyl oder das entsprechende Alkenyl, und ζ ist 0-2 und
R'
C-CH- (CH2)y R4 R5
worin R1, R2, R', und R'2/ die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3 CHF2, CH2F oder Halogen sind, R' ist H
oder -CH2
R3 / wo H3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 ist H oder OH und R5 ist H oder R4 und R5 bilden
zusammen eine Bindung und y ist 0-4. Die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindung werden ebenfalls von dieser Erfindung erfaßt.
Die Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) bilden Säureadditionssalze sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Salzen. Sie können so zahlreiche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bilden, zum Beispiel Chloride, Bromide, Sulfate, Maleinate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und ähnliche.
Die Erifndungen umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens einige der Verbindungen der Formeln (I a) oder (I b) oder ein nichttoxisches, pharmazeutisch verträgliches Salz davon sowie einen geeigneten, pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthalten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben, so wurde gefunden, in Abhängigkeit von den Substituenten R', R1, R2, H\ und R'2, in verschieden hohem Maße Aromatase- und Desmolase-inhibierende Eigenschaften. Unter ihnen befinden sich sehr selektive, das Enzym Aromatase inhibierende Verbindungen, die wertvoll sind bei der Behandlung östrogen-abhängiger Krankheiten, zum Beispiel Brustkrebs.
Die Verbindugnen der Formel (I a) können durch folgende Methoden dargestellt werden. Verbindungen der Formel (I a), in denen die Zweige
und
identisch sind, können dargestellt werden durch eine aufeinanderfolgende Sequenz von Reaktionen, die eine Grignard-Reaktion von 4(5)-substituierten Imidazol-Derivaten der Formel (Ma)
O Il
CH2CH2(CH2)ZCH2C-OR
(Ha)
oder ihren 1 -Benzyl-Derivaten (III a) mit einem geeigneten Aryl- oder Arylalkylmagnesiumhalogenid (IVa), anschließend Verlust von Wasser und Hydrierung umfaßt.
.N
O Il
CH2CH2 (CH2 ) ZCH2-C-OR
(IMa)
(CH2)nMgHal
(IVa)
In den Formeln (Ha) bis (IVa) ist R Alkyl, vorzugsweise ein niederes Alkyl, η ist 0-2 und Hai ist Halogen. Der erste Reaktionsschritt, die Grignard-Reaktion, führt zu den folgenden Verbindungen der Formel (Va):
HO -fj- CH2CH2 (CH2 ) ZCH2C- (CH2 ) n
(CH2Jn
(Va)
In dieser Reaktion kann das Aryl- oder Arylalkylmagnesiumhalogenid-Derivat zum Beispiel ein Aryl- oder Arylalkylmagnesium-Derivat sein, das durch Reaktion des entsprechenden Aryl-oder Arylalkylbromid-Derivates mit Magnesium dargestellt wird. Das Grignard-Reagenz (IVa) kann nicht dargestellt werden, wenn R1 und/oder R2 OH, CH2OH oder NH2 sind. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen eine Vielzahl von Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Das Aryl- oder Arylalkylmagnesiumhalogenid-Derivat wird in üblicher Weise dargestellt durch Zugabe des Aryl- oder Arylalkylhalogenid-Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran (tropfenweise) auf Magnesium-Späne, die mit Tetrahydrofuran bedeckt sind, alles beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Wenn die Magnesium-Späne reagiert haben, wird das Gemisch leicht gekühlt, und das 4(5)-lmidazol-Derivat (Ha) oder sein 1 -Benzyl-Derivat wird portionsweise in fester Form oder tropfenweise in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch gekocht, bis das gesamte 4(5)-substituierte Imidazol-Derivat reagiert hat. Die Reaktionszeit schwankt zwischen einer und fünf Stunden.
Gemäß dem Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (la), in denen R7 und R5 Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden, dargestellt durch Dehydrierung von Verbindungen der Formel (I a), wo R5 OH ist, und durch katalytische Wasserstoff-Addition in der zweiten Stufe. Wasser wird durch die üblichen Methoden eliminiert, zum Beispiel durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure oder durch Erhitzen mit wasserfreiem Kaliumhydrogensulfat. Die ungesättigten Verbindungen (VIa) (die Verbindungen der Formel (la), in denen R7 und R6zusammen eine Bindung bilden) wurden isoliert und danach hydriert. Alternativ können sie direkt in einem sauren Medium ohne vorhergehende Isolierung hydriert werden. Die Hydrierung kann bequem unter gutem Rühren bei Raumtemperatur in Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden
Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Platinoxid, Palladium auf Kohle oder Raney-Nickel.
Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden: N OH
"jj CH2CH2 (CH2 ) ZCH2C-(CH2 )n
•vT
I R'
worin R', Ri, R2, ζ und η wie vorstehend definiert sind
(CH2)n
-H2O
CH2CH2(CH2)zCH=C-(CH2)n (9H2)n
N.
N I R'
CH2CH2(CH2)ZCH2-CH-(CH2)n (CH2)n
(Vila)
Wenn R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, kann diese Gruppe leicht durch Hydrierung entfernt werden. In diesem Falle wird die Hydrierung in einem sauren Medium wie einem Salzsäure-Ethanol-Gemisch bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Das Reaktionsschema dieser Hydrierung, die zu Verbindungen der Formel (la), in denen R', R7 und R5 jeweils Wasserstoff ist, führt, kann wie folgt illustriert werden:
I R'
CH2CH2(CH2)2CH2-CH-(CH2)n
(CH2)n
R2
(Villa)
CH2CH2 (CH2 ) ZCH2-CH- (CH2 ) n.
worin R1, R2Z und η wie oben definiert sind.
Eine andere Methode zur Entfernung der Benzyl-R'-Gruppe ist eine Wasserstoff Übertragungsreaktion, in der die Ausgangsverbindung (VII a) mit Ammoniumformiat und 10%iger Pd/C in einem geeigneten niederen Alkohol wie Methanol oder
Ethanol gekocht wird. Die Verbindung (Villa) kann auch direkt aus den Verbindungen (VIa) durch Wasserstoffübertragungsreaktion mit Ammoniumformiat oder durch Hydrieren sowohl der Doppelbindung als auch der schützenden Benzyl-Gruppe zu gleicher Zeit dargestellt werden. Die Verbindungen (VIII a) können auch direkt aus den Verbindungen (Va) durch Hydrogentransferreaktion dargestellt werden, in der die Ausgangsverbindungen (Va) mit Ammoniumformiat und 10%iger Pd/C in einem sauren Medium wie Essigsäure gekocht wird.
Die Verbindungen der Formel (VIII a) können auch aus den Verbindungen der Formel (Va) dargestellt werden, in der R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und zwar durch Entfernen des benzylischen R' durch Wasserstoffaustauschreaktion wie vorstehend beschrieben unter Bildung der Verbindungen der Formel (IXa)
.N,
-[j— CH2CH2 (CH2 )
(IXa)
worin Ri, R2, ζ und η wie vorstehend definiert sind. Das benzylische R' kann auch durch Hydrierung entfernt werden. Die Verbindungen der Formel (IXa) werden weiter durch die vorstehend beschriebenen Methoden dehydriert und bilden die Verbindungen der Formel (la), wo R5 und R7 zusammen eine Bindung bilden (Xa).
-H- CH2CH2(CH2)ZCH=C-(CH2)n
(CH2)n
(Xa)
Ri
Die Verbindungen der Formel (Xa) werden dann mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Methoden hydriert und ergeben die Verbindungen der Formel (VIII a).
Die Verbindungen der Formel (la), in denen Ri und/oder R2 OH, CH2OH oder NH2 sind, können durch die folgenden Reaktionen dargestellt werden. Die Verbindungen der Formel (I a), in denen Ri und/oder R OH sind, können dargestellt werden durch Umsetzen des 4(5)-substituierten Imidazols (Il a) oder (lila) mit einem Grignard-Reagenz (IVa), wo R1 und/oder R2 0-CH2-Ph oder O-THP (THP = Tetrahydropyranyl), und anschließende katalytische Hydrierung durch schon beschriebene Methoden zur Abspaltung der benzylischen R'-Gruppe. Wenn R' eine Benzyl-Schutzgruppe ist, kann sie bequemerweise gleichzeitig abgespalten werden. Eine andere Methode besteht darin, Verbindungen der Formel (la), wo Ri und/oder R2 OCH3 ist, zu desalkylieren, indem man sie zum Beispiel mit BBr3 reagieren läßt.
Die Verbindungen der Formel (I a), worin Ri und/oder R2 CH2OH sind, können aus den entsprechenden Verbindungen dargestellt werden, in denen R1 und/oder R2 sind, durch bekannte Methoden, zum Beispiel durch Hydrolysieren der Nitril-Gruppe und anschließende katalytische Hydrierung der Säure-Gruppe.
Die Verbindungen der Formel (la), in denen R1 und/oder R2 NH2 sind, können durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen, in denen R1 und/oder R2 NO2 sind, dargestellt werden. Die schützende Benzyl-Gruppe wird hydriert. Die Verbindungen der Formel (la), in denen R1 und/oder R2 CN ist, können aus entsprechenden Verbindungen dargestellt werden, in denen R1 und/oder R2 NH2 ist, durch Diazotieren. Verbindungen der Formel (I a), in denen R1 und/oder R2 Halogen sind, können ebenfalls wahlweise durch diese Methode dargestellt werden.
Verbindungen der Formel (la), in denen R' eine Benzyl-Gruppe ist, können durch Benzylieren von Verbindungen dargestellt werden, in denen R' Wasserstoff ist. Die Ausgangsverbindung wird zuerst mit einer starken Base wie NaOH in Wasser oder NaH in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid versetzt, wodurch das Alkalimetallsalz des Imidazols erhalten wird, in der zweiten Stufe wird Benzylhalogenid zugegeben
Das Reaktionsschema kann wie folgt illustriert werden: •KL
CHR6-CHR4-(CH2)2-CHR7-CR5-X
HR6-CHR4-(CH2)Z-CHR7-CR5-X
Die freien Substituenten OH, CH2OH und NH2 müssen während der Benzylierungsreaktion geschützt werden. Andere Verfahren zur Darstellung der Verbindungen der Formel (la), in denen die Zweige
and
verschieden sind, umfassen in der ersten Stufe eine Serie von zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen, ausgehend von den 4(5)-substituierten Imidazol-Derivaten (Il a) oder ihrem 1 -Benzyl-Derivat (III a) wie vorstehend. Jetzt ist jedoch die Menge des Grignard-Reagenzes wie auch die Reaktionstemperatur reduziert, um die Reaktion auf der Keton-Stufezu stoppen, um das Keton (Xl a) zu erhalten, das weiter mit dem anderen Grignard-Reagenz (XII a) umgesetzt wird, wodurch die Verbindung der Formel (la) mit R5 = OH erhalten wird
Die Reaktionen werden wie folgt illustriert:
O II
CH2CH2(CH2)ZCH2-C-OR
(CH2JnMgHaI
CH2CH2 (CH2) 2.CH2-C- (CH2) n-
(XIa)
(CH2)Jn-MgHaI R'2 (XIIa)
HO
CH2CH2 (CH2) 2CH2-C- (CH2Jn
(9H2)
(XIIIa)
Im obigen Reaktionsschema sind m und n, die gleich oder verschieden sein können, 0-2, ζ ist 0-2 und R eine Alkyl-Gruppe, vorzugswise ein niederes Alkyl. Die Verbindungen der Formel (XIII a) werden weiter dehydratisiert und hydriert, mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Methoden, dabei werden Verbindungen der Formel
CH2CH2(CH2)zCH2-CH-(CH2)n
R'
erhalten, worin R', Ri, R2, FV1, R'2, ζ, η und m wie vorstehend definiert sind.
Die Grignard-Verbindungen (IVa) und (XII a) können nicht dargestellt werden, wenn die Substituenten OH, CH2OH oder NH2 sind.
Wenn die Verbindungen der Formel (I a), worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'·, und R'2 OH sind, gewünscht sind, können sie wie folgt dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (la), worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R^ und R'2 OH sind, können dargestellt werden durch Umsetzen des 4(5)-lmidazol-Derivats (Ha) oder (III a) zunächst mit einem Grignard-Reagens (VIa) und dann mit dem Reagenz (XII a), worin der (die) Substituent(en) der Verbindungen (IVa) oder (XII a) oder beide 0-CH2Ph oder OTHP sind, und katalytische Hydrierung durch Methoden, wie sie zur Hydrierung von benzylischen R'-Gruppen beschrieben sind. Die schützende Benzyl-Gruppe wird dabei gleichzeitig abgespalten. Eine weitere Methode zur Dealkylierung der Verbindungen der Formel (la), wo der (die) Substituent(en) OCH3 sind, besteht zum Beispiel in ihrer Reaktion mit BBr3.
Die Verbindungen der Formel (la), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R', und R'2 CH2OH, NH2 oder CN sind, können durch die vorstehend beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Um eine bessere Kontrolle der obigen Reaktionen zu erreichen, kann das Ausgangsmaterial entweder ein Amid oder ein Nitril
j CH2CH2(CH2)ZCH2C-NH2
CH2CH2 (CH2 )ZCH2CN
I R'
Die Auswahl geeigneter Bedingungen zur Dehydratisierung der Verbindungen der Formel (I a), in denen R5 OH ist, führt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (I a), in denen eine der Alkylketten X oder Y in die entsprechende Alkenylkette umgewandelt wird
Die Ausgangsverbindungen der Formeln (Il a) und (III a) können zum Beispiel aus der 4(5)-lmidazolylalkansäure der Formel
-fl CH2CH2 (CH2 ) ZCH2COOH
CH2CH2(CH2)ZCH2COOH
worin ζ und R3 wie vorstehend definiert sind, durch deren Veresterung entsprechend der im US-Patent Nr. 3759944 beschriebenen Methode dargestellt werden.
Eine weitere Methode zur Darstellung der Verbindungen der Formel (la) ist die Wittig-Reaktion, wo die Ausgangsverbindung ein 4(5)-lmidazolaldehyd (XIVa) ist. In der Formel (XIVa) ist R'wie vorstehend definiert.
CHO
(XIVa)
In der Wittig-Reaktion besteht der erste Schritt in der Darstellung eines Phosphoniumsalzes (XVa) aus dem entsprechenden halogenierten Kohlenwasserstoff (XVIa) durch Umsetzen mitTriphenylphosphin.
Das Reaktionsschema ist wie untenstehend illustriert.
HaI-CH2-(CH2) Z-CH2-CH-X-
(XVIa)
ι ι \j -—
R'2-
Ph3P
Ph
Hal® Ph^P®-CH2-(CH2)ZCH2-CH-X Ph Y
(XVa)
Ri. R2, R'i, R'2r X. Y und ζ sind wie vorstehend definiert. Hai ist Halogen.
In der zweiten Stufe der Wittig-Reaktion wird die Verbindung (XVa) mit einer starken Base behandelt, um ein Phosphor-Ylid zu erhalten, das weiter mit dem 4(5)-lmidazol-carbaldehyd (XIVa) umgesetzt wurde, um die Verbindungen der Formel (la) zu erhalten, in denen R4 und R6 zusammen eine Bindung bilden (XVII a). Die starke Base kann NaH oder BuLi in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder DMF sein. Weiter können Alkalimetall-alkoholate in den entsprechenden Alkoholen als Lösungsmittel und NaH in DMSO als Protonenakzeptoren benutzt werden. Die Verbindungen (XVIIa) werden isoliert und anschließend wie vorstehend beschrieben hydriert, um die Verbindungen der Formel (la), in der R4 und R6 beide Wasserstoff zu erhalten sind.
Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden:
Ph
Hai0 Ph-P^-CH2-(CH2)ZCH2-CH-Ph
1) starke Base _
(XlVa)
CHO
N I R'
(CH2)Z-CH2-CH-X Y
R'2
R'
(XVIIa)
R'
CH2-CH2- (CH2 ) 2-CH2-CH-X-
R'
(XVIIIa)
Die Wittig-Reaktion kann auch in anderer Reihenfolge durchgeführt werden, zum Beispiel wird ein Phosphoniumsalz (XIXa) aus dem entsprechenden halogenierten 4(5)-lmidazol-Derivat (XXa) durch Umsetzen mitTriphenyl-phosphin dargestellt. In der zweiten Stufe läßt man die Verbindung (XIXa) mit einer starken Base und dann mit einem substituierten Keton der Formel (XXI a) wie vorstehend beschrieben reagieren, wobei die Verbindungen der Formel (la), in denen Rsund R7 zusammen eine Bindung bilden (XXII a), erhalten werden
Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden.
CH2CH2(CH2)zCH2Hal (XXa)
Ph3P
-N, —1|- CH2CH2 (CH2) ZCH2P®-Ph Hal©
Ph (XIXa)
starke Base
2) O=C-X-(C^-R1
R'2 (XXIa)
-H-CH2CH2(CH2)ZCH=C-X
R'
(XXIIa)^
worin R', R1, R2, R'1r R'2,z, X und Y wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können auch durch eine modifizierte Wittig-Reaktion dargestellt werden, nämlich durch die Horner-Emmons- oder Wadsworth-Emmons-Reaktion, in der das Phosphat (XXIII a), das aus dem halogenierten
Kohlenwasserstoff (XVIa) und einem Phosphorigsäuretriester (zum Beispiel (EtO)3P) dargestellt wurde, durch Arbusow-Reaktion zunächst mit einer Base (zum Beispiel NaH in DMSO oder Dimethoxyethan) und dann mit dem Aldehyd (XIVa) reagiert. Das
gebildete Produkt (XVII a) ist eine Verbindung der Formel (I a), in der R4 und R6 zusammen eine Bindung bilden.
Das Reaktionsschema kann wie folgt illustriert werden:
HaI-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
(RQ)3P s
(XVIa)
O Il
(RO) 2-P-CH2- (CH2 ) Z-CH2-CH-X-
R'
1) Base
(XXIIIa)
—Η CHO
(XIVa)
CH=CH- (CH2 ) 2-
N R1
R'
(XVIIa)
In der Formel (XXIIIa) ist R ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, und Ri, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ sind wie vorstehend definiert. Die ungesättigten Verbindungen (XVII a) werden dann hydriert und bilden die Verbindungen der Formel (I a) in denen R4 und R6 jeweils Wasserstoff sind. DiebenzylischeR'-Gruppeunddie Doppelbindung der Verbindungen der Formel (XVIIa) können gleichzeitig durch die vorher beschriebenen Methoden entfernt werden.
Eine weitere zweckmäßige Methode zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I a) ist die Grignard-Reaktion, in der 4(5)-lmidazol-carbaldehyd (XIVa) mit einer Grignard-Verbindung (XXIVa) umgesetzt wird und eine Verbindung der Formel (I a) ergibt, in der R6 OH ist (XXVa). Die Grignard-Verbindung wird dargestellt durch Reaktion des entsprechenden halogenierten Kohlenwasserstoffs mit Magnesium-Spänen in der üblichen Weise. Die Verbindung (XXVa) wird weiter durch Erhitzen mit KHSO4 dehydratisiert, wobei die Verbindungen der Formel (I a) erhalten werden, in der R4 und R6 zusammen eine Bindung bilden (XVIIa). Die ungesättigten Derivate wurden dann zu den Verbindungen der Formel (la) hydriert, in denen R4 und R6 jeweils Wasserstoff sind. Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden:
CHO + HaIMgCH2(CH2)ZCH2-CH-X
(XIVa)
(XXIVa)
OH
CH-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
R1
CH=CH-(CH2)Z-CH2-CH-X
(XXVa)
(XVIIa)
CH2-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
R1
R'
(XVIIIa)
In den Formeln (XXVa), (XVII a) und (XVIII a) sind R', R,, R2, R',, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert. Wenn R' substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, kann diese Gruppe durch Hydrieren und Wasserstoffübertragungsreaktion wie vorstehend beschrieben entfernt werden, wobei die Verbindungen der Formel (XXVI a) erhalten werden.
CH2-CH2-(CH2)2-
(XXVIa)
Die Verbindungen der Formel (XXVIa) können auch direkt durch die vorher beschriebenen Methoden aus den Verbindungen (XVIIa) und (XXVa) dargestellt werden.
Die Grignard-Verbindung (XXIVa) kann nicht dargestellt werden, wenn die Substituenten OH, CH2OH oder NH2 sind. Die Verbindungen der Formel (la), in denen einer oder mehrere Substituenten von Ri,R2, R'i und R'2 und FV2 OH, CH2OH oder NH2 sind, können gemäß den vorstehend beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Eine weitere Methode zur Darstellung der Verbindungen der Formel (la), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NO2 sind, ist die Nitrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2H sind.
Verbindungen der Formel (I b) können durch folgende Methoden dargestellt werden.
Verbindungen der Formel (I b) können dargestellt werden durch eine Sequenz von Reaktionen, die zunächst eine Grignard-Verbindung von 4(5)-lmidazolcarbaldehyd (lib) mit einem geeigneten Arylalkylmagnesiumhalogenid (III b) umfaßt, was dann zu den Verbindungen (IVb) führt.
CHO
(Mb)
HaIMgCH2 (CH2 )y —/( A) R1 (|||b)
In der Reaktion kann das Arylalkylmagnesiumhalogenid-Derivat zum Beispiel ein Arylalkylmagnesiumbromid-Derivat sein, das durch Reaktion des entsprechenden Arylalkylbromid-Derivats mit Magnesium dargestellt wird.
Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen eine Vielzahl von Ethern, vorzugsweise Tetrahydrofuran.
Das Arylalkylmagnesiumhalogenid-Derivat wird in üblicher Weise durch Zugabe des Arylalkylhalogenid-Derivats in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, zu Magnesium-Spänen, die mit Tetrahydrofuran bedeckt sind, beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches dargestellt. Wenn die Magnesium-Späne aufgebraucht sind, wird das Gemisch leicht gekühlt und mit dem 4(5)-lmidazolcarbaldehyd (Il b) in fester Form in kleinen Portionen oder tropfenweise in Tetrahydrofuran versetzt. Danach wurde unter Rückfluß erhitzt, bis der gesamte 4(5)-lmidazolcarbaldehyd (Il b) reagiert hat. Die Reaktionszeit variiert zwischen einer und fünf Stunden.
Die Verbindungen (IVb) werden dann oxydiert, zum Beispiel mit Mangandioxid, wobei die Verbindungen der Formel (Vb) erhalten werden, die mit dem weiteren Grignard-Reagenz (Vl b) umgesetzt werden zu den Verbindungen der Formel (I b), in denen R4OH ist (VIIb). Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden.
OH
C-CH2(CH2)y
(IVb)
O Oxydation ν <^ -H- C-CH2 (CH2)y
(Vb)
MgHaI (VIb)
±\ -H-C-CH2(CH2) N-^ OH
R' (VIIb)
Das Arylalkylmagnesiumhalogenid (Vl b) wird dargestellt durch Umsetzen der entsprechenden halogenierten aromatischen Verbindung mit Magnesium-Spänen in üblicherweise.
Verbindungen der Formel (Ib) können auch durch Umsetzen eines 4(5)-Imidazolcarbaldehyds (Mb) mit einem Arylmagnesiumhalogenid (Vl b) dargestellt werden, die zu folgenden Verbindungen (VIII b) führen
(VIIIb)
Die Verbindungen (VIII b) werden dann zum Beispiel mit Mangandioxid zu den Verbindungen der Formel (IXb) oxydiert, die weiter mit dem Grignard-Reagenz (III b) zu den Verbindungen der Formel (I b) umgesetzt werden, in denen R4 OH ist (VII b). Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden:
OH t vR'i /R O / . RS
Oxydation ^
HalMgCH2(CH2)y (HIb)
C-CH2 (CH2 )y OH
(VIIb)
Gemäß dem Aspekt der Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I b), in denen R4 und R5 beide Wasserstoff sind oder zusammen eine Bindung bilden, durch Dehydratisierung der Verbindungen der Formel (Ib), in denen R4 OH ist, und durch katalytische Hydrierung in der zweiten Stufe dargestellt. Durch die üblichen Methoden, zum Beispiel Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure oder Erhitzen mit wasserfreiem Kaliumhydrogensulfat, wird Wasser abgespalten. Die ungesättigten Verbindungen (Xb) (die Verbindungen der Formel (I b), in denen R4 und R6 zusammen eine Bindung bilden) werden isoliert und anschließend hydriert. Alternativ können sie direkt in einem sauren Medium ohne vorherige Isolierung hydriert werden. Die Hydrierung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur ausgeführt unter gutem Rühren in einem Alkohol, zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre. Geeignete Katalysatoren sind zum Beispiel Platindioxid, Palladium-auf-Kohle oder Raney-Nickel. Das Reaktionsschema für diese Stufen kann wie folgt illustriert werden:
(VIIb).
C-CH2(CH2)y OH
worin R', R1, R2, R'i, R'2 und Y wie vorstehend definiert sind
C=CH(CH2Jy
(Xb)
CH-CH2(CH2)y
N I R'
(XIb)
worin R', R1, R2, R'i, R'2 und Y wie vorstehend definiert sind.
Wenn R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, kann diese Gruppe durch Hydrierung abgespalten werden. In diesem Falle wird die Hydrierung in einem sauren Medium wie einem Gemisch aus Salzsäure und Ethanol bei erhöhter Temperatur ausgeführt.
Das Reaktionsschema dieser Hydrierung, die zu Verbindungen der Formel (I b) führt, in denen R', R4 und R5 jeweils Wasserstoff ist, kann wie folgt illustriert werden:
CH-CH2(CH2)y
(XIb)
H2, H+
CH-CH2(CH2)y
(XIIb)
Eine andere Methode zur Entfernung der benzylischen R'-Gruppe ist eine Wasserstoff übe rtragungsreaktion, in der die Ausgangsverbindung (Xl b) mit Ammonimformiat und 10%iger Pd/C in einem geeigneten Alkohol wie Methanol oder Ethanol oder ihrer wäßrigen Lösung unter Rückfluß erhitzt werden. Die Verbindungen (XII b) können auch direkt aus den Verbindungen (Xb) durch Wasserstoffübertragungsreaktion mit Ammoniumformiat oder durch Hydrieren sowohl der Doppelbindung als auch der Benzyl-Schutzgruppe (gleichzeitig) dargestellt werden. Die Verbindungen (XII b) können auch direkt aus den Verbindungen (VII b) durch Wasserstoffübertragungsreaktion, in der die Ausgangsverbindung (VII b) mit Ammoniumformiat und 10%iger Pd/C in einem sauren Medium wie Essigsäure unter Rückfluß erhitzt wird, dargestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XII b) können auch dargestellt werden aus den Verbindungen der Formel (VII b), worin R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, durch Entfernen zuerst des benzylischen R' durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion durch die vorstehend beschriebene Methode, die die Verbindungen der Formel (XIIIb) liefert.
CH2 (CH2 )y
(XIIIb)
Darin R1, R2, R'i, R'2 und y wie vorstehend definiert. Das benzylische R' kann auch durch Hydrierung entfernt werden. Die Verbindungen der Formel (XIII b) werden weiter dehydratisiert durch die vorher beschriebenen Methoden und bilden die Verbindungen der Formel (Ib), wo R4 und R6 zusammen eine Bindung bilden (XIVb).
(XIVb) C=CH(CH2)y.
Die Verbindungen der Formel (XIVb) werden weiter durch die vorher beschriebenen Methoden hydriert und bilden die Verbindungen der Formel (XII b). Das benzylische R' kann bereits vor der Oxydationsreaktion durch die vorher beschriebenen Methoden entfernt werden. Das Reaktionsschema für diese Hydrierung kann wie folgt illustriert werden:
OH -CH2(CH2)y
(IVb)
OH
C-CH2(CH2)y
Die Grignard-Verbindungen (III b) und (Vl b) können nicht dargestellt werden, wenn die Substituenten OH, CH2OH oder NH2 sind. Die Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OH, CH2OH oder NH2 sind, können durch die folgenden Methoden dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'n und R'2 OH sind, können dargestellt werden durch Umsetzen des 4(5)-lmidazol-Derivats (Hb) zuerst mit einer Grignard-Verbindung (lllb) und dann mit dem Reagenz (Vl b) oder, wo der (die) Substituent(en) von Verbindung (III b) oder (Vl b) oder beiden von ihnen OCH2Ph oder OTHP (THP = Tetrahydropyranyl) sind, durch katalytische Hydrierung mit Hilfe schon beschriebener Methoden zur hydrolytischen Abspaltung der benzylischen R'-Gruppe. Wenn R' eine Benzyl-Schutzgruppe ist, wird sie dabei gleichzeitig abgespalten. Eine weitere Methode ist es, die Verbindungen der Formel (I b), wo der (die) Substituent(en) OCH3 sind, zu desalkylieren, zum Beispiel durch Reaktion mit BBr3.
Die Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'·, und R'2 CH2OH sind, können dargestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, in denen der (die) Substituent(en) CN sind, durch konventionelle Methoden, zum Beispiel durch Hydrolysieren der Nitrilgruppe und anschließendes Reduzieren der Säuregruppe. Die Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NH2 sind, können dargestellt werden durch Hydrieren der entsprechenden Verbindungen, in denen der (die) Substituent(en) ist (sind). Die Benzyl-Schutzgruppe wird durch Hydrieren entfernt.
Die Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R', und R'2 CN sind, können dargestellt werden aus den entsprechenden Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten NH2 sind, durch Diazotieren. Verbindungen, der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'-i und R'2 Halogen sind, können ebenfalls wahlweise durch die gleiche Methode dargestellt werden.
Eine weitere Methode zur Darstellung von Verbindungen der Formel (I b) ist eine McMurry-Reaktion, bestehend in der reduktiven Kupplung eines Benzoylimidazols (IXb).
und eines geeigneten Aldehyds der Formel (XVb)
(XVb)
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan in Gegenwart einer niederwertigen Titan-Verbindung in einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel Stickstoff oder Argon, wobei die Verbindungen der Formel (I b), in denen R4und R6 zusammen eine Bindung bilden (Xb) erhalten werden.
R'9
C=CH(CH2)y
Die ungesättigten Verbindungen (Xb) werden weiter wie früher beschrieben hydriert. Der Aldehyd (XVb) wird in üblicherweise aus dem entsprechenden Alkohol dargestellt.
Von den Verbindungen der Formel (Xb), in denen R', und/oder R'2 CH2OH, NH2 oder CN sind, wird erwartet, daß sie mit Hilfe der früher beschriebenen Methoden dargestellt werden können.
Die Verbindungen der Formel (Xb), in denen R', und/oder R'2 OH und Ri und R2 wie vorstehend definiert sind, können dargestellt werden durch eine McMurry-Reaktion aus den Verbindungen der Formel (IXb), in denen R'i und/oder R'2 OH sind, diese können durch katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel (IXb), in denen RS und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, durch die früher beschriebenen Methoden dargestellt werden. Alternativ kann die Hydrierung vor der Oxydationsreaktion vorgenommen werden. Wenn R' eine Benzyl-Schutzgruppe ist, kann sie bequem gleichzeitig entfernt werden. Eine weitere Methode besteht in der Desalkylierung der Verbindungen der Formel (IXb), in denen R', und/oder R'2 OCH3 sind, zum Beispiel durch ihre Reaktion mit BBr3.
Verbindungen der Formel (Ib), in denen R'i und/oder R'2 OH und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, können dargestellt werden durch eine McMurry-Reaktion, in der der Aldehyd (XVb) mit einem Keton (IXb), in dem R', und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (Xb), in denen R', und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP und R1 und R2 wie vorstehend definiert sind, erhalten wird, die weiter hydriert wird unter Bildung von Verbindungen der Formel (XII b), in denen R'i und/oder R'2 OH sind.
Die Verbindungen der Formel (Ib), in denen R'eine Benzyl-Gruppe ist, können dargestellt werden durch Benzylieren der entsprechenden Verbindung, in denen R' Wasserstoff ist. Die Ausgangsverbindung wird zuerst mit einer starken Base wie Natriumhydroxid in Wasser oder Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, behandelt, wobei das Alkalimetallsalz des Imidazole erhalten wird, im zweiten Schritt erfolgt die Zugabe des Benzylhalogenids.
Das Reaktionsschema kann wie folgt illustriert werden:
CR4-CHR5-(CH2)Y
R'
R'2
1)starke Base
2) R3-
-CH2HaI
CR4-CHR5(CH2)y
Die freien OH, CH2OH und NH2-Substituenten müssen während der Benzylierungsreaktion geschützt werden. Eine weitere Methode zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I b), in denen einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, Rf! und R'2 NO2 sind, ist die Nitrierung der entsprechenden Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten H sind. Die Verbindungen der Formeln (I a) und (I b), ihre nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze oder Gemische davon können parenteral, intravenös oder oral verabreicht werden. Typischerweise wird eine wirksame Menge der Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger kombiniert. Wie hier verwendet umfaßt der Terminus „wirksame Menge" jene
Mengen, die die gewünschte Wirkung ergeben, ohne entgegengesetzte Nebenwirkungen hervorzurufen. Die in einer bestimmten Situation präzise angewendete Menge ist von zahlreichen Faktoren wie Verabreichungsmethode, Tierart, Bedingung, für die das Derivat verabreicht wird, usw. und natürlich der Struktur der Verbindung abhängig. Die pharmazeutischen Träger, die normalerweise mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zusammen verwendet werden, können fest oder flüssig sein und werden im allgemeinen im Hinblick auf die geplante Art der Verabreichung ausgewählt. So umfassen zum Beispiel feste Träger Lactose, Saccharose, Gelatine und Agar, während zu den flüssigen Trägern Wasser, Sirup, Erdnußöl und Olivenöl gehören. Andere geeignete Träger sind den mit der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen befaßten Fachleuten wohlbekannt. Die Vereinigung von Verbindung undTräger kann in zahlreichen akzeptablen Formen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen und Pulvern erfolgen.
Die Verbindungen der Erfindung sind besonders wertvoll als Aromatase inhibierende Mittel und deshalb besonders geeignet bei der Behandlung von Östrogen-abhängigen Erkrankungen, zum Beispiel Brustkrebs.
Östrogene sind essentielle Steroide in der Physiologie und Funktion der normalen Entwicklung von Brust und Geschlechtsorganen der Frau. Andererseits ist bekannt, das Östrogene das Wachstum östrogenabhängiger Krebsarten, speziell Brust- und Endometrialkrebs, stimulieren und sie können das Risiko der Entwicklung von Brustkrebs steigern, wenn sie längere Zeit in pharmakologischen Dosen gegeben werden. Eine exzessive Produktion von Östradiol kann auch andere, gutartige Störungen in hormonabhängigen Organen bewirken. Die Bedeutung der Östrogene als Krebswachstumsstimulatoren und/oder -regulatoren ist klar durch die Tatsache belastet, daß Antiöstrogene eine zentrale Stellung bei der Behandlung des Östrogenrezeptorreichen Brustkrebses erreicht haben. Antiöstrogene wirken durch Bindung an Östrogenrezeptoren und damit durch Inhibierung des biologischen Effekts der Östrogene. Die zweite Möglichkeit zur Blockierung der Östrogenwirkung besteht in der Inhibierung der Östrogensynthese. Da wurde erreicht klinisch durch den unspezifischen Steroidsyntheseinhibitor Aminoglutethimid. Die Östrogensynthese könnte speziell blockiert werden durch Inhibierung des Enzyms Aromatase, das das Schlüsselenzym auf dem biochemischen Syntheseweg darstellt. Die Aromataseinhibierung ist bedeutungsvoll, weil mehrere Brusttumore Östradiol und Östron in situ synthetisieren und deshalb eine kontinuierliche Wachstumsstimulierung zeigen (Alan Lipton et al., Cancer 59,779-782,1987).
Die Fähigkeit der Verbindungen der Erfindung zum Inhibieren des Enzyms Aromatase ist getestet worden durch eine in vitro-Untersuchung gemäß M.Pasanen (Biological Research in Pregnancy, Vol.6, Nr.2,1985, S.94-99). Es wurde menschliches Aromatase-Enzym verwendet. Das Enzym wurde aus menschlicher Plazenta gewonnen, die reich an dem Enzym ist. Eine mi rosomale Fraktion (100000 χ g Niederschlag) wurde durch Zentrifugieren dargestellt. Die Enzym-Darstellung wurde ohne weitere Reinigung verwendet. Die Testverbindungen wurden zugegeben zusammen mit 100000 dpm 1,2-Ditritio-androsten-3,17-dion und NADPH erzeugendem System. Die Konzentrationen der Testverbindungen betrugen 0,001,0,01,0,1 und 1,OmM. Die Inkubation erfolgte 40 Minuten lang bei 37°C. Die Aromatisierung des 1,2-Ditritio-androsten-3,17-dions führte zur Erzeugung von 3H2O. Das tritiierte Wasser und das tritiierte Substrat werden leicht durch eine Sep-PakR-Minisäule getrennt, die das Steroid absorbiert, aber eine freie Wasser-Elution gestattet. Die Radioaktivität wurde durch einen Flüssigkeitsscintillationszähler bestimmt. Die Aromataseinhibierung wurde bestimmt durch Vergleich der 3H2O-Radioaktivität von behandelten Inhibitorproben mit solchen, die keinen Inhibitor enthielten. IC-50-Werte wurden berechnet als Konzentrationen, die die Enzym-Aktivität um 50% inhibierten. Diese Konzentrationen werden in Tabelle 2 präsentiert.
Die Aktivität (Desmolase) der Cholesterol-Seitenkettenspaltung (CSCC) wurde gemessen gemäß der Methode von Pasanen und Pelkonen (Steroids 43, 517-527,1984). Die Inkubationen wurden durchgeführt in !,öml-Eppendorfplastikröhrchen, und ein Eppendorf-Schüttler, Zentrifuge und Inkubator wurden als eine Einheit verwendet. In einem 300pl-lnkubationsvolumen wurde das Substrat (5μΜ) gemäß Hanukoglu und Jefcoate dargestellt (J. Chromatogr, 190, 256-262,1980), und lOOOOOdpm von radioaktivem 3H-4-Cholesterol (die Reinheit der Verbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie geprüft) in 0,5% Tween 20,1OmM MgCI2,5μΜ Cyanketon und 2mM NADPH wurden zugesetzt.
Kontrollen enthielten alle obigen Substanzen, aber die Enzym-Zubereitung wurde vor der Inkubation durch Zusetzen von 900μΙ Methanol inaktiviert. Die mitochondriale Fraktion (1 mg Protein) aus der Humanplazenta oder Rindernieren wurde als Enzym-Quelle benutzt. Nach 30 Minuten langer Inkubation bei 370C wurde die Reaktion durch Zugabe von 900μΙ Methanol beendet; 1 500dpm markierten uC-4-Pregnenolons wurden zu jedem Inkubat gegeben, und die Röhrchen wurden kräftig geschüttelt. Nach 10 Minuten langem Equilibrieren wurden die Methanolgefällten Proteine durch Zentrifugieren (8000 x g für 2 Minuten) abgetrennt, die überstehende Lösung wurde in eine 1-ml-Plastikinjektionsspritze gesaugt und auf eine prä-equilibrierte (75% Methanol) Minisäule gegeben. Die Säule wurde mit einem ml 75%igen Methanols und dann mit 3ml 80%igen Methanols gewaschen. Das 80%ige Methanol-Eluat wurde in einer Meßphiole aufgefangen und mit 10ml einer Scintillationsflüssigkeit versetzt. Die Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Doppellabelprogramms auf einem Flüssigkeitsscintillationszähler (LKB RackBeta) bestimmt. Typische Aktivitäten für plazentale und Rindernierenenzym-Zubereitungen waren 0,5-3 und 50 bis 100 pmol Pregnenolon, das gebildet wurde/mg Protein/min.
In Inhibierungsexperimenten wurde die Substanz (Finalkonzentrationsbereich von 1-1 000μΜ) in eine Inkubationsmischung gegeben in einem Volumen von 10-20μΙ, gewöhnlich als Methanol- oder Ethanollösung. Das gleiche Volumen des gelösten wurde in Kontroll-Inkubationsphiolen gegeben. Die IC-50-Werte (Konzentration, die 50% Inhibierung bewirkt) wurden graphisch bestimmt und in Tabelle 2 präsentiert.
Tabelle 1
Getestete Verbindungen
Nr. Name
1 a. 4-[4-(4-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butylJ-1 H-imidazol
2 a. 1-Benzyl-5-[4-(4-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
3 a. 1 -Benzyl-5-[4-(3-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
4 a. 4-[4-(3-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
5 a. 4-[4-(2-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
6 a. 1-Benzyl-5-I4-(2-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
7 a. 1 -Benzyl-5-(4,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol
8 a. 4-(4,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol
9 a. 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol
10 a. 1 -Benzyl-5-(4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol
11a. 4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
12 a. 4-[4,4-Bis(4-methoxy-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
13a. 3-[4,4-Bis(3-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
14a. 4-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
15a. 4-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
16a. 4-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-4-(3-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
17 a. 4-[4,4-Bis(4-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
18 a. 4-(5,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol
19 a. 4-(6,6-Diphenyl-hexyl)-1 H-imidazol
20 a. 4-[4-(2-Fluoro-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
21 a. 4-[4-(4-Fluoro-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
22 a. 4-(4,4-Diphenyl-but-1 -enyl)-1 H-imidazol
23 a. 4-[4,4-Bis(4-fluor-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
24 a. 4-[4,4-Bis(4-nitro-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
25 a. 4-[4,4-Bis(4-amino-phenyl)biityl]-1 H-imidazol
26 a. 4-[4-(4-Ethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
1 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol
2 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methyl-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
3 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methyl-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
4 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methyl-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
5 b. 4-[5-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1-(4-fluoro-phenyl)-pentyl]-1 H-imidazol
6 b. 4-(1,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol
7 b. 4-(1,3-Diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
8 b. 1-Benzyl-5-(1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
9 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-3-phenyl-propyl]-1 H-imidazol
10 b. 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
11b. 4-[1-(4-fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
12 b. 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
13 b. 4-[1-{4-Fluor-phenyl)-5-(2,6-dimethyl-phenyl)-pentyl]-1 H-imidazol 14b. 4-[1,3-Bis(4-fluor-phenyl)propyl]-1 H-imidazol
15 b. 4-[1,4-Bis(4-fluor-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
Tabelle 2
Inhibition von Human-Aromatase und Desmolase (CSCC) durch Testverbindungen. IC-50 repräsentiert die Konzentration, die das Enzym um 50% inhibiert.
Verbindung IC-50 IC-50 CSCC
Nr. μιτιοΙ/Ι pmol/l
1a 2,9 96
2a 19 50
3a 13 38
4a 2,5 7,5
5a 3,4 29
6a 8,5 32
7a 15
8a 4,7 27
9a 2 320
10a 7
11a 3,5 190
12a 10 46
13a 28 48
14a 7,5 65
15a 5,0 39
16a 125 95
17a 3,5 110
18a 1,7 68
19a 14,5 61
20 a 16 38
21a 2,8 80
22 a 8,5 165
23 a 3,3 175
24 a 20 37
25 a 26 210
26 a 8,5 65
1b 2,8 19
2b 3,5 16
3b 3,8 57
4b 8,5 170
5b 7,5 80
6b 25
7b 4,5 7,5
8b 30
9b 0,72 22
10b 0,75 31
11b 2,6 12
12b 3 22,5
13b 7,7 31
14b 2,2 22
15b 0,63 29
Der Antitumoreffekt wurde in vivo an DMBA-induzierten Brust-Adenocarcinomas von Ratten durch folgende Methode untersucht. Brust-Adenocarcinoma wurde mit DMBA in 50 + 2 Tage alten weiblichen Ratten induziert. Die Behandlung wurde nach dem Erreichen der palpablen Tumore mit den zu testenden Verbindungen begonnen. Tumorgröße in der mit Lösungsmitter behandelten Kontrollgruppe wurde mit den Testgruppen verglichen. Ein täglicher Verabreichungsplan wurde 5 Wochen lang verfolgt, dann wurden die Tiere getötet. Die Änderung in der Tumorgröße wurde bewertet.
Die Ergebnisse wurden als Änderungen der Tumorgröße bewertet und in drei Gruppen eingeteilt, nämlich zunehmende, konstante und abnehmende Tumorgröße. Die Antitumorwirkung von 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol (Verbindung 9 a in Tabelle 2) wurde getestet, und die Ergebnisse werden in Tabelle 3 präsentiert.
Tabelle 3
Zahl der verschiedenen Tumor-Typen in der Kontrolle und 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol-behandelten Gruppen von Ratten mit DMBA-induziertem Brustkrebs.
Gruppe abnehmend stabil zunehmend
Kontrolle 3 21 42
4-(4,4-Diphenyl-
butyO-1 H-imidazol 3 mg/kg 2 14 37
4-(4,4-Diphenyl-
butyl)-1 H-imidazol 30 mg/kg 21 3 15
Akute Toxizität, LD60, wurde bestimmt an jungen, erwachsenen weiblichen Mäusen des NMRI-Stammes. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte oral. Die LD60-WeIIe der Testverbindungen der Formel (I a) betrugen 350 mg/kg oder mehr, der Formel (I b) 400mg/kg oder mehr.
Die tägliche Dosis für einen Patienten schwankte von etwa 20—200mg, oral verabreicht. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
1H NMR-Spektren wurden mit einem BrukerWP80 DS-Apparat bestimmt. Die Bezugssubstanz war Tetramethylsilan.
MS-Spektren wurden mit einem Kratos MS80RF Autoconsole-Apparat bestimmt.
Beispiel 1
4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1H-imidazol
a) 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol 2,0g Magnesiumspäne werden mit 60 ml absoluten Tetrahydrofurans bedeckt. Zu dem Gemisch wurde dann tropfenweise eine Lösung von 1-Brom-3,3-diphenyl-propan (22,9g) in 20ml absoluten Tetrahydrofurans mit solch einer Geschwindigkeit zugegeben, daß eine gleichmäßige Reaktion in Gang gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer Lösung von i-Benzyl-imidazol-5-carbaldehyd (7,35g) in 80 ml of Tetrahydrofuran bei 60°C getropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde gekühlt, und der Niederschlag, der das Produkt enthielt (als Hydrochlorid) wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 14,1 g. F. 160-168°C 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,50-2,30 (m, 4H), 3,82 (t, 1 H),4,65 (t, 1 H), 5,43 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel folgende Verbindungen, die in die Erfindung eingeschlossen sind, dargestellt:
1 -Benzyl-5-[1 -hydroxy-4-(2-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d„):
1,50-2,40 (m, 4H), 2,21 und 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1 H), 4,70 (m, 1 H), 5,49 und 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-[1 -hydroxy-4-(3-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3 H), 3,73 (t, 1 H), 4,62 (m, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[1-hydroxy-4-(4-methyl-phenyl)-4-phenyl-'butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,40-2,40 (m, 4H) 2,23 and 2,24 (2s,3H),3,74 (t, 1 H),4,65 (breitest, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[1-hydroxy-4,4-bis(4-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 155-158°C.
1-Benzyl-5-(1-hydroxy-4,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrogensulfat, MeOH-d4):
1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (breites s, 3H), 4,54 (t, 1 H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[1-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 1 H),4,69 (t, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1 H) 1-Benzyl-5-[1-hydroxy-4,4-bis(4-methoxy-phenyl)butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, MeOH-d4):
1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1 H), 3,74 (s, 6H), 4,50 (t, 1 H), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H) 1-Benzyl-5-[4-(2-fluor-phenyl)-1-hydroxy-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 160-1630C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,45-2,45 (m, 4H), 4,17 (t, 1 H), 4,67 (t, 1 H), 5,43 (s, 2 H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[4-(4-fluoro-phenyl)-1-hydroxy-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 168-171 "C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1 H), 4,68 (t, 1 H), 5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1 H) 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-5,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1 H), 4,54 (t, 1 H), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-6,6-diphenyl-hexyl)-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 147-149X.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,6-2,2 (m, 8 H), 3,85 (t, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(4-ethyl-phenyl)-1 -hydroxy-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m,4H), 2,57 (q,2H), 3,78 (t, 1 H),4,68 (t, 1 H), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1 H) 1-Benzyl-5-[4,4-bis(4-fluoro-phenyl)-1-hydroxy-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,50-2,00 (m, 4H), 3,86 (t, 1 H), 4,70 (t, 1 H), 5,52 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,89 (d, 1 H)
b) 1 -Benzyl-5-(4,4-diphenyl-but-1 -enyl)-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1H-imidazol-hydrochlorid (5,0g) und 30,0g wasserfreien Kaliumhydrogensulfates wurden für 4 Stunden auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen des Gemisches wurde mit 9OmI Ethanol versetzt, um das Produkt aufzulösen. Das Gemisch wurde dann filtriert und eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde dann mit wasserfreier Salzsäure in absolutem Ethylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt. Ausbeute 2,9g.
F. 204-2060C.
1H NMR (als Hydrochloric!, MeOH-C)4):
2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 {t, 1 H), 5,29 {s, 2H), 6,22-€,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1 H) Unter Verwendung dergleichen Methode wurden zum Beispiel folgende Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, dargestellt:
1-Benzyl-5-[4,4-bis(3-methyl-phenyl)-but-1-enyl]-1H-imidazol. Hydrochlorid, F. 152-156°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
2.26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1 H), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1 H) 1-Benzyl-5-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-(3-methyl-phenyl)-but-1-enyl]-1H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
2,22 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,85-3,05 (m, 2 H), 3,94 (t, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 6,20-6,30 (m, 2 H), 6,75-7,50 (m, 13 H), 8,84 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(3,5-dimethyl-phenyl)-4-phenyl-but-1 -enyl]-1 H-imidazol. F. 110-112°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1 H), 5,27 (s, 2 H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, 14H), 8,87 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(2-methyl-phenyl)-4-phenyl-but-1 -enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrogensulfat, MeOH-d4):
2,19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,0-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1 H), 8,85 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(3-methyl-phenyl)-4-phenyl-but-1 -enyl]-1 H-imidazol 1HNMR(BIsBaSe1CDCI3):
2.27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 5,70-6,10 (m, 2H), 6,80-7,40 (m, 16H) 1-Benzyl-5-[4-(4-methyl-phenyl)-4-phenyl-but-1-enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
2,27 (s, 3 H), 2,70-2,95 (m, 2 H), 3,93 (t, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 5,60-6,20 (m, 2 H), 6,80-7,50 (m, 16 H) 1-Benzyl-5-[4,4-bis(4-methyl-phenyl)-but-1-enyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 128-132°C.
1-Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-but-1-enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
2,70-2,95 (m, 2 H), 3,95 (t, 1 H), 5,16 (s, 2 H), 5,70-6,20 (m, 2 H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,99 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4,4-bis(4-methoxy-phenyl)-but-1 -enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 5,80-6,00 (m, 2 H), 6,65-7,50 (m, 15H) 1-Benzyl-5-(4,5-diphenyl-pent-1-enyl)-1 H-im idazol
1H NMR (als Base, CDCI3):
2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,5-6,1 (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H) 1-Benzyl-5-[4-(2-fluoro-phenyl)-4-phenyl-but-1-enyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid F. 195-2010C.
1HNMRJaIsBaSe1CDCI3):
2,75-3,00 (m, 2H),4,34 (t, 1 H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) 1-Benzyl-5-[4-(4-fluoro-phenyl)-4-phenyl-but-1-enyl]-1 H-imidazol 1HNMRIaIsBaSe1CDCI3):
2,60-2,95 (m, 2 H), 3,96 (t, 1 H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H) 1-Benzyl-5-(6,6-diphenyl-hex-1-enyl)-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 184-186°C.
1 -Benzyl-5-[4-(4-ethyl-phenyl)-4-phenyl-but-1 -enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,17 (t, 3 H), 2,56 (q, 2 H), 2,93-2,98 (m, 2 H), 4,03 (t,1 H), 5,28 (s, 2 H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m,14H),7,52(d, 1 H),8,87(d,1 H) 1 -Benzyl-5-[4,4-bis(4-fluoro-phenyl)-but-1 -enyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
2,78-2,94 (m, 2H),4,01 (t, 1 H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 14H), 9,21 (d, 1 H)
c) 1-Benzyl-5-(4,4-diphenyl-butyl)-1H-imidazol
1-Benzyl-5-(4,4-diphenyl-but-1-enyl)-1H-imidazol (2,0g) wurde in Ethanol gelöst und mit einer katalytischen Menge Pd/C (10%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme unter starkem Rühren bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, der das Produkt darstellt, wurde durch Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einer Methylenchlorid-Methanol-Mischung gereinigt.
Ausbeute 1,3g
Hydrochlorid, F. 200-2020C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,30-1,70 (m, 2 H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2 H), 3,83 (t, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden, in den Bereich der Erfindung fallenden Verbindungen dargestellt:
1 -Benzyl-5-[4-(2-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 200-2050C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,30-1,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, 1 H), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 14 H), 9,28 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(3-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 148-158°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,30-1,80 (m, 2 H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3 H), 2,49 (t, 2 H), 3,78 (t, 1 H), 5,29 (s, 2 H), 6,90-7,50 (m, 15 H), 9,24 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[4-(4-methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 164-170°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,25-1,75 (m, 2 H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t, 2 H), 3,78 (t, 1 H), 5,31 (s, 2 H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-(4,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 166-1700C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,1 5-1,90 (m, 4 H), 2,49 (t, 2 H), 2,81 (m, 3 H), 5,30 (s, 2 H), 6,90-7,50 (m, 16 H), 8,82 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(4-methoxy-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 180-187 0C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,25-1,70 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (t, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(2-fluoro-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 185-196°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, 1 H), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4-(4-fluoro-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 172-174°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,25-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1 H), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-(5,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, MeOH-d4):
1,1-1,6 (m,4H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,37 (t, 2H),3,72 (t, 1 H), 5,11 (s, 2H), 6,67 (s, 1 H), 6,9-7,3 (m, 15H), 7,59 (s, 1 H) 1 -Benzyl-5-(4-(4-ethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1 H), 5,34 (s, 2H),7,00-7,50 (m, 15H),8,87 (d, 1 H) 1 -Benzyl-5-[4,4-bis(4-fluor-phenyl)butyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1 H), 5,40 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1 H)
d) 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-(4,4-diphenyl-butyl)-1H-imidazol-hydrochloride (0,6g) wird in einem Gemisch aus 20ml 2n Salzsäure und 10ml Ethanol bei 800C an Pd/C (10%) als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Wasserzugabe wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand ist das Produkt in Form der Base und wird in Ethylacetat unter Verwendung von trockenem HCI in das Hydrochlorid übergeführt.
Ausbeute 0,2 g.
F. 204-2060C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, 1 H), 7,00-7,40 (m, 11 H), 8,72 (d, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden folgende Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, dargestellt:
4-[4,4-Bis(3-Methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 122-129°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1 H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1 H) 4-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-4-(3-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F.75-820C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,90 (m, 2 H), 1,90-2,30 (m, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 2,27 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H), 3,81 (t, 1 H), 6,75-7,30 (m, 8 H), 8,72 (d, 1 H) 4-[4-(3,5-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 104-106°C.
1H NMR (Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,74 (t, 2 H), 3,85 (t, 1 H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1 H) 4-[4-(3,4-Dimethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 118-1210C.
4-[4-(2-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 151-154,5°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H),4,09 (t, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,0-7,4 (m, 9H), s, 1 H) 5-[4-(3-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 140-153°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1 H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1 H) 4-[4-(4-Methyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 173-177 °C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3 + 2 Tropfen MeOH-d4):
1,40-1,80 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2 H), 3,87 (t, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,09 (s, 4H), 7,21 (s,5H), 8,71 (d, 1 H) 4-[4-(4-Methoxy-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 156-159°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,40-1,90(m, 2 H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,71 (t,2H),3,76(s,3H),3,87(t,1 H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, 1 H), 7,13 (d,2H),7,21 (m, 5H), 8,68
4-[4,4-Bis(4-Methoxy-phenyl)butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 138-142°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,40-2,25 (m, 4 H), 2,71 (t, 2 H), 3,75 (s, 6 H) darunter (t, 1 H), 6,78 (d, 4 H), 6,83 (s, 1 H), 7,08 (d, 4 H), 9,02 (s, 1 H) 4-(4,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
1,20-1,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, 1 H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, 1 H) 4-(5,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,3-1,5 (m, 2 H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1 H), 7,06-7,2 (m, 11 H), 8,716 (d, 1 H) 4-(6,6-Diphenyl-hexyl)-1H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1 H), 6,685 (s, 1 H), 7,2 (s, 10H), 7,470 (s, 1 H), 9,6 (breites s, 1 H) 4-[4,4-Bis(4-methyl-phenyl)butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 176-179°C.
4-[4-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 175-182°C.
4-[4-(2-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 182-1900C.
4-[4-{4-Ethyl-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol
1H NMR (als Hydrochloric!, MeOH-d4):
1,18 (t,3H), 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t,2H), 3,91 (t, 1 H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1 H) 4-[4,4-Bis(4-fluoro-phenyl)butyl]-1H-imidazol 1H NMR (als Hydrochloric MeOH-d4):
1,40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1 H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1 H)
Beispiel 2 4-[4-(4-Fluoro-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol Eine konzentrierte wäßrige Lösung von Ammoniumformiat (0,98g, 15,6 mmol) wurde tropfenweise zu einem siedenden Gemisch von 1-Benzyl-5-[4-(fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1H-imidazol (1,5g,3,9mmol) und 10%iger Pd/C (0,156g) in 16ml 50%igen Ethanols gegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, vom Katalysator abfiltriert, dann wurde das Lösungsmittel abgedampft. Nach Zugabe von 2 η NaOH wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Phase ergab nach Trocknen und Eindampfen zurTrockne das Produkt. Ausbeute 1,02g. Hydrochlorid, F. 175-1820C. (Ethylacetat) 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, 1 H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1 H) Entsprechend der gleichen Methode als Beispiel wurden die folgenden substituierten Derivate dargestellt:
4-[4-(2-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1H-imidazol. Hydrochlorid, F. 182-1900C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,45-1,95 (m, 2H), 1,95-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 4,29 (t, 1 H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1 H)
Beispiel 3 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol
a) 1-Benzyl-5-(4-hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1H-imidazol
Magnesium-Späne (0,49g) wurden mit 4ml absoluten Tetrahydrofurans bedeckt. Zu dieser Mischung wurde Brombenzen (3,18g) in 7 ml absolutem Tetrahydrofuran so zugetropft, daß eine leise Reaktion in Gang gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten. Dann wurde 4-(1-Benzyl-1 H-imidazol-5-yl) buttersäureethylester (1,10g) in 15 ml absolutem Tetrahydrofurans zugetropft und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, der Rückstand gesammelt. Ausbeute 1,41 g. Hydrochlorid, F. 197-201 0C. 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4): 1,35-1,80 (m, 2H), 2,20-2,45 (m, 2H), 2,61 (t, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 7,0-7,5 (m, 16 H), 8,81 (d, 1 H)
b) 1 -Benzyl-5-(4,4-diphenyl-but-3-enyl)-1 H-imidazol
1 -Benzyl-5-(4-hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol (1,3 g) wurde in 20 ml Ethanol mit 5Gew.-% Chlorwasserstoff eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, das Hydrochlorid des Produktes wurde mit Ethylacetat ausgefällt. Ausbeute 1,1 g. F. 161-168°C.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
2,22-2,60 (m, 2H), 2,60-2,90 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,06 (t, 1 H), 6,90-7,60 (m, 16H), 8,88 (d, 1 H)
c) 1-Benzyl-5-(4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol
1 -Benzyl-5-(4,4-diphenyl-but-3-enyl)-1 H-imidazolhydrochlorid wurde in Ethanol wie in Beispiel 1 c) beschrieben hydriert. Hydrochlorid, F.200-2020C.
d) 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol
DieBenzyl-Gruppevon 1-Benzyl-5-(4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol wurde wie in Beispiel 1 d) durch Hydrieren entfernt.
Beispiel 4
4-[4,4-Bis(4-nitro-phenyl)butyl]-1H-imidazol 1,8g (14,6mmol) Harnstoffnitrat wurden in kleinen Portionen zu einem Gemisch aus 2,0g (7,3mmol) 4-(4,4-Diphenyl-butyl)-1 H-imidazol in 6,4ml konzentrierter Salzsäure unterhalb von 100C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2 m NaOH alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (95:5) als Eluenz gereinigt.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,4-1,95 (m, 2 H), 2,0-2,45 (m, 2H), 2,81 (t, 2 H), 4,34 (t, 1 H), 7,27 (breites s, 1 H), 7,5 (d, 4H), 8,17 (d, 4H), 8,73 (d, 1 H)
Beispiel 5 4-[4,4-Bis(4-amino-phenyl)butyl]-1H-imidazol 4-[4,4-Bis(4-nitro-phenyl)butyl]-1 H-imidazol wurde in Ethanol unter Verwendung von 10%iger Pd/C als Katalysator hydriert.
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,4-2,25 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,70 (t, 1 H), 6,77 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,08 (breites s, 1 H), 8,57 (d, 1 H)
Beispiel 6
4-(4,4-Diphenyl-but-1 -enyl)-1 H-imidazol
a) 4-(1 -Hydroxy-4,4-di phenyl-butyl)-1 H-imidazol Eine konzentrierte wäßrige Lösung von Ammoniumformiat (4,0g) wurde zu einem siedenden Gemisch von 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1H-imidazol (4,5g) und 10%iger Pd/C (0,5g) in 50ml 50%igem Ethanol getropft, dann wurde das Gemisch 2 Stunden lang gekocht. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft. Nach Zugabe von 2 m NaOH wurde das Produkt mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet und zurTrockne eingedampft und ergab das Produkt, das für den folgenden Schritt b) verwendet wurde.
b) 4-(4,4-Diphenyl-but-1-enyl)-1H-imidazol
4-(1-Hydroxy-4,4-diphenyl-butyl)-1 H-imidazol (3,0g) und 20g wasserfreies Kaliumhydrogensulfat wurden 4 Stunden lang auf 1500C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und mit 90ml Ethanol versetzt, um das Produkt zu lösen. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Das Produkt wurde mit trockenem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. F. über 2400C.
1H NMR (als Hydrochlorid, CDCI3):
2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1 H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1 H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1 H)
Beispiel 7
4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-5-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol
a) 1-Benzyl-5-(1-hydroxy-5-phenyl-pentyl)-1H-imidazol
2,1 g Magnesium-Späne wurden mit 60 ml absoluten Tetrahydrofurans übergössen. Eine Lösung von 4-Phenylbutylbromid (18,8g) in 20ml absoluten Tetrahydrofurans wurden dann in solch einer Geschwindigkeit zugetropft, daß eine leichte Reaktion unterhalten wurde; nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zu einer Lösung von 1 -Benzyl-imidazol-ö-carbaldehyd (6,5 g) in 80 ml Tetrahydrofuran bei 600C. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Produkt, das sich als Öl abschied, wurde mit Methylenchlorid extrahiert, dann zur Trockne eingedampft.
b) 4-(1-Hydroxy-5-phenyl-pentyl)-1H-imidazol
i-Benzyl-S-d-hydroxy-ö-phenyl-pentyll-IH-imidazol-hydrochlorid (8,5g), dargestellt in Stufe a), wurde in einem Gemisch aus 100ml 2n Salzsäure und 10ml Ethanol bei 600C in Gegenwart von Pd/C (10%) als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Wasser wurde zugegeben, dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand stellt das Produkt als Base dar und wird direkt für Stufe c) verwendet
1H NMR (als Base, MeOH-d4 + ein Tropfen CDCI3):
1,2-2,0 (m, 6 H), 2,61 (verzerrtes t, 2H), 4,65 (t, 1 H), 6,91 (dd, 1 H), 7,0-7,3 (m, 5H), 7,56 (d, 1 H)
c) 4-(1 -Oxo-5-phenyl-pentyl)-1 H-imidazol
5,5g 4-(1-Hydroxy-5-phenyl-pentyl)-1 H-imidazol und 7,0g Mangandioxid wurden für vier Stunden in Tetrachlorethylen unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft. Nach Versetzen mit Wasser wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft.
d) 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-1 -hydroxy-5-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol
0,52g Magnesium-Späne wurden mit 60ml absoluten Tetrahydrofurans übergössen. Dann wurde eine Lösung von 1-Brom-4-fluor-benzen (3,8g) in 60 ml absoluten Tetrahydrofurans zu der Lösung mit solch einer Geschwindigkeit zugetropft, daß eine schwache Reaktion in Gang gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch noch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 60°C zu einer Lösung von 4-(1-Oxo-5-phenyl-pentyl)-1 H-imidazol (3,8g) in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, dann wurde konzentrierte Salzsäure zu der Lösung gegeben. Das Produkt wurde als Hydrochlorid mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden zur Trockne eingedampft.
e) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-phenyl-pent-1-enyl]-1 H-imidazol
4-[1-(4-Fluor-phenyl)-1-hydroxy-5-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol-hydrochlorid (5,0g) und 30,0g wasserfreies Kaliumhydrogensulfat wurden für vier Stunden auf 1500C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit 90 ml Ethanol versetzt, um das Produkt zu lösen. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat dann eingeengt. Nach Zugabe von Wasser wurde das Gemisch mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Mit trockenem Chlorwasserstoff in absolutem Ethylacetat wurde das Produkt dann in das Hydrochlorid übergeführt
1H NMR (als Base, CDCI3):
1,5-2,7 (m, 6H), 4,8 (breites s, 1 H), 6,34 (t, 1 H), 6,48 (breites s, 1 H), 6,9-7,4 (m, 9H), 7,52 (breites s, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, dargestellt:
4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methyl-phenyl)-pent-1-enyl]-1 H-imidazol 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methyl-phenyl)-pent-1-enyl]-1 H-imidazol 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methyl-phenyl)-pent-1 -enyl]-1 H-imidazol 4-[5-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-pent-1-enyl]-1 H-imidazol 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-phenyl)-pent-1-enyl]-1 H-imidazol 4-[5-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-pent-1-enyl]-1 H-imidazol
f) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol
4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-phenyl-pent-1-enyl]-1 H-imidazol-hydrochlorid (2,0g) wurde in Ethanol gelöst und mit einer katalytischen Menge 10%iger Pd/C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bis zur beendeten Wasserstoffaufnahme stark gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der das Produkt darstellende Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Methylenchlorid-Methanol-Gemisches als Eluenz gereinigt. Ausbeute 82%.
1H NMR (als Base, CDCI3):
1,1-2,7 (m, 8 H), 3,84 (t, 1 H), 6,71 (breites s, 1 H), 6,80-7,38 (m, 9 H), 7,47 (breites s, 1 H), 9,22 (breites s, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel folgende, in den Bereich der Erfindung fallenden Verbindungen dargestellt:
4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methyl-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol MS: 322 (20, M+), 189 (28), 176(38), 175(72), 149 (100), 125 (20), 121 (14), 109(42), 105 (16),97 (21) 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,1-2,7 (m, 8 H), 2,27 (s, 3H), 4,06 (t, 1 H), 6,7-7,5 (m, 8H), 7,37 (d, 1 H), 8,77 (d, 1 H) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methyl-phenyl)pentyl]-1H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,1-2,7 (m, 8H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (t, 1 H), 6,8-7,6 (m, 9H), 8,78 (d, 1 H) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(2-methyl-phenyl)pentyl]-1H-imidazol MS: 322 (53, M+), 189 (30), 176 (55), 175 (100), 148 (18), 121 (12), 105 (42), 101 (11), 79 (12), 77 (13) 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,1-2,7 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 4,11 (t, 1 H), 6,9-7,5 (m, 9H), 8,79 (d, 1 H) 4-[5-(3,5-Dimethyl-phenyl)-1-(4-Fluor-phenyl)pentyl]-1H-imidazol MS: 336(47, M+), 189 (90), 176 (67), 175(100), 166(13), 148 (16), 121 (12), 119(16),91 (14) 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,1-2,6 (m, 8H), 2,22 (s, 6H), 4,09 (t, 1 H), 6,6-7,4 (m, 7H), 7,40 (breites s, 1 H), 8,80 (breites s, 1 H) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-phenyl)pentyl]-1H-imidazol 4-[5-(3,5-Dimethoxy-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
Beispiel 8
4-(1,3-Diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
a) 1 -Benzyl-5-(1 -oxo-3-phenyl-propyl)-1 H-imidazol
1-Benzyl-5-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)-1 H-imidazol wurde mit Mangandioxid in Tetrachlorethylen oxydiert wie in Beispiel 7c) beschrieben.
1H NMR (als Base, CDCI3):
3,03 (m, 4H), 5,53 (s, 2H), 7,07-7,4 (m, 10H), 7,60 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden Verbindungen, die zum Bereich der Erfindung gehören, dargestellt:
1-Benzyl-5-[5-(2,6-dimethyl-phenyl)-1-oxo-pentyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 175-1800C.
1-Benzyl-5-(1-oxo-5-phenyl-pentyl)-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 185-189°C.
b) 1 -Benzyl-5-(1 -hydroxy-1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
Das Grignard-Reagenz wurde aus 5,0g Brombenzen und 0,76g Magnesium-Spänen in Tetrahydrofuran dargestellt. Diese Lösung wurde dann zu 3,1 g 1-Benzyl-5-(1-oxo-3-phenyl-propyl)-1 H-imidazol in Tetrahydrofuran gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde dann in kaltes Wasser gegossen, Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, die Lösung mit Salzsäure angesäuert. Das Hydrochlorid des Produktes wurde abfiltriert, mit Toluen gewaschen und getrocknet.
F. 196-198°C.
Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, dargestellt:
1-Benzyl-5-(1 -hydroxy-1,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 193-196°C.
1-Benzyl-5-[5-(2,6-dimethyl-phenyl)-1-hydroxy-1-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol. Hydrochlorid, F. 190-192°C.
c) 1-Benzyl-5-(1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
1-Benzyl-5-(1-hydroxy-1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol wurde mit wasserfreiem Kaliumhydrogensulfat wie in Beispiel 7 e) beschrieben auf 1500C erhitzt. Die Doppelbindung des erhaltenen Zwischenproduktes, 1-Benzyl-5-(1,3-diphenyl-prop-1-enyl)-1 H-imidazol, wurde wie in Beispiel 7f) beschrieben hydriert.
Hydrochlorid, F. 154-174°C (Diethylether).
1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
2,2-2,7 (m, 4H), 3,90 (t, 1 H), 5,12 (AB q, das mittlere des Quartetts, 2H), 6,90-7,37 (m, 15H), 7,70 (breites s, 1 H), 8,88 (d, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden Verbindungen dargestellt:
1-Benzyl-5-(1,5-diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1HNMRIaIsBaS^CDCI3):
1,18-2,61 (m, 8H), 3,56 (t, 1 H), 4,59 and 4,81 (AB q, 2H), 6,76-7,40 (m, 17H) 1-Benzyl-5-[5-(2,6-dimethyl-phenyl)-1-phenyl-pentyl]-1 H-imidazol
d) 4-(1,3-Diphenyl-propyl)-1 H-imidazol
1-Benzyl-5-(1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol wurde in einem Gemisch aus 2η Salzsäure und Ethanol bei 60°C an 10%iger Pd/C als Katalysator hydriert. Das Produkt wurde wie in Beispiel 7 b) isoliert und durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (9,5:0,5) als Eluenz gereinigt. Ausbeute 73%.
1H NMR (als Base, CDCI3):
2,1-2,7 (m, 4H), 3,88 (t, 1 H), 6,71 (breites s, 1 H), 7,01-7,26 (m, 10H), 7,30 (d, 1 H), 10.5 (breites s, 1 H) Unter Verwendung der gleichen Methode wurden zu Beispiel folgende Verbindungen dargestellt:
4-(1,5-Diphenyl-pentyl)-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,2-2,3 (m, 6H), 2,57 (verzerrtes t, 2H), 4,05 (t, 1 H), 7,05-7,40 (m, 11 H), 8,73 (d, 1 H)
Beispiel 9
1 -Benzyl-4-d ,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol 2,0g Benzylbromid in 5ml Toluen wurde zu dem Gemisch von 4-(1,3-Diphenyl-propyl)-1 H-imidazol (2,6g), 48%iger NaOH (10ml),Toluen (20 ml) undTetrabutylammoniumbromid (0,2g) bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Zugabe des Reaktionsgemisches wurde für drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Wasserzugabe wurde die Toluen-Schicht abgetrennt. Die Toluen-Phase wurde dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand enthielt die Isomeren 1-Benzyl-4-(1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol und 1-Benzyl-5-(1,3-diphenyl-propyl)-1 H-imidazol, von denen das erstere abgetrennt und durch Flash-Chromatographie (Methylenchlorid-Methanol 9,5:0,5) gereinigt wurde.
Beispiel 10 4-[1,4-Bis(4-fluor-phenyl)butyl]-1 H-imidazol
a) 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxymethyl]-1 H-imidazol
Die Grignard-Reaktion von 4-Brom-fluorbenzen und 1-Benzyl-5-imidazol-5-carbaldehyd wird analog Beispiel 7 a) durchgeführt.
Das Produkt wird als Hydrochlorid aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute 94%.
1H NMR (als Base, CDCI3 + MeOH-d4):
5,05 und 5,21 (AB q, 2H), 5,64 (s, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 6,97-7,1 (m, 4H), 7,26-7,33 (m, 5H), 7,41 (s, 1 H) MS: 282 (22, M+), 265 (5), 191 (18),91 (100)
b) 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-oxo-methyl]-1 H-imidazol
Die Oxydation von 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxymethyl]-1 H-imidazol wurde analog Beispiel 7c) durchgeführt. Das Rohprodukt wurde als Base aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 72%.
1H NMR (als Base, CDCI3):
5,62 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-8,0 (m, 4H) MS: 280 (46, M+), 123 (13), 107 (4),95 (19),91 (100)
c) 1-Benzyl-5-[1,4-bis(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-butyl]-1 H-imidazol
1-Benzyl-5-[1,4-bis(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-butyl]-1 H-imidazol wurde analog Beispiel 7a), ausgehend von 3-(4-Fluor-phenyl)-1-brom-propan und 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-oxo-methyl]-1 H-imidazol, dargestellt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt. 1H NMR (als Base, CDCI3):
1,2-1,4 (m, 1 H), 1,65-1,85 (m, 1 H), 2,1-2,25 (m, 2H) 2,52 (t, 2H), 4,73 und 4,81 (AB q, 2H), 6,75-7,3 (m, 15H) Unter Verwendung dergleichen Methode wurden zum Beispiel die folgenden, in den Bereich der Erfindung fallenden Verbindungen dargestellt:
1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-3-phenyl-propyl]-1 H-imidazol MS: 386 (M+-, 8), 368 (22), 281 (100), 159 (26), 91 (99), 65 (34) 1-Benzyl-5-[1,3-bis(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-propyl]-1 H-imidazol MS: 404 (M+-, 2), 386 (18), 195 (16), 281 (33), 123 (34), 91 (100), 65 (20) 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)1-hydroxy-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol MS: 400 (M+-, 2), 382 (2), 281 (38), 191 (3), 91 (100), 65 (9) 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-5-(3-methoxy-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Hydrochlorid, MeOH-d4):
1,0-1,8 (m, 4H), 2,26 (t, 2 H), 2,52 (t, 2H), 4,71 (s, 3H), 5,06 und 5,31 (AB q, 2 H), 6,6-7,5 (m, 13H), 7,7 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H) 1-Benzyl-5-[2,6-dimethyl-phenyl)-1-(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-pentyl]-1 H-imidazol MS: 442 (M+-, 19), 281 (71), 256 (5), 191 (7), 119 (21), 91 (100)
d) 4-[1,4-Bis(4-fluor-phenyl)butyl]-1 H-imidazol 1-Benzyl-5-[1,4-bis(4-fluor-phenyl)-1-hydroxy-butyl]-1 H-imidazol (10g) wurden in konzentrierter Essigsäure (100 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,1 g Palladium/Kohle und 0,8mg Ammoniumformiat gegeben, dann wurde für eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde durch Kieselerde filtriert. Das Essigsäure-Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und je einmal mit 2m wäßriger Natirumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde dann mit trockenem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt (in Diethylether). F. 135-137°C.
1H NMR (als Base, CDCI3):
1,4-1,65 (m, 2 H), 1,8-1,95 (m, 1 H), 2,05-2,2 (m, 1 H), 2,5-2,65 (m, 2H), 3,87 (t, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,8-7,2 (m, 8 H), 7,5 (s, 1 H) Unter Verwendung dergleichen Methode wurden zum Beispieldiefolgenden Verbindungen, die in den Bereich der Erfindung fallen, dargestellt:
4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-3-phenyl-propyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
2,0-2,7 (m,4H), 3,7-4,0 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,75-7,45 (m, 9H), 7,57 (s, 1 H) MS: 280 (4, M+), 189 (9), 176(100), 148(15), 121 (9),91 (12) 4-[1,3-Bis(4-Fluor-phenyl)propyl]-1 H-imidazol 1H NMR (als Base, CDCI3):
2,1-2,25 (m, 1 H), 2,3-2,6 (m, 3H), 3,88 (t, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,63 (s, 1 H) MS: 298 (5, M+), 189 (8), 176 (100), 122 (22), 109 (42) 4-[1-(4-Fluor-phenyl)-4-phenyl-butyl]-1 H-imidazol 1HNMRJaIsBaSe1CDCI3):
1,3-2,3 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 3,88 (t, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 6,7-7,3 (m, 9H), 7,39 (s, 1 H) MS: 294(31, M+), 189 (24), 175 (100),91 (31) 4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-5-(3-methoxy-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
1H NMR (als Base, CDCl3):
1,1-2,3 (m, 6H), 2,5 (t, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,85 (verzerrtes t, 1 H), 6,6-7,6 (m, 1OH) MS: 338 (19, M+), 189 (43), 175 (70), 148 (12), 121 (20),36 (100)
4-[1 -(4-Fluor-phenyl)-5-(4-methoxy-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
1H NMR (als Base, CDCI3):
1,1-2,3 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,8 (verzerrtest, 1 H), 6,6-7,6 (m, 10H) MS: 338(10,M+), 189 (20), 175 (22), 148(6), 121 (22),36(100)
4-[5-(2,6-Dimethyl-phenyl)-1-(4-Fluor-phenyl)pentyl]-1 H-imidazol
1H NMR (als Base, CDCI3):
1,25-1,5 (m,4H), 1,8-1,95 (m, 1 H), 2,05-2,2 (m, 1 H), 2,25 (s, 6H), 2,52 (t, 2 H), 3,86 (t, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,9-7,0 (m, 5H), 7,1-7,2 (m, 2H),7,4(s,1H)
MS: 336 (50, M+),217 (20), 189 (75), 175 (100), 148 (13), 119 (23)
Beispiel 11
1-Benzyl-5-[1-(4-Fluor-phenyl)-3-phenyl-1-propenyl]-1 H-imidazol
Zu einer Suspension von Zinkpulver (0,06mol) Tetrahydrofuran (30ml) wurden unter Rühren bei —10°C unter trockenem StickstoffO,03 mol Titantetrachlorid zugetropft. Das Gemisch wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 00C wurden 1-Benzyl-5-[1-(4-fluor-phenyl)-1-oxo-methyl]-1 H-imidazol (0,005 mol) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Phenylacetaldehyd (0,006mol) in Tetrahydrofuran (10ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, das dunkle Gemisch dann in Wasser gegossen (60 ml). Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert (2x 100ml). Die Methylenchlorid-Lösung wurde mit 2n Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt
1H NMR (als Base, CDCI3): 3,35 und 3,45 (2d, 2H),4,62 und4,65 (2s, 2H), 6,03 und 6,20 (2t, 1 H), 6,8-7,3 (m, 15H), 7,50 und7,64 (2s, 1 H)
Beispiel 12 4-[1,3-Bis(4-nitro-phenyl)propyl]-1 H-imidazol
1,8 g (14,6 mmol) Harnstoffnitrat wurden in kleinen Portionen zu einem Gemisch aus 2,7g (7,3mmol)4-(1,3-Diphenyl-propyl)-1 H-imidazol in 6,4ml konzentrierter Schwefelsäure unterhalb von 10°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, alkalisch gemacht (mit 2 m Natriumhydroxid) und unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (95:5) als Eluenz durch Flash-Chromatographie gereinigt.

Claims (35)

  1. Patentansprüche:
    oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon, worin R1, R2, R't und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen sind; R' ist H oder
    -CH2
    wobei R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 ist H, R5 ist H oder OH, R6 ist H oder OH und R7 ist H oder R4 und R6 bilden zusammen eine Bindung oder R5 und R7 bilden zusammen eine Bindung; X und Y, die gleich oder verschieden sein können, sind eine Bindung, ein Ct_2-Alkyl oder das entsprechende Alkenyl, und ζ ist 0-2, bestehend in der Umsetzung eines 4(5)-lmidazol-Derivats der Formel
    Il
    N
    I
    R'
    CH2-CH2-(CH2)Z-CH2-C-OR
    worin R' und ζ wie oben definiert sind, und R Alkyl ist, mit einem Grignard-Reagenz der Formel
    (CH2 )nMgHal
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind, und η ist 0-2, zu einer Verbindung der Formel (la), die ist
    OH t
    CH2CH2(CH2)ZCH2-C-(CH2)n (9H2)n
    ι
    R
  2. 2. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines 4(5)-lmidazol-Derivats der Formel -
    CH2-CH2-(CH2)z-
    (I
    worin R' und ζ wie vorstehend definiert sind und R Alkyl ist, mit einem Grignard-Reagenz
    (CH2)nMgHal
    worin R1 und R2 wie oben definiert sind und η 0-2 ist, zu einer Verbindung der Forme^
    O CH2CH2(CH2J2CH2-C-(CH2)n-
    R2
    R'
    die weiter mit einer zweiten Grignard-Verbindung der Formel
    R'? <JQV- (CH2)mMgHal
    reagiert, worin R'i und R'2 wie oben definiert sind und m 0-2 ist, zu einer Verbindung der Formel (I a), die wie folgt aussieht
    -N^ OH
    CH2CH2(CH2J2CH2-C-(CH2)n
  3. 3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1-2 zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon, worin ein Amid der Formel
    CH2-CH2-(CH2)z-(
    R'
    worin R' und ζ wie vorstehend definiert sind, als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden Esters verwendet wird.
  4. 4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1-2 zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon, worin ein Nitril der Formel f
    .N.
    Ö- CH2-CH2-(CH2J2-CH2-CN
    'N I R'
    in dem R' und ζ wie vorstehend definiert sind, als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden Esters verwendet wird.
  5. 5. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines 4(5)-lmidazolcarbaldehyds der Formel,
    R'
    in dem R' wie vorstehend definiert ist, mit einem Grignard-Reagenz,
    HaIMgCH2(CH2)ZCH2-CH-X
    R'
    in dem R1, R2, R'v R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (la), $ die wie folgt aussieht
    OH
    CH-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    R'
  6. 6. Ein Verfahren zur Darstellung eines substituierten Imidazols der Formel
    CHR6-CHR4-(CH2)z-CHR7-CR5-X
    oder einem nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz davon, worin Ri, R2, R't und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen ist; R' ist H oder
    in dem R3 H, CH3 oder Halogen ist; R4 ist H, R5 ist H oder OH, und R6 ist H oder OH und R7 ist H oder R4 und R6 bilden zusammen eine Bindung oder R5 und R7 bilden zusammen eine Bindung; X und Y, die gleich oder verschieden sein können, sind eine Bindung, C|_2-Alkyl oder das entsprechende Alkenyl, ζ ist 0-2, bestehend in der Umsetzung eines 4(5)-lmidazol-Derivats der Formel
    0 Il CH2-CH2-(CH2)2-CH2-C-OR
    in dem R' und ζ wie vorstehend definiert sind und R Alkyl ist, mit einem Grignard-Reagenz
    (CH2JnMgHaI
    in dem η ist 0-2 und Ri und/oder R2 OCH2Ph oder OTHP sind, zu einer Verbindung der Formel
    OH CH2CH2(CH2)2CH2-C-(CH2)n
    (9H2)n
    N I R'
    worin R1 und/oder R2 OCH2Ph oder OTHP sind, und die weiterhin hydriert wird zu einer Verbindung der Formel (la), die folgendermaßen aussieht
    OH I
    CH2CH2(CH2J2CH2-C-(CH2)n (9Η2)η
    worin ζ und η wie vorstehend definiert sind, und R1 und/oder R2 sind OH, und wo R1 oder R2 nicht OH ist, sind sie H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen. 7. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines 4(5)-lmidazol-Derivats der Formel,
    if- CH2-CH2- (CH2) Z-CH2-C-OR
    N I R'
    worin R' und ζ wie vorstehend definiert sind und R ein Alkyl ist, mit einem Grignard-Reagenz
    worin η 0-2 ist, und
    i) R1 und/oder R2 OCH2Ph oder OTHP sind, oder
    ii) weder R1 noch R2 OCH2Ph oder OTHP sind, um eine Verbindung nachstehender Formel zu erhalten
    O Il
    -H-CH2CH2(CH2)zCH2-C-(CH2)n
    I R'
    die weiter umgesetzt wird mit einer weiteren Grignard-Verbindung der Formel; R'
    wo m 0-2 ist, und
    iii) R't und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, oder
    iv) weder R'-i noch R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, vorausgesetzt, daß ii) und iv) nicht gleichzeitig in Kraft sind, um eine Verbindung der Formel
    I OH
    —fj- CH2CH2(CH2)2CH2-C-(CH2)n
    (CH2)m R'
    zu erhalten, in der einer oder mehrere Substituenten R1, R2, R't und R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, die dann hydriert wird, um eine Verbindung der Formel (la) zu erhalten, die folgendermaßen aussieht
    OH
    H2CH2(CH2)zCH2-C-(CH2)n N' H
    und in der ζ 0-2 ist, m und n, die gleich oder verschieden sein können, sind 0-2 und einer oder
    mehrere der Substituenten R1, R2, R'-i und R'2 sind OH, und die Substituenten, die nicht OH sind,
    sind H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen.
  7. 8. Ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 6-7 zur Darstellung einer Verbindung der Formel (I a), wie in Anspruch 6 definiert, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
    Säureadditionssalzes davon, worin ein Amid der Formel
    0 W
    CH2-CH2-(CH2)Z-CH2-C-NH2
    in dem R' und ζ wie oben definiert sind, als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden Esters verwendet wird.
  8. 9. Ein Verfahren gemäß den Ansprüchen 6-7 zur Darstellung einer Verbindung der Formel (I a), wie in Anspruch 6 definiert, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen
    Säureadditionssalzes davon, in dem ein Nitril der Formel.
    CH2-CH2-(CH2)Z-CH2-CN
    in dem R' und ζ wie vorstehend definiert sind, als Ausgangsmaterial anstelle des entsprechenden Esters verwendet wird.
    10. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung, wie in Anspruch 6 definiert, oder eines
    nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der
    Umsetzung eines 4(5)-lmidazolcarbaldehyds der Formel
    CHO
    worin R' wie vorstehend definiert ist, mit einem Grignard-Reagenz
    HaIMgCH2(CH2)ZCH2-CH-X
    in dem X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, um eine Verbindung der nachstehenden Formel zu liefern
    OH
    I
    CH-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    in der einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R't und R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, die dann hydriert wird, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die folgendermaßen aussieht
    OH
    CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH-X
    worin X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R·,, R2, R'i und R'2 OH sind, und die Substituenten, die nicht OH sind, sind H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen.
  9. 11. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Desalkylierung einer Verbindung der Formel (I a)
    CHR6-CHR4-(CH2)2-CHR7-CR5-X
    R1
    worin R', R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R^ und R'2 OCH3 sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu ergeben, in der einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R^ und R'2 OH sind.
  10. 12. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (I a) ,
    -H- CHR6-CHR4-(CH2)2-CHR7-CR5-X
    N Y
    R'
    worin R', R4, R5, Re, R7, X» Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten Ri, R2, R't und R'2 CN sind, und der anschließenden Reduktion, um eine Verbindung
    der Formel (I a) zu erhalten, worin eine oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 CH2OH sind.
    13. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung, wie in Anspruch 6 definiert, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Diazotierung einer Verbindung der Formel (I a)
    R'
    worin R', R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NH2 sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, in der einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R't und R'2 CN sind.
  11. 14. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung der Formel (la), wie in Anspruch 6 definiert, oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel (I a),
    CHR6-CHR4-(CH2)Z-CHR7-CR5-X
    N.
    ι R'
    worin R', R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'·, und R'2 NO2 sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, in der R' H ist, R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NH2 ist.
  12. 15. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung, gemäß Anspruch 6 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Dehydratisierung einer Verbindung der Formel
    N OH
    v -^- CH2CH2 (CH2) ZCH2-C-X-
    um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht }
    CH2CH2 (CH2 )ZCH=C-X
    Ν' I R'
    worin R', Rn, R2, R'1f R'2 und ζ wie vorstehend definiert sind.
  13. 16. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 6 oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    y N OH
    N^ -\ CH2CH2 (CH2 )ZCH2-C-X N Y
    in einer Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die durch folgende Formel dargestellt wird t
    CH2CH2 (CH2 )
    N H
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind. 17. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel ,
    OH I
    CH2CH2 (CH2 )ZCH2-C-X
    N I R'
    R'
    worin R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R1, R2, R'v R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die durch folgende Formel dargestellt wird
    OH ι
    N I H
    CH2CH2(CH2)ZCH2-C-X
    R'
  14. 18. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    .N
    N I R'
    CH2CH2(CH2)ZCH2-C-X
    worin R' substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R1, R2, R'1f R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, in einer Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht
    OH
    CH2CH2(CH2)ZCH2-C-X
    i
    H
  15. 19. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel,
    N
    -i-CH2CH2(CH2)zCH=C-X
    N Y
    I
    R'
    um eine Verbindung der Formel (la) zu erhalten die durch folgende Formel dargestellt wird
    -j]-CH2CH2(CH2)ZCH2CH-X
    R'
    worin R', R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind. 20. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel,
    .KL
    H2CH2(CH2)ZCH=C-X N' Y
    R' /^N. R'i
    um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht (
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind.
  16. 21. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    -Jj-CH2CH2 (CH2 )ZCH=C-X
    N Y
    R'
    R'
    durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion, um eineVerbindung der Formel (la) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    -CH2CH2(CH2)ZCH2CH-X
    N ι
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind. 22. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Dehydratisierung einer Verbindung der Formel
    .N
    OH
    CH-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    R'
    um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die folgendermaßen aussieht
    R1
    -f|-CH=CH- (CH2 ) Z-CH2-CH-X
    worin R', Ri, R2, R'i, R'2/ X/ Y und ζ wie vorstehend definiert sind. 23. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    OH I
    CH-CH2-(CH2)2-
    durch eine Wasserstoff Übertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht (
    ,-(CH2)2-CH2-CH-X- "^ Y
    I f \J^"~
    R'
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend vorstehend definiert sind. 24. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung der Verbindung der Formel
    OH CH-CH2-(CH2)2-
    worin R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R1, R2, R'1( R'2, X, Y und ζ sind wie vorstehenddefiniert, um eine Verbindung der Formel (la) zu erhalten, die folgendes Aussehen hat.
    OH CH-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
  17. 25. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel,
    OH
    CH-CH2-(CH2)2-
    worin R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R2, R'1( R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die folgendes Aussehen hat.
    OH
    CH-CH2-(CH2)2-CH2-CH-X
    R'
  18. 26. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung der Verbindung der Formel,
    Ri
    CH=CH- (CH2) J2-CH2-CH-X
    R2
    um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die folgendes Aussehen hat
    CH2CH2(CH2)
    worin R', R1, R2, R'1f R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind. 27. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel (
    CH=CH-(CH2)2-CH2-CH-X
    R'
    worin R', R1, R2, R'v R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu ergeben, die wie folgt aussieht
    ^CH2CH2 (CH2 )ZCH2CH-X
    N Y
    H ^\ R
  19. 28. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel,
    N R'
    CH=CH-(CH2)Z-CH2-CH-X
    worin R', R1, R2, R'i, R'2/ X/ Y und ζ wie vorstehend definiert sind, durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    -1+CH2CH2(CH2)ZCH2CH-X
    IT Y
    H ^S^ R'i
  20. 29. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel r
    .N
    H2CH2(CH2)ZCH2CH-X Ϋ
    R1
    worin R1, R2, R'1r R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, und R' ist substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    CH2CH2(CH2)ZCH2CH-X N' Y
    H ^\ R1
  21. 30. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel,
    CH2CH2 (CH2 ) 2CH2CH-X
    R'
    R'
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, und R' ist substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    CH2CH2(CH2)ZCH2CH-X Y
    Rl
    R2
  22. 31. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden Formel (
    -H-CHR6-CHR4- (CH2) Z-CHR7-CR5-X (Γ^/Γ
    N Y R?
    I JL
    in der R1, R2, R'·,, R'2/ R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, mit einer starken Base und weiter mit einem Benzyl-halogenid der Formel (
    CH2HaI
    worin R3 wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (la) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    -H-CHR6-CHR4-(CH2)2-CHR7-CR5-X N γ
  23. 32. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Nitrierung einer Verbindung der Formel (la),
    -JJ-CHR6-CHR4-(CH2) Z-CHR7-CR5-X N γ
    R'
    worin R', R4, R5, R6, R7, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R,, R2, R'-i und R'2 H sind, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R't und R'2 NO2 sind. 33. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines halogenierten Kohlenwasserstoffs der Formel (
    HaI-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    worin R1, R2, R'i, R'2/ X/ Y und ζ wie vorstehend definiert sind, mit Triphenylphosphin, um ein Phosphoniumsalz der nachstehenden Formel zu erhalten (
    Ph
    Hai0 Ph-P^-CH2(CH2J2CH2CH-X Ph Y
    R'
    das weiter mit einer starken Base umgesetzt wird und dann mit einem lmidazol-4(5)-carbaldehyd der Formel.
    CHO
    N' I R'
    worin R' wie vorstehend definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    CH=CH-(CH2) J2-CH2-CH-X
    R1
  24. 34. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines halogenierten 4(5)-lmidazol-Derivats der Formel (
    CH2CH2(CH2)zCH2Hal
    N I R1
    worin R' und ζ wie vorstehend definiert sind, mit Triphenylphosphin zu einem Phosphoniumsalz der Formel
    CH2CH2(CH2)ZCH2-P®-Ph Hai©
    N Ph
    R' das weiter umgesetzt wird mit einer starken Base und dann mit einem Keton der Formel,
    R'
    worin R1, R2, R'i,R'2, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu einer Verbindung der Formel (la), die wie folgt aussieht.
    R'
    CH2CH2(CH2)ZCH=C-X Y
    R'
  25. 35. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 6 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes der Formel f
    HaI-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    worin R1, R2, R'i, R'2, X, Y und ζ wie vorstehend definiert sind, mit einem Phosphonsäuretriester, um eine Verbindung der Formel
    (RO)2-P-CH2-(CH2)Z-CH2-CH-X
    zu erhalten, worin R Alkyl ist, die weiter umgesetzt wird mit einer Base und dann mit einem lmidazol-4(5)-carbaldehyd der Formel
    -μ-
    R'
    worin R' wie oben definiert ist, um eine Verbindung der Formel (I a) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    -M- CH=CH-(CH2)Z-CH2-CH-X
    N Y
    R'
    R'
    R2
  26. 36. Ein Verfahren zur Darstellung eines substituierten Imidazole der Formel
    R'
    R'
    (Ib)
    oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin R1, R2, R'i und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2,
    CH2F oder Halogen sind; R' ist H oder -CH2
    R3, wo R3 H, CH3 oder Halogen ist;
    R4 ist H oder OH und R5 ist H oder R4 und R5 bilden zusammen eine Bindung und y ist 0—4, bestehend in der Umsetzung eines lmidazol-4(5)-carbaldehyds der Formel
    CHO
    wo R' wie oben definiert ist, mit einem geeigneten Arylalkylmagnesiumhalogenid der Formel
    HaIMgCH2(CH2)y
    worin R1, R2 und y wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel
    die, wenn R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, beliebig hydriert werden kann zur Entfernung des benzylischen R', und die weiter oxydiert wird, um eine Verbindung der nachstehenden Formel zu erhalten
    die weiter mit einem Arylmagnesiumhalogenid der folgenden Formel umgesetzt wird
    MgHaI
    in der R'i und R'2 wie vorstehend definiert sind und Hai Halogen ist, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    -U- C-CH2 (CH2 )y — OH
    N \ R'
  27. 37. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 36 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines lmidazol-4(5)-carbaldehyds der Formel
    CHO >>
    R' wo R' wie vorstehend definiert ist, mit einem Arylmagnesiumhalogenid der Formel
    R'l R'2
    worin R'i und R'2 wie vorstehend definiert sind, und Hai ist Halogen, um eine Verbindung nachstehender Formel zu erhalten f
    N.
    worin R', R'i und R'2 wie vorstehend definiert sind, die, wenn R' ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, in beliebiger Weise hydriert werden kann, um das benzylische R' zu entfernen, und die oxydiert wird, um eine Verbindung der nachstehenden Formel zu erhalten
    die weiter umgesetzt wird mit einem geeigneten Arylalkyl- magnesiumhalogenid der Formel.
    R1
    HaIMgCH2 (CH2 )y \("3ζ
    in dem R1, R2 und y wie vorstehend definiert sind, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussieht.
    C-CH2(CH2)y OH
  28. 38. Ein Verfahren zur Darstellung eines substituierten Imidazole der Formel
    R'2
    (Ib)
    oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, worin R1, R2, R'i und R'2, die gleich oder verschieden sein können, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, OH, CH2OH, NO2,
    NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen sind; R' ist H oder -CH2
    R3, wo R3H,
    CH3 oder Halogen ist; R4 ist H oder OH und R5 ist H oder R4 und R5 bilden zusammen eine Bindung und y ist 0—4, bestehend in der Umsetzung eines lmidazol-4(5)-carbaldehyds der Formel
    -N
    Ph CHO
    "KT I R'
    worin R' wie vorstehend definiert ist, mit einem Arylalkylmagnesiumhalogenid der Formel HaIMgCH2(CH2)y
    wo y 0-4 ist, Hai ist Halogen und
    i) R1 und/oder R2 sind OCH2Ph oder OTHP oder
    ii) weder R1 noch R2 sind OCH2Ph oder OTHP, um eine Verbindung mit folgender Formel zu erhalten,
    N.
    N I R'
    OH
    C-CH2(CH2 )y
    die weiter oxydiert wird, um eine Verbindung folgender Formel zu erhalten
    R'
    I!
    C-CH2(CH2)y
    die weiter umgesetzt wird mit einem Arylmagnesiumhalogenid der Formel
    R'i
    R' 2 ?yr ^)\— MgHaI
    iii) R't und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind oder
    iv) weder R'i noch R'2 sind OCH2Ph oder OTHP, vorausgesetzt, daß
    ii) und iv) nicht gleichzeitig zutreffen, um eine Verbindung nachstehender Formel zu erhalten f
    C-CH2(CH2)y
    OH
    worin R' und y wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, die weiter hydriert wird, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussiehtf
    C-CH2(CH2)y
    worin y 0-4 ist und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OH sind, und die Substituenten, die nicht OH sind, sind H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen. 39. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines lmidazol-4(5)-carbaldehyds der Formel
    .N
    CHO
    worin R' wie vorstehend definiert ist, mit einem Arylmagnesiumhalogenid der Formel
    MgHaI
    in dem Hai Halogen ist und
    i) R'-, und/oder R'2 sind OCH2Ph oder OTHP oder
    ii) weder R', noch R'2 sind OCH2Ph oder OTHP, um eine Verbindung nachstehender Formel zu erhalten
    die oxydiert wird zu einer Verbindung der Formel
    die weiter umgesetzt wird mit einem Arylalkylmagnesiumhalogenid der Formel HaIMgCH2 (CH2 )y S^
    in dem y wie vorstehend definiert ist, und Hai ist Halogen und iii) R1 und/oder R2 sind OCH2Ph oder OTHP oder iv) weder R1 noch R2 ist OCH2Ph oder OTHP, vorausgesetzt, daß ii) und iv) nicht gleichzeitig zutreffen, um eine Verbindung der Formel
    C-CH2(CH2)y OH
    zu erhalten, worin R'und y wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten Ri, R2. R'i und R'2 sind OCH2Ph oder OTHP, die weiter hydriert wird zu einer Verbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht (
    R'i ^ R'
    C-CH2(CH2)y OH
    worin yO-4 ist und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 sind OH, und die Substituenten, die nicht OH sind, sind H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F oder Halogen. 40. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Desalkylierung einer Verbindung der Formel (I b), R'i R'
    - (CH2)y
    worin R', y, R4 und R5 wie vorstehend definiert sind, und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OCH3 sind, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 OH sind. 41. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrolyse einer Verbindung der Formel (Ib) ,
    worin R', R4, R5 und y wie vorstehend definiert sind, und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, RS und R'2 sind CN, und weitere Reduktion zu einer Verbindung der Formel (I b), in der einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 CH2OH sind. 42. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Diazotierung einer Verbindung der Formel (I b) f
    - (CH2)y
    in der R', R4, R5 und y wie vorstehend definiert sind, und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NH2 sind, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 CN sind.
    43. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel (I b) (
    R'i R'o
    - CH(CH2)y
    worin R', R4, R5 und y wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R't und R'2 NO2, um eine Verbindung der Formel (1 b) zu erhalten, in der R' H ist, y ist 0-4 und einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 sind NH2. 44. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Dehydratisierung einer Verbindung der Formel.
    C-CH2(CH2 )y
    OH
    um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussieht R'2
    =CH-(CH2)y
    worin R', R1, R2, R'1f R'2 und y wie vorstehend definiert sind.
  29. 45. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    -CH2 (CH2 )y OH
    durch eine Wasserstoff übertragungsreaktion, um eine Verbindung der Formel (Ib) zu erhalten, die wie folgt aussieht
    -CH2 (CH2 )y
    worin R-i, R2, R'i, R'2 und y wie vorstehend definiert sind. 46. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel,
    R'2
    C-CH2(CH2)y OH
    worin R' substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R1, R2, RS und R'2sind wie vorstehend definiert, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussieht
    C-CH2(CH2)y OH
  30. 47. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel
    R'2
    C-CH2(CH2)y
    I
    OH
    R2
    R'
    worin R'substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl ist, und R1, R2, R'i und R'2 sind wie vorstehend definiert, durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion, um eine Verbindung zu erhalten, die wie folgt aussieht r
    R'2
    C-CH2 (CH2) y
    OH
    worin R1, R2, R'-\ und R'2 und y wie vorstehend definiert sind.
  31. 48. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 36 oder 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines Benzoylimidazols der Formel,
    worin R', RS und R'2 wie in Anspruch 36 definiert sind, mit einem Aldehyd der Formel,
    O
    HC- (CH2 )y
    worin Ri, R2 und y wie in Anspruch 38 definiert sind, in Gegenwart eines niederwertigen Titan-Reagenzes, um eine Verbindung der Formel (I b) zu erhalten, die wie folgt aussieht
  32. 49. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 36 oder 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung eines Benzoylimidazols der Formel,
    worin R' wie vorstehend definiert ist, und R', und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, mit einem Aldehyd der Formel
    HC-(CH2)y
    worin R1, R2 und y wie in Anspruch 38 definiert sind, in Gegenwart eines niederwertigen Titan-Reagenzes einer Verbindung der Formel
    R'2
    worin RS und/oder R'2 OCH2Ph oder OTHP sind, die weiter zu einer Verbindung der Formel (I b) hydriert wird, die wie folgt aussieht,
    R/2
    CHCH2(CH2)y
    worin R'i und/oder R'2 OH sind, die Substituenten R'i oder R'2, die nicht OH sind, H, CH3, C2H5, C3H7, OCH3, NO2, CF3, CHF2, CH2F, Halogen sind, und R1 und R2 sind wie in Anspruch 38 definiert. 50. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel
    C=CH(CH2)y
    zu einer Verbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht
    CH-CH2 (CH2 )y
    N
    R'
    worin R', R1, R2, R\, R'2 und y wie vorstehend definiert sind. 51. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel
    C=CH(CH2)y
    zu einer Verbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht (
    CH-CH2(CH2)y —
    worin R1, R2, R'i, R'2 und γ wie vorstehend definiert sind. 52. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes, bestehend in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
    durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion zu einer Verbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht .
    CH-CH2(CH2)y
    worin R1, R2, R'i, R'2 sowie y wie vorstehend definiert sind. 53. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Hydrierung einer Verbindung der Formel r
    H-CH2(CH2)y
    worin R1, R2, R'i, R'2 und y wie vorstehend definiert sind, und R' ist ein substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, zu einer Verbindung der Formel (Ib), die wie folgt aussieht und worin R1, R2, R'i» R'2 und y wie vorstehend definiert sind.
    N I H
    4J-CH-CH2 (CH2 )y
  33. 54. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Reaktion einer Verbindung der Formel,
    CH-CH2 (CH2 )y
    N I
    R'
    worin R1, R2, R'i, R'2 und y wie vorstehend definiert sind, und R' ist substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, durch eine Wasserstoffübertragungsreaktion zu einerVerbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht
    R'2
    CH-CH2(CH2)y
  34. 55. Ein Verfahren zur Darstellung einerVerbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Umsetzung einerVerbindung der Formel f
    CR4-CHR5-(CH2)y
    worin R1, R2, R'i, R'2, R4, R5 und y wie vorstehend definiert sind, mit einer starken Base und weiter mit einem Benzylhalogenid der Formel (
    CH2HaI
    in dem R3 wie vorstehend definiert ist, und Hai ist Halogen, zu einerVerbindung der Formel (I b), die wie folgt aussieht
    R'
    CR4-CHR5-(CH2)y-
  35. 56. Ein Verfahren zur Darstellung einer Verbindung wie in Anspruch 38 definiert oder eines nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, bestehend in der Nitrierung einer Verbindung der Formel (I b),
    C - CH-(CH2Jy R4 R5
    worin R', R4, R5 und y wie vorstehend definiert sind und einer oder mehrere der Substituenten R-i, R2, R'i und R'2 H sind, zu einer Verbindung der Formel (I b), worin einer oder mehrere der Substituenten R1, R2, R'i und R'2 NO2 sind.
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