DD216933A5 - Verfahren zur herstellung von 5-aminopyrimidin-4-on-verbindungen und ihren salzen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Aminopyrimidin-4-on-Verbindungen der allgemeinen Formel Iund ihrer Salze, wobei die Reste R, m, Y, p, q, R3 und R4 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen sind Histamin-H2-Antagonisten. Formel I

Description

Titel der Erfindung:

" Verfahren zur Herstellung von 5-Aminopyrimidine-on-Verbindungen und ihren Salzen "

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem

Gebiet der Arzneimittel als Histamin-I^-Antagonisten. 20

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen;

Histamin kommt in Säugern vor. Es ist eine physiologisch aktive Verbindung, die mit bestimmten Rezeptoren in Wechsel wirkung tritt. Einer dieser Rezeptoren ist als Histamin-H.-Rezeptor bekannt; vgl. Ash und Schild, Brit. J. Pharmac«. Chemother., Bd. 27 (1966) 427. Die Wirkungen von Histamin, die von diesen Rezeptoren vermittelt werden, werden durch Histamin-H.j-Antagonisten blockiert, die allgemein als Antihistaminika bezeichnet werden. Ein typisches Beispiel für derartige Verbindungen ist Mepyramin. Ein zweiter Histamin-Rezeptor ist der H₂~Rezeptor; vgl. Black et al., Nature 236 (1972), S. 385. Diese Rezeptoren werden nicht durch Mepyramin sondern durch Burimamid blockiert. Verbindungen dieser Art werden als Histamin-lL-Antagonisten bezeichnet.

j Histamin-H^-Antagonisten eignen sich zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die biologischen Wirkungen von Histamin hervorgerufen werden, die über !!--Rezeptoren vermittelt werden, z.B. als Inhibitoren der Magensäuresekretion, zur Behandlung von Entzündungen und als Mittel, die auf das cardiovaskuläre System einwirken, z.B. als Inhibitoren der Wirkung von Histamin auf den Blutdruck, die durch Histamin-H^-Rezeptoren vermittelt wird»

Cimetidin ist ein Beispiel für einen Histamin-H^-Antagonist. Cimetidin eignet sich zur Behandlung von beispielsweise Zwölffingerdarm- und Magengeschwür sowie Reflux-Ösophagitis und zur Behandlung von Patienten mit hohem Risiko von Blutungen des oberen Magen-Darmtraktes.

Bei einigen physiologischen Zuständen werden die biologischen Wirkungen von Histamin sowohl von Histamin-H - als auch H^-Rezeptoren vermittelt. Hier ist eine Blockade beider Rezeptoren brauchbar. Zu diesen Zuständen gehören Ent-Zündungen, die durch Histamin vermittelt werden, z.B. Hautentzündungen sowie Überempfindlichkeitsreaktionen aufgrund der Wirkung von Histamin auf H₁- und ^-Rezeptoren, wie Allergien.

Auf dem Gebiet der Histamin-H.-Antagonisten gibt es zahlreiche Patentanmeldungen, die Verbindungen mit einem Pyrimidinonring betreffen, der in der 5-Stellung substituiert ist; vgl. GB-PSen 15 82 527, 15 95 291 und 20 30 979 sowie EP-A-3677, 10 894, 13 071, 15 138 und 49 173. Trotz des Interesses an diesen Verbindungen wurde bisher nicht vorgeschlagen, als 5-Substituent eine Amino- oder Alkanoylaminogruppe vorzusehen.

Aus der JA-OS 55-115 877 und 55-115 860 sind Verbindungen folgender allgemeinen Formeln bekannt:

-Β

^(СН2>а-^д6-<^СН2>Ь^С\

W(CH) А⁶

(CH₂) _С-А⁶-

in der A ein Stickstoffatom oder eine Methingruppe (=CH-) ist, A und A gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten^ A ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Amino-nieder-alkylrest oder einen Cycloalkylamino-nieder-alkylrest bedeutet, der gegebenen-

2 falls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist und A ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutest, a und g ganze Zahlen mit einem Wert von jeweils 1 Ьів 3 sind, с den Wert 0, 1 oder 2 hat, d eine ganze Z'ahl mit

einem Wert von 1 bis 4 ist, A eine substituierte oder unsibstituierte Amidinogruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Guanidino-, Biguanidino- oder Hydrazinogrup--р-г oder eine Gruppe der allgemeinen Formel ItR N-Alk ist, iι der Alk eine unverzweigte oder verzweigte niedere Alky-3 Migruppe ist und R und R gleich oder verschieden sind uid Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste bedeuten

A B

eier R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, einen gegebenenfalls ein Sauerstoffatom enthaltenden heterocyclische*)

3 4

Ring bilden. A und A können die verschiedensten Substi'-tuenten sein. Unter anderem können sie zusammen mit dem Kohlenstoffatom und den Stickstoffatomen einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest bedeuten. Es gibt jedoch keinen Hinweis in diesen An-

meidungen auf Amino- oder Alkanoylaminogruppen als Substi-tuenten des heterocyclischen Rings. Ferner gibt es keinen Hinweis darauf, daß der Pyrimidinonring das bevorzugte Ringsystem ist.

_ 4 Ziel der Erfindung;

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die sich durch eine günstige Aktivität und Wirkungs-Лаиег als Histamin-I^-Antagonisten auszeichnen.

Darlegung des Wesens der Erfindung;

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die Histamin-H₂-Antagonisten sind und sich durch eine günstige Aktivität und Wirkungsdauer auszeichnen.

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aminopyrimidin-4-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I

I* JL

-Y-(CH₀) -(NH) ^^N^^ m 2 p q _H

und ihren Salzen, wobei

R° eine 2-Guanidinothiazol-4-yl-Gruppe oder eine Gruppe

1 2 der allgemeinen Formel R R N(CH₃J_n-Z- ist, in der

R und R jeweils ein Wasserstoffatom, einen C. g-Alkyl-, Aryl- (C₁ __б) -alkyl-, heteroaryl-C^g-alkyl·; C₃__1Q-Cycloalkyl-, Hydroxy-C_ g-alkyl oder Halogen-C₂_g-alkylrest bedeutet und die Hydroxylgruppe bzw. das Halogenatom nicht an dem zum Stickstoffatom benachbarten Kohlen-

1 2 stoffatom steht, oder R und R zusammen eine -(CH,) Gruppe bilden, wobei q eine ganze Zahl mit einem Wert _von 4 bis 7 ist, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, einen 5 bis 8-gliedrigen gesättigten Ring bildet,

η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis б ist, Z eine 2,5-Furanyl-, 2,5-Thienyl- oder 2,4-Pyridylgruppe, und die Gruppe R R N(CH-) in der 4-Stellung steht, oder

12 eine 2,4-Thiazolylgruppe, in der die Gruppe R R N(CH-) in der 2-Stellung steht, oder eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe ist,

m den W^ert 1 hat, oder, wenn Z eine Pyridyl- oder Phenylengruppe ist, m auch den Wert 0 haben kann, У ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist oder, wenn Z eine Furanyl-, Thienyl- oder

Thiazolylgruppe ist, Y auch eine Bindung sein kann, ρ den Wert 2, 3 oder 4 hat,

q den Wert 0 oder 1 hat,

4

R ein Wasserstoffatom oder ein C, g-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom oder ein C. --Alkanoylrest ist.

1 —о

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt

wobei m, Y, ρ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R die Gruppe R° ist oder R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist, R eine geschützte Aminogruppe und Q eine durch eine Arainogruppe austauschbare Gruppe ist, oder daß man

b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den'Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine

Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V umsetzt/

R-CH₂-L

HS (CH₂) - (NH)

(IV)

in der R , p, q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe ist und L ein durch eine Thiolgruppe oder deren chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man

c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII umsetzt

L-(CH₂) -(NHK ^{P 4}

(VI)

(VII)

in '.er R , ρ, q, R und R die vorstehend angegebene Bed utung haben und L¹ eine durch ein Thiol oder dessen chemische3 Äquivalent austauschbare Gruppe, oder daß nan d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit ine.· Verbindung der allgemeinen Formel IX oder deren ehern ι schein Äquivalent umsetzt

R⁶ (CH₂)_m-Y-(CH₂) _p-(NH)_q-C

(VIII)

О R³-С-CHR⁵²-CO₂R⁷ (IX)

in der R , m, Y, ρ, q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R eine geschützte Aminogruppe ist und R eine Ester-bildende Gruppe bedeutet, oder daß man

e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine 2,4-Pyridylgruppe ist, m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt,

15

R R N(CH₂)

HO (CH₂)_p-(NH) ^x

L 20

(X) (XI)

in der R , R , n, p, q, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L eine durch eine Hydroxylgruppe oder deren Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man

f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Phenylengruppe ist, m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umsetzt:

35

L³-(CH₂) -(NH)

(XII)

(XIII)

.1

R und R die vorstehend angege-

in der R', R , n, p, q, bene Bedeutung haben und L eine durch ein Phenol oder deren chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist,

oder daß man g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R° die Gruppe RR N(CH₃)_n~Z- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV umwandelt

R⁸-Z-

^Y-(CH₂V(NH)₄

(XIV)

in der Z, m, Y, ρ, q, R und R die vorstehend angegebe-

ne Bedeutung haben und R ein Vorläufer der Gruppe R¹R²N(CH-) - ist oder daß man

2. η

h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen

Formel XV reduziert

,51

R⁹-(CH₂)_m-Y-

(XV)

in der m, Y, ρ, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R die Gruppe R° oder R-Z- ist und R die Gruppe -CH=N- oder -CO-NH- ist, und gegebenenfalls anschließend

i) eine Verbindung, in der R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist, mit einem Mannich-Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der η den Wert 1 hat,

ii) eine geschützte Aminogruppe in eine Aminogruppe oder eine C₁__fi-Alkanoylaminogruppe umwandelt und

iii) gegebenenfalls ein Salz bildet.

Zweckmäßig ist der Rest Q in der allgemeinen Formel III eine Nitroamino-, C₄ ,.-Alkylthio- oder Benzylthiogruppe, ein Chlor-

I —D

oder Bromatom. Bevorzugt ist die Methylgruppe.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden vorzugsweise in einer Form hergestellt, die für pharmazeutische Zwecke geeignet ist, bzw. in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze.

Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet unverzweigte oder verzweigte Reste. Die bevorzugten Alkylreste sind die Methyl- und Äthylgruppe.

Gemäß einem Merkmal der Erfindung ist R° eine Gruppe der all- -i 2

gemeinen Formel R R N(CH-) -Z-.

Zweckmäßig ist R ein Aryl-C. g-alkylrest, beispielsweise eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe, ein Heteroaryl-C, g-alkylrest, beispielsweise ein Furanyl-C _g-Alkylrest, wie die Furanylmethylgruppe, oder ein Thienyl-C. __g-alkylrest, wie die Thienylmethylgruppe, ein Halogen-C₂_g-alkylrest, wie die 2,2,2-Trifluoräthylgruppe, oder ein С₃_₁₀~сус1оа1ку1-rest, wie die Cyclohexylgruppe. Vorzugsweise ist R ein C.. ,-Alkylrest, wie die Methyl-, Rthyl- oder Propylgruppe.

R ist zweckmäßig ein Wasserstoffatom oder ein C.g-Alkylrest, wie die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

1 2

Zweckmäßig haben R und R die gleiche Bedeutung, beispielsweise Methyl- oder Äthylgruppen. Gemäß einer anderen ge-

1 2

eigneten Ausführungsform können die Reste R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Hexahydroazepinogruppe, vorzugsweise eine Piperidinogruppe bilden.

Vorzugsweise hat η den Wert 1.

Der Rest Z ist zweckmäßig eine 2,5-Furanyl- oder 2,5-Thienylgruppe. In diesen Verbindungen ist Y vorzugsweise ein Schwefelatom. Beispielsweise kann die Gruppe R¹R N(CH₀) -Z-(CH-) -Y eine 5-Dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio-, S-Piperidinomethylfuran^-ylmethylthio- oder.

S-Pyrrolidinomethylfuran^-ylmethylthiogruppe bedeuten.

Der Rest Z kann auch eine 2,4-Thiazolylgruppe bedeuten. In diesen Verbindungen ist Y vorzugsweise ein Schwefelatom.

1 2

Beispielsweise kann die Gruppe RR N(CH,) -Z-(CH-) -Y- eine

г-Оіте^уіатіпотеЫіуі^іагоі^-уіте^уі^іодгирре bedeuten.

Gemäß einem weiteren Merkmal kann die Gruppe R° eine 2-Guanidinothiazol-4-yl-gruppe bedeuten. In diesen Verbindungen ist Y vorzugsweise ein Schwefelatom. Beispielsweise

kann die Gruppe R°-(CH-) -Y- eine 2~Guanidinothiazol-4-yl-

2 m *

methylthiogruppe bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist Z eine 2,4-Pyridylgruppe. Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist Z eine 1,3-Phenylengruppe. In jeder dieser Verbindungstypen ist die Gruppe -TCH-) -Y-(CH₀) - die Gruppe -O-(CH-)₃~ oder -CH-SCH₂CH,-. Beispielsweise kann die Gruppe R¹R²N(CH-) -Z-(CH-) -Y-(CH-) - folgende Gruppen bedeuten:

£ Π л ГО л ρ

4-Dimethylaminomethylpyrid-2-ylmethylthioäthyl, 4-Piperidinomethylpyrid-2-ylmethylthioäthyl, 4-DimethyІamiпomethylpyrid-2-yloxypropyl, 4-Piperidiпomethylpyrid-2-yloxypropyl,

3-Dimethylaminomethylphenoxypropyl, 3-Piperidinomethylphenoxypropyl, 3-Dimethylaminomethylphenylmethylthioäthyl und 3-Piperidinomethylphenylmethylthioäthyl.

Vorzugsweise hat ρ den Wert 3, wenn m den Wert 0 hat.

Vorzugsweise hat ρ den Wert 2, wenn m den Wert 1 hat. Zweckmäßig hat q den Wert 0 oder 1.

3

Zweckmäßig ist R ein C, g-Alkylrest, vorzugsweise eine Methylgruppe. Vorzugsweise ist R ein Wasserstoffatom.

Zweckmäßig ist R ein C₁ ,-Alkanoylrest, z.B. eine Formyl-,

4 Acetyl- oder Propionylgruppe. Vorzugsweise ist R ein Was™ serstoffatom.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt,

1 2 in der R R N(CH-) - eine Dimethylaminomethyl- oder Piperidinomethy!gruppe ist, Z eine 1,3-Phenylengruppe ist, m den Wert 0 hat, У ein Sauerstoffatom ist, ρ den Wert 3 hat, q den

sind.

3 4 q den Wert 0 oder 1 hat und R und R Wasserstoffatome

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als 4-Pyrimidinon-Derivate wiedergegeben. Diese Verbindungen liegen im Gleichgewicht mit den entsprechenden 6-Pyrimidinon-Tautomeren vor. Die Verbindungen liegen in ^geringerem Ausmaß auch als Hydroxy-Tautomeren vor, und der Pyrimidinonring, wenn q den Wert 1 hat, kann auch in folgenden tautomeren Formen vorliegen:

OH

Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als Histamin-H₂-Antagonisten zeigt sich in ihrer Hemmung der durch Histamin stimulierten Sekretion der Magensäure in Lumen-perfundierten Mägen von mit Urethan narkotisierten Ratten sowie der Umkehr der durch Histamin induzierten Hemmung der Kontraktion des isolierten Rattenuterus. Dies sind Wirkungen des Histamins, die nach Ash und Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother., Bd. 27 (1966), S. 247, nicht durch Histamin-H₁-Rezeptoren vermittelt werden. 10

Die Wirkung als Histamin-H₂-Antagonist läßt sich auch durch die Hemmung der Histamin-stimulierten Säuresekretion beim Heidenhain-Hund, der Hemmung der Histamin-induzierten Tachycardie des isolierten rechten Vorhofs des Meerschweinchens und der Hemmung der Histamin-induzierten Gefäßerweiterung bei der anaesthisierten Katze nachweisen.

Die Bestimmung der Hemmung der Histamin-stimulierten Sekretion der Magensäure im Lumen-perf cndierten Rattenmagen und die Bestimmung der Hemmung der Histamin-induzierten Tachycardie des isolierten rechten Vorhofs des Meerschweinchens sind in der EP-OS 0049173 beschrieben.

Es wurde festgestellt, daß die in den Beispielen hergestellten Verbindungen ED_5Q-Werte beim Test am perfundierten Magen von weniger als 0,1 μΜοΙ/kg i.v. und pAj-Werte beim Test am rechten Vorhof des Meerschweinchens von mehr als 6 haben. Das Produkt von Beispiel 2 zeigt eine längere Wirkungsdauer als Cimetidin nach intravenöser Gabe beim Heidenhain-Hund bei Dosen, die so eingestellt sind, daß ähnliche Peak-Antworten erhalten werden. Außerdem zeigt diese Verbindung eine signifikante Zunahme der Aktivität im Vergleich zu einer Verbindung, in der NHR durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, d.h. 2-[3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propyl]-pyrimidin-4-on.

Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihre Salze nach üblichen gallenischen Verfahren konfektioniert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können z.B. oral, parenteral, cutan oder rektal gegegeben werden.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III kann bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines praktisch inerten polaren Lösungsmittels durchgeführt werden. Wenn Q eine Methylthiogruppe ist, kann die Umsetzung beispielsweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei 140 bis 170 C oder in Gegenwart eines praktisch inerten Lösungsmittels unter Rückfluß durchgeführt werden. Beispiele für derartige Lösungsmittel sind C, --Alkanole, Pyridin und Anisol.

1 — о 20

Beispiele für den Rest L sind das Chlor- oder Bromatom, die Hydroxylgruppe, C, g-Alkoxyreste, wie die Methoxygruppe, C.g-Alkanoyloxyreste, wie die Acetoxygruppe, Arylsulfonyloxygruppen, wie die 4-Methylbenzolsulfonyloxygruppe, oder C, g-Alkylsulfonyloxyreste, wie die Methan-sulfonyloxygruppe.

Vorzugsweise ist L eine Hydroxylgruppe, wenn die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V unter sauren Bedingungen durchgeführt wird. Wenn L ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Natriumäthoxid in Äthanol durchgeführt. Wenn L eine Aryl-

sulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxygruppe ist, wird die 35

\ Umsetzung vorzugsweise unter schwach basischen Bedingungen, z.B. in Pyridinlösung durchgeführt.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und V unter basischen Bedingungen werden etwa 1 Äquivalent Base verwendet, damit sich ein Thiolat-Anion an der Gruppe HS(CH₀) - bildet

2 q

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI Ю und VII ist L zweckmäßig ein Chlor- oder Bromatom, eine Arylsulfonyloxygruppe, z.B. eine 4-Methylbenzolsulfonyloxygruppe, oder ein C, g-Alkylsulfonyloxyrest, wie die Methylsulf onyloxygruppe . Diese Umsetzungen werden im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, eines Alkoxids oder eines Hydroxids durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden als Keton oder Aldehyd wiedergegeben, je nach dem, ob der Rest R ein Alkylrest oder ein Wasserstoffatom ist. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Umsetzung der chemischen Äquivalente der wiedergegebenen Verbindungen, z.B. geschützte oder maskierte Aldehyde und Ketone, z.B. Acetale.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, wird beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IXA umgesetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe abgespalten:

R'OC>

(IXA)

7 51 j R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung und X, ist eine austauschbare Gruppe. Beispielsweise kann X eine Hydroxylgruppe sein. In diesem Fall ist die wiedergegebene Formel tautomer zu der Formel IX. X kann auch ein Derivat einer Hydroxylgruppe sein, beispielsweise eine geschützte Hydroxylgruppe, wie eine Silyloxygruppe, ein Säurerest R-CO-O-, z.B. ein C, g-Alkanoyloxyrest, oder ein ätherbildender Rest, z.B. ein C, g-Alkoxyrest, wie die Methoxy- oder Äthoxygruppe. Weitere Beispiele für den Rest X sind sekundäre und tertiäre Aminogruppen, z.B. eine Di-C₁__g-alkylaminogruppe, wie die Dimethylaminogruppe, der Rest eines cyclischen Amins, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- und Morpholinogruppe, eine Anilino- und 1-Imidazolylgruppe. Vorzugsweise ist der Rest X ein C, g-Alkoxyrest, insbesondere eine Äthoxygruppe.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IXA kann die esterbildende Gruppe R ein C^.-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe sein.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII und IX oder IXA wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide und C. ,-Alkoxide, Natriumhydrid und quartäre Ammoniumhydroxide, beispielweise Benzyltrimethylammoniumhydroxid. Vorzugsweise ist die Base Natriumäthoxid oder Natriummethoxid. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch, sofern es gegenüber den Reaktionsteilnehmern und dem Produkt praktisch inert ist. Bevorzugte Lösungsmittel sind C, ₄-Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder Dimethylformamid. Die Umsetzung kann bei mäßigen Temperaturen durchgeführt werden, beispielsweise im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel X ist der Rest L zweckmäßig ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI wird im allgemeinen unter basischen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann man das Anion der Verbindung der allgemeinen Formel XI z.B. mit Natriumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel erzeugen.

Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII ist der Rest L³ zweckmäßig ein Chlor- oder Bromatom. Die Umsetzung wird zweckmäßig unter basischen Bedingungen durchgeführt, beispielsweise kann das Anion der Verbindung der allgemeinen Formel XII mit Natriumhydrid erzeugt werden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei mäßigen Temperaturen, z.B. im Bereich von 0 bis 100 C und zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und 70⁰C durchgeführt.

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln XIV und XV kann

der Rest R zweckmäßig eine Gruppe der allgemeinen Formel R¹R²N(CH₂J_xCO(CH₂) -, sein, in der χ + у den Wert n-1 hat. Vorzugsweise haben χ und у beide den Wert 0, so daß die

Gruppe R R NCO- ein Vorläufer der Gruppe R R NCH,- ist. Die

12 Umwandlung dieser Gruppe R R N(CH₃) CO(CH₂) - kann durch Reduktion zum Beispiel mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid erfolgen.

Der Rest R kann auch eine Gruppe der Formel CHO-(CH₀) ₁-

1 2 ⁿ sein, die mit einem Amin der allgemeinen Formel R R NH unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung in eine Gruppe

1 2

der allgemeinen Formel R R N(CH₀) - überführt werden kann. η zn

Der Rest R kann auch eine Gruppe der Formel HO(CH₀) - sein, die unmittelbar oder mittelbar beispielsweise über die Gruppe Br(CH-) - in die Gruppe R¹R²N(CH₀) - überführt werden kann. Diese Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV können zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert werden, in der q den Wert 1 hat, beispielsweise mit Lithiumaluminium

10 hydrid in einem Äther als Lösungsmittel, wenn der Rest R

die Gruppe -CONH- ist. Wenn der Rest R¹⁰ die Gruppe -CH=N-ist, kann die Reduktion beispielsweise mit einem Borhydrid in einem Alkohol oder mit Lithiumaluminiumhydrid in einem Äther oder durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Eine geeignete geschützte Aminogruppe ist die Nitrogruppe (-NO₂), die durch Reduktion in eine Aminogruppe umgewandelt werden kann. Die Nitroverbindungen sind vorwiegend interessant als Zwischenprodukte, doch sind sie ebenfalls Histamin-H_-Antagonisten.

Ein geeignetes Verfahren zur Reduktion der Nitroverbindungen besteht in der katalytischen Hydrierung in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin. Beispielsweise kann die Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, zweckmäßig Palladium-auf-Kohlenstoff, z.B. 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C, _g-Alkanol, insbesondere Methanol oder Äthanol, und Wasserstoff durchgeführt werden. Die katalytische Hydrierung kann auch beispielsweise mit Cyclohexen und Palladium-auf-Kohlenstoff, zweckmäßig in einem Lösungsmittelgemisch, z.B. mit einem C_{1 C}-Alkanol, wie Methanol, durchgeführt werden. Diese katalytischen Wasserstoff-tibertragungsreaktionen werden normalerweise bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Eine weitere Methode der Reduktion besteht in der Verwendung eines Ubergangsmetallkatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Kohlenstoff oder Raney-Nickel in Gegenwart von Hydrazin, zweckmäßig als Hydrazinhydrat, und zweckmäßig bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise der Rückflußtemperatür, in einem C, g-Alkanol, wie Äthanol, als Lösungsmittel. Die Nitro-

gruppe kann auch mit einer geeigneten anionischen Schwefelverbindung in eine Aminogruppe überführt werden. Beispielsweise kann ein Dithionits.alz, zweckmäßig das Natriumsalz, in Gegenwart von wäßrigem Ammoniak verwendet werden.

überraschend gute Ausbeuten an Verbindungen der allgemeinen

4 Formel I werden erhalten, in der R eine Aminogruppe ist, wenn die entsprechenden Nitroverbindungen mit Zinn(II)-chlorid unter praktisch neutralen Bedingungen reduziert werden. Vorzugsweise wird Zinn(II)-Chlorid in wasserfreier Form oder als Dihydrat verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweiße bei mäßigen Temperaturen, beispielsweise zwischen 0 und 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines C₁ ,-Alkanols, insbesondere Äthanol, oder in Äthylacetat als Lösungsmittel durchgeführt. Es können auch Gemische dieser Lösungsmittel verwendet werden.

Andere geeignete Verfahren zur Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe verwenden geeignete Metalle in Gegenwart

einer Säure, beispielsweise Eisen- und Salzsäure oder Zink- und Salzsäure. Außerdem kann die Reduktion mit komplexen Metallhydriden durchgeführt werden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid

25

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung

4 von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R ein

Wasserstoffatom ist. Bei diesem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI 30

R°-

(XVI)

reduziert. R , m, Y, Ρ/ q und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Eine weitere, zweckmäßig geschützte Aminqgruppe ist eine gegebenenfalls substituierte Benzylidengruppe, die beispielsweise durch Umsetzung einer Aminogruppe mit Benzaldehyd gebildet wird. Diese Schutzgruppe läßt sich durch Behandlung mit schwachen Säuren spalten.

Eine andere geeignete geschützte Aminqgruppe ist die tert«.-Butyloxycarbonylaminogruppe, die durch Trifluoressigsäure gespalten werden kann, eine Benzyloxycarbonylaminogruppe, die durch Hydrogenolyse oder mittels Bromwasserstoffsäure gespalten werden kann, und eine p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe, die durch Hydrogenolyse gespalten werden kann.

Der Ausdruck "geschützte Aminogruppe" umfaßt auch solche Verbindungen, in denen der Rest R ein C., g-Alkanoylaminorest ist. Diese Verbindungen liefern unmittelbar die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Weiterhin können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in

4 der R ein C, --Alkanoylaminorest bedeutet, aus Verbindun-

4 gen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R eine Aminogruppe ist. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Acylierung, beispielsweise mit einem Säarenalogenid, insbesondere einem Chlorid, in einem organischen Lösungsmittel. Die Verbindungen der allgemeinen

4 Formel I, in der R ein C-g-Alkanoylaminorest ist, können

auch aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Reduktion mit einem Metaill, wie Eisenpulver, und in Gegenwart einer C, g-Alkancarbonsäure hergestellt werden.

Zur Umwandlung einer Verbindung, in der R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat, werden als

ι Mannich-Reagentien ~zum Beispiel Formaldehyd und Amine der

1 2 allgemeinen Formel R R NH oder deren Salze verwendet. Bei dieser Reaktion kann ein Aminsalz mit wäßrigem Formaldehyd und einer Verbindung, in der R eine unsubstituierte Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist, oder durch Erhitzen eines Arainsalzes mit Paraformaldehyd und einer Verbindung, in der R eine unsubstituierte Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist« in einem geeigneten Lösungsmittel! wie Äthanol,

1 2 umgesetzt werden. Wenn die Reste R und R jeweils C« .-Alkylreste bedeuten, kann das Mannich-Reagens ein Di-(C₁, .-alkyl)-methylenammoniumsalz, z.B. das Dimethylmethylenammoniumchlorid oder -jodid sein oder es kann ein Bis-di-C₁ ,-alkylaminomethan, z.B. Bis-(dimethyland.no)-methan sein. Übrige Gruppen im Molekül, die mit einem Mannich-Reagens reagieren können, können gegebenenfalls während der Umsetzung geschützt werden. Anschließend wird die Schutzgruppe in üblicher Weise wieder abgespalten. Beispielsweise wird die Abspaltung einer Schutzgruppe aus dem 5-Pyrimidinon-Rest vorzugsweise nach der Mannich-Reaktion, durchgeführt.

Die Bildung der Gruppe R R N(CH ) - kann auf jeder geeigneten Stufe der vorstehend beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Die Einführung dieser Gruppe kann unmittelbar erfolgen oder in zwei oder mehr Stufen durchgeführt werden, beispielsweise durch Umwandlung eines Hydroxyalkylrestes in einen Bromalkylrest und anschließend in die Gruppe R¹R²N(CH₀) -.

Z η

Pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können aus der entsprechenden freien Base in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann die freie Base mit einer Säure in einem C, ,-Alkanol umgesetzt oder es kann zur Salzbildung ein Ionenaustauscherharz verwendet werden. Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch mittels Ionenaustauscherharzen in andere Salze umgewandelt werden. Deshalb können

Salze, die normalerweise nicht pharmakologisch verträglich sind, in die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden.

Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I leiten sich z.B. von Salzsäure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure,, Fumarsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure und Äthansulfonsäure ab.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, IV, VI und X können z.B. nach den in den Europäischen Offenlegungsschriften 3677, 4793, 13 071, 15 138, 17 679, 17 680, 24 873 und 49 173 sowie in der GB-OS 2030979A beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Q ein C, g-Alkylthiorest oder eine Benzylthiogruppe ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII

R —

C ^XCOOR⁷

3 5 7

in der R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung ha ben und R eine Hydroxylgruppe oder ein C, ,-Alkoxyrest ist, mit Thioharnstoff und anschließender Alkylierung oder Benzylierung hergestellt werden, Gegebenenfalls kann eine geschützte Arainogruppe, wie eine Nitrogruppe, anschließend in eine andere geschützte Aminogruppe umgewandelt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der Q ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit Guanidin und anschließende Diazotierung in Salzsäure und in Gegenwart

von Kupfer(I)-chlorid und Kupfer oder durch Diazotierung in Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Kupfer(I)-bromid und Kupfer kergesteilt werden. Anschließend kann eine geschützte Aminogruppe, z.B. eine Nitrogruppe, in eine andere geschützte Aminogruppe umgewandelt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen der Rest Q eine andere Bedeutung hat, können in üblicher Weise hergestellt werden

10

Vorzugsweise werden die Umsetzungen der Verbindung der allgemeinen Formel XVII mit Thioharnstoff und Guanidin in Gegenwart einer Base, z.B. einem niederen Alkalimetallalkoxid, vorzugsweise Natriummethoxid oder -äthoxid, einem Alkalimetallcarbonat oder -hydroxid, vorzugsweise Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, Natriumhydrid oder einem quartären Ammoniumhydroxid, wie Benzyltrimethylammoniumhydroxid, durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen durchgeführt, beispielsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittelgemisches. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ein niederer aliphatischer Alkohol, wie Äthanol, °in Gemisch aus einem niederen aliphatischen Alkohol und Wasser, ein Keton, z.B. 2-Butanon oder ein polares aprotisches Lösungsmittel, wie Dimethylformamid. Die Verbindung der allgemeinen Formel XVII kann auch in Form eines Halbacetals, z.B. des Halbacetals eines C₁ ,.-Alkanols, eingesetzt werden.

Die Verbindungen 3er allgemeinen Formel XVII können nach dem in Chem . Ber., Bd. 106 (1973), S. 3053, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Dort ist auch die Herstellung von 2-Nitro-2-thiourazil beschrieben, das durch Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Benzylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel III überführt werden kann, in der R⁵ eine Nitrogruppe und Q ein C^g-Alkylthiorest oder eine Benzylthiogruppe bedeutet.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der q den Wert 1 hat, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Aminoalkylthiol oder dessen geschütztem Derivat hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formeln XI, VII oder XIII, in der q den Wert 1 hat, können durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Aminoalkanol und gegebenenfalls anschließende Umwandlung einer Hydroxyl-

1 3

gruppe in eine Gruppe L oder eine Gruppe L hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVIII

₆ ^ NH

^ (КУЩ)

¹²

in der R , m, Y, ρ und q die vorstehend angegebene Bedeutung

1 2

haben und R ein C-.-Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe ist, mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz, z.B. einem Halogenid oder insbesondere dem Chlorid in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, wie einem C-.-Alkanol, insbesondere Methanol, bei niedrigen bis mäßigen Temperaturen ,z.B. von 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels und insbesondere bei Raumtemperatur hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der q den Wert 1 hat, sind entweder bekannt, oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z.B. nach den in den Europäischen Offenlegungsschriften 49 173 und 87 274, der BE-PS 867 106 und der GB-PS 2 030 979 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII, in der q den Wert 0 hat, sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise, z.B. durch

Umsetzung des entsprechenden Nitrils der allgemeinen Formel XIX

R⁶(CH₉)_mY(CH₀) -CN (XIX)

g Jm Zp

in der R , m, У und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, ntit dem entsprechenden C₁, .-Alkanol unter sauren Bedingungen hergestellt werden. Vorzugsweise ist das Alkanol Methanol und die Säure Salzsäure.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist, auf die nachstehend in der Vorschrift 1 angegebene Weise hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen der allgemeinen Formel XIX, in der die Gruppe -(CH^Y- die Gruppe -CH₂S-

ist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX

HaI-(CH₂) -CN (XX)

in der Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Vorzugsweise ist Hai ein Chloratom.

Die Verbindung der allgemeinen Formel VI kann in situ aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI

у NH

R⁶CH₂S-C (XXI)

^XNH₂

oder deren Salz, insbesondere dem Hydrochlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natronlauge, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXI können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXII

R⁶CH₂HaI¹ (XXII)

in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, vorzugsweise ein Chloratom ist, mit Thioharnstoff hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V , in der q den Wert 0 hat, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

HS (CH₂) _pC^ (XXIII)

NH₂

in der ρ die vorstehend angegebene Bedeutung hat und die Thiolgruppe geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IXA unter ähnlichen Bedingungen hergestellt werden, wie sie vorstehend für die Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII beschrieben sind» Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XI, VII und XIII, in der q den Wert 1 hat, können durch Umwandlung der Thiolgruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel V oder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIV

.NH L⁴ (CH₂) zf (XXIV)

^p X_NH

4 13

in der L eine Hydroxylgruppe oder eine Gruppe L oder L ist, die die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und ρ die

4 vorstehend angegebene Bedeutung hat, und L gegebenenfalls geschützt ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX oder IXA hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII und XXIV können aus den entsprechenden Nitrilen in analoger Weise wie

vorstehend beschrieben hergestellt werden. 35

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIV könaen in analoger Weise wie für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einem Analog «on. einer Verbindung der

б 8

allgemeinen Formel II, in der R durch den Rest R ersetzt

ist, hergestellt werden, wobei der Rest R gegebenenfalls geschützt ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, in der R die Gruppe CH=N- ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI hergestellt werden:

¹⁵ R⁹ (CH₂) ,-Y-(CH₂) P_-

(XXV) (XXVI)

9 3 51

R , m, Y, p, R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XV, in der R die Gruppe -CONH- ist, können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 26 mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVII

R⁹-(CH₂)_m-Y-(CH₂)P_-1CO₂H (XXVII)

hergestellt werden, R , m, Y und ρ haben die vorstehend an-

gegebene Bedeutung. Geeignete reaktionsfähige Derivate sind Acylhalogenide, Anhydride und aktivierte Ester. Die Aldehyde der allgemeinen Formel XXV können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem geschützten Brompropionaldehyd (geschützt beispiels-

weise als cyclisches Acetal) und anschließende Abspaltung der Schutzgruppe hergestellt werden. Die Carbonsäuren der allge-

meinen Formel XXVII und deren Derivate können in ähnlicher Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einer geschützten Brompropionsäure und gegebenenfalls Abspaltung der Schutzgruppe und bz"w. oder Umwandlung in das gewünschte reaktionsfähige Derivat hergestellt werden.

Die folgenden Vorschriften und Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung.

Vorschrift 1:

Eine Lösung von 6,84 g (0,171 Mol) Natriumhydroxid in 2Ѳ0 ml destilliertem Wasser wird zu einer Suspension von 27,41 g (0,158 Mol) 5-Nitro-2-thiourazil in 400 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erwärmt und die erhaltene Lösung mit 22,47 g (0,158 Mol) Jodmethan versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und danach abgekühlt. Der auskristallisierte Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 11,91 g gelbliche Kristalle vom F. 208 bis 210⁰C erhalten. Die Mutterlauge wird eingeengt und abgekühlt. Es werden nochmals 1,22 g Kristalle vom F. 201 bis 205⁰C erhalten.

Die Kristalle werden vereinigt und aus einem Gemisch von Was ser und Eisessig umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung in Form hellgelber Nadeln erhalten. Ausbeute 7,12 <j. F. 214 bis 216°C.

Vorschrift 2;

(a) Eine Lösung von 12,05 g 3-(Piperidinomethyl)-phenol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in eine Suspension

von Natriumhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetropft. Das Natriumhydrid wird aus б g einer 50prozentigen Suspension in Mineralöl und Waschen mit Petroläther gewonnen. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und danach abgekühlt. Hierauf werden 14,89 g (10,0 ml) 4-Brombutyronitril zugegeben und das Gemisch wird 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 50 ml Diethylether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat auf pH 9 eingestellt. Danach wird die wäßrige Lösung dreimal mit jeweils 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 16,22 g eines hellbraunen Öls. Das öl wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel 60 (210 bis 60 Mikron)mit Chloroform als Laufmittel gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 11,37 g 4-[3-(Piperidinomethylji-phenoxyl-butyronitril als öl erhalten.

(b) Innerhalb 105 Minuten wird unter Stickstoff als Schutzgas jtrockenes Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 15,62 g 4-[3-(Pip^ridinbmethyD-phenoxy]-butyronitril in 65 ml wasserfreiem Methanol und 130 ml wasserfreiem Chloroform bei -5°C unter Rühren in solcher Geschwindigkeit eingeleitet, daß die Temperatur 1°C nicht übersteigt. Danach wird die Lösung noch eine weitere Stunde bei 0 C gerührt und hierauf etwa 16 Stunden bei etwa 4°C stehengelassen. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 45 g Kaliumcarbonat in 500 ml Eiswasser eingegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase viermal mit jeweils 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, Über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druc . eingedampft. Es werden 14,46 g 4-[3-/Piperidinomethyl)-phenoxy]-butyronimidatmethylester als öl erhalten.

(с) 14,46 g des Butyronimidatmethylesters, 2,66 g Ammoniumchlorid und 100 ml Äthanol werden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach etwa 16 Stunden stehengelassen. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Drück abdestilliert und der Rückstand durch Mitteldruck-Chromatographie an Kieselgel Б0 (210 bis 60 Mikron; Vorsäule und 60 bis 37 Mikron Hauptsäule) und mit einem Chlorofonn-Methanol-Gradienten chromatographisch gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen (9:1 Chloroform - Methanol) werden aufgefangen und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 8,03 g 4- [3- (Piperidi'nomethyl) -phenoxy] -butyronamidinhydrochlorid als glasartige* Feststoff erhalten *

Ausführungsbeispiele;

Beispiel 1

2-[3-(3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-aminopyrimidin-4-on

i) 2- [3- (3- fPimethylaminomethyl) -phenoxy) -propylamino 1-5-, nitropyrimidine4-on

2,92 g 3-[3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy]-propylamin und 2,25 g 5-Nitro-2-methylthiopyrimidin-4-ron in 40 ml wasserfreiem Pyridin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungßmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der halbfeste Rückstand durch Оіде-rieren mit heißem Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Nach dem Abkühlen werden die gelben Kristalle abfiltriert, gründlich mit Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 3,37 g der Titelverbindung vom

F. 211 bis 213°C erhalten.

2-[3-(3-(Dimethylaminomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-aminopyr imid in-4-on

3,21 g des Produkts von Stufe i) werden in einem Gemisch aus 70 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird 3 Stunden in Gegenwart von 0,25 g 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Parr-Hydriergefäß bei 344 kPa hydriert. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein gelartiger Feststoff.

Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden die erhaltenen Kristalle mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 2,55 g der Titelverbindung vom F. 170 bis 172°C erhalten.

Der Feststoff wird iri Wasser gelöst und mit 2 N Natronlauge auf pH 9,0 eingestellt. Dabei fällt ein öl aus, das viermal mit Dichlormethan extrahiert wird. Die Dichlormethanextrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck einge-

dampft. Der Rückstand wird aus einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol umkristallisiert. Es wird ein hellgelber Feststoff erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisation aus wäßrigem Methanol werden 0,49 g der Titelverbindung als Tri-

hydrochlorid vom F. 199 bis 201⁰C erhalten. 25

Beispiel 2

2-[3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propylj-5-amino-pyrimi din-4-on

i) 2-[3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propyl]-5-nitro pyrimidin-4-on

Eine Lösung von 0,37 g Natriummetall in 20 ml Methanol wird mit 1,92 g 4-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-butyronamidin-

hydrochlorid versetzt und anschließend 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, mit

einer Lösung von 1,16 g Xthoxymethylennitroessigsaureathylester in 10 »1 Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eing-edampf t. Der erhaltene Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird dreimal mit jeweils 20 ml Chloroform gewaschen und mit Eisessig auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Dabei fällt ein öliger Peststoff aus, der mit etwas Methanol enthaltendem Chloroform (4 mal 30 ml) extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein gelbes öl erhalten, das aus einem Gemisch von Isopropanol, Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Es werden 1,17 g der Titelverbindung vom F. 160 bis 162°C erhalten.

ii) 2^ [3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propyl]-5-amino-P yrimidin- 4-oti

1,08 g der in Stufe i) erhaltenen Verbindung, o,1 3 lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff und 80 ml Methanol werden in ein 250 ml Parr-Hydriergefäß gegeben. Das Gemisch wird mit Wasserstoff etwa 5 Stunden bei 40°C und einem Druck von 344 kPa hydriert. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Mitteldruck-Chromatographie mit einem 9:1-Gemiseh von Aceton und Methanol als Laufmittel unterworfen. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten. Das Produkt, wird in einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,19 g des Dihydrochlorids vom F. 251 bis 252°C erhalten.

Beispiel 3

2- ІЗ'- (3- (Piperidinomethyl) -phenoxy) -propylamino] -5-acetamidopyrimid in-4-on 5

i) 2- [3- (3- (Piperidinomethyl) +-Phenoxy) -propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on

4,71 g 3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy]-propylamin und 3,55 g to s-Nitro-Z-methylthiopyrimidin-^-on in 40 ml Pyridin werden 4 Stunden unter RückfluB erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus 2N Salzsäure umkristallisiert. Es werden 6,44 g des Hydrochlörids der Titelverbindung in hellgelben Kristallen vom F. 134 bis 136°C erhalten.

ii) 2-[3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-aeetamidopyrimidin-4-on

8,74 g der gemäß Stufe i) erhaltenen Verbindung und 9,0 g Eisenpulver in 100 ml Eisessig werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitfct. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgenommen, mit Natronlauge auf pH 9,5 eingestellt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden in einem Flüssig-Flüssig-Extrakter kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene feste Rückstand aus einem Gemisch von Isopropandl und Methanol umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden an Kieselgel chromatographiert. Als Laufmittel wird ein 90 : 10 : 1 Gemisch aus Chloroform, Methanol und Ammoniak der Dichte 0,880 verwendet. Ціе produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene feste

Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,05 g der Titelverbindung vom F. 185 bis 186°C erhalten.

Beispiel 4 5

2-13-(3-tPiperidinomethyI)-phenoxy)-propyl]-5-aminopyrimidin-4-on

5,79 g 2-[3-{3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propyl]-5-nitrO" pyrimidin-4-on werden unter Erwärmen in einem Gemisch aus 350 ml Methanol und 150 ml Cyclohexen gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit einer Aufschlämmung von etwa 2,0 g 1Oprozentigem Palladiumauf-Kohlenstoff in 10 ml Methanol versetzt und 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt.

Nach dem Abkühlen wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der Mitteldruck-Chromatographie mit einem 9 : 1-Gemisch aus Aceton und Methanol als Laufmittel unterworfen. Die produkthaltigen Fraktionen werden aufgefangen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung erhalten, die mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol behandelt wird. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es we'rden 1,06 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol und Methanol schmilzt die Verbindung bei 251 bis 252°C.

- 34 Beispiel5

2-ЕЗ-(3-(Piperidinomethvl)-phenoxy)-propylamine]-5-aminopyrimldin-4-on 5

i) 2-[3-(3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-nitropyrimidin-4-on

2,48 g 3-[3-(Piperidinomethyl)-phenoxy!-prоруlamin und 1,87 g г-Ме^уіЪпіо-Б-піігоругітіаіп^-оп in 20 ml Pyridin werden 4 Stünden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Es werden 3,35 g der Titelverbindung in hellgelben Kristallen vom F. 149,5 bis 153°C erhalten.

ii) 2-[3-{3-(Piperidinomethyl)-phenoxy)-propylamino]-5-

2,0 g der in Stufe i) erhaltenen Verbindung werden in 40 ml Wasser suspendiert und mit etwa 1 ml 25prozentiger Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von etwa 11 eingestellt. Die Suspension wird unter Rühren langsam mit 4,0 g Natriumdithionit versetzt. Der ,pH-Wert fällt auf etwa 9. Anschließend wird das Gemisch 4 Stunden gerührt. Der pH-Wert wird mit Ammoniaklösung dabei auf 8,5 bis 9 eingestellt· Danach wird das Gemisch über Nacht stehengelassen. Aufgrund der Dünnschichtchromatographie ist noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden. Es werden weitere 4 g Natriumdithionit und einige Stunden später nochmals 4 g Natriumdithionit zugegeben. Dabei wird der pH-Wert bei 8,5 bis 9 gehalten.

Das Gemisch wird viermal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewasphen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol gelöst und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Wasser aufgenommen. Beim Stehen fallen 0,69 g Ausgangsmaterial als Hydrochlorid in Form von gelben Kristallen vom F. 80 bis 83°C aus. Die Mutterlauge wird auf ein Drittel ihres Volumens eingedampft. Hierbei fällt nochmals Ausgangsmaterial aus. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,77 g Hydrochlorid der Titelverbindung als gelber Feststoff vom F. 179,5 bis 181,5⁰C erhalten.

Beispiel 6

2-[3-(4-(Piperidinomethyl)-pyrid-2-oxy)-propylaminoj-5-aminopyriaiidin-4-on

i) 2-[3-(4-(Piperidinomethyl·)-pyrid-2-oxy)-propylamino)-5-nitropyrimidin-4-on

6,84 g 3-[4-(Piperidinomethyl)-pyrid-2-oxy]-propylamin und 2,57 g 2-Methylthio-5-nitropyrimidin-4-on in 40 ml Pyridin werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird die Lösung abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewasehen und aus einem Gemisch von Äthanol und Methanol umkristallisiert. Es werden 3,16 g der Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 86,5 bis 90°C erhalten.

ix) 2-[3- [ 4-(Piperidinomethyl)-pyrid-2-oxy)-propylamino]-5-aminopyrimidin-4-on

0,97 g der in Stufe i) erhaltenen Verbindung und 2,82 g Äinn(IJ)-chlorid-dihydrat in 25 ml Äthanol werden unter Stickstoff als Schutzgas 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Hauptmenge des Methanols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Eiswasser versetzt. Hierauf

wird wäßrige Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben und die Lösung durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wird viermal mit jeweils 50 ml Chloroform extrahiert. Die Cnloroiormextxakte werden иЪег Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird der Mitteldruck-Chromatogfaphie an Kiiesel^el mit einem Chloroform-Methanol-Gradienten unterworfen. I» Eluat wird die Titelverbindung mit Äther ausgefällt. Die freie Base schmilzt bei 164 bis 168°C unter Zersetzung.

Beispiel 7

я— ГЯ-f4-(fiperidinomethyl)-pyrid-2-oxv)-propyll-5-amingr pyrimidin^4-on

i) 2-f3-(4-(Piperidinomethyl)-pvrid-2-oxy)-propyl]-5-nitropyrimidin-4-on

Eine Lösung von 0,60 g Natriummetall in 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von 4-[4-(Piperidinomethyl)-pyriä-2-o*ylbutyronaraidin-hydrochlorid (EP-A-87 274) versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann weiden 1,93 g Xthoxymethylennitroessigsäureäthylester in 10 ml №thanol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilüert. Der Rückstand wird mit 40 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit 20 ml Diäthyläther gewaschen» mit Eisessig auf pH 9 eingestellt und viermal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert- Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 1,7 g der Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 129 bis 132°C erhalten.

ii) 2-ІЗ-(4-(Р1регіаіпоте^у1)-ругіа-2-оху)-ргору1]-5-aminopyriraidin-4-on

Eine Suspension von 1,43 g der in Stufe i) erhaltenen Verbindung in 40 ml Äthylaeetat wird in Anteilen mit 4,32 g Zinn(II)-chlorid-dihydrat versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und weitere 2 Stunden gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die Äthylacetatschicht des Filtrats wird abgetrennt. Die wäßrige Phase des Filtrats wird viermal mit jeweils 25 ml Chloroform extrahiert. Die Äthylacetatphase und der ChloroformextraKt werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen und aus einem Gemisch von Isopropanol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 0,31 g der Titelverbindung vom F. 156 bis 159°C erhalten.

Beispiele

2-[3-[3-(Hexahydroazepinomethyl)-phenoxy]-propy!amino]-5-aminopyrimidin-4-on

nitropyrimidin-4-on

7,20 g 3-[3-(Hexahydroazepinomethyli-phenoxyl-propylamin und 2,57 g 2-Methylthio-5-nitropyrimidin-4-on in 40 ml Pyridin werden 4 stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es wird ein gelber Peststoff erhalten, der aus Methanol umkristallisiert wird. Es werden 4,28 g der Titelverbindung vom F. 116 bis 118,5°C erhalten.

ii) 2-[3-13-{Hexahydroazepinomethyl)-phenoxy]-propylamino]-5-aminopyrimidine4-on

1,00 g der in Stufe i) erhaltenen Verbindung und 2,82 g Zinn-(ΙΙΪ-chlorid-dihydrat in 25 ml Äthanol werden unter Sticfcstoff als Schutzgas 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Danach wird das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und der unlösliche Feststoff viermal mit 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird die Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten. Der Rückstand wird mit einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,29 g des Dihydrochloride der Titelverbindung vom P. 169,5 bis 173,5°C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äthanol) erhalten.

Beispiel 9

2-[3-(3^pjperidinOmethyl)-phenoxy)-propyl]-5-aminopyrimidin-4-on

Eine Suspension von 3,0 σ 2-[3-(3-Piperidinomethlyl)-phenoxy)-propyl]^5-nitropyrimidin-4-on in 200 ml Äthylacetat wird unter Rühren mit 7,8 g wasserfreiem Zinn(II)-chlorid versetzt, es bildet sich eine blaßgelbe Fällung. Das Reaktions¹ gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es entsteht eine klare Lösung »it einer öligen Fällung. Nach Zusatz von 100 ml gesättigter wäßriger Kaliumbicarbonatlösung wird das Gemisch weitere 40 Minuten kräftig gerührt. Die erhaltene Emulsion ,wird filtriert. Es werden zwei klare Schichten, d.h. eine wäßrige und eine organische Schicht, erhalten. Die wäßrige Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und der Äthylacetatextrakt werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,7Sg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten.

Der Feststoff wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt, überschüssiges Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es werden 1,32 g des Dihydrochiorids der Titelverbindung erhalten, das die gleichen Eigenschaften hat wie das Produkt von Beispiel 2.

in Äthanol in kleinerem Maßstab durchgeführt. Es wird die Titelverbindung in guter Ausbeute erhalten.

Beispiel 10

2- E 3- (3-Piperidinomethyl) -phenoxy] -*propyl] -S-aminopyrlmldin-4-on

0,5 g 2-f3-(3-Piperidinomethyli-phenoxy)-propyl]-5-nitropyrimidin-4-on werden in einem Gemisch aus 10,5 ml Wasser und 4, 5ml Ammoniak der Dichte 0/88 gelöst. Es wird eine gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 11 erhalten. Diese Lösung wird unter^ Ruhten mit 1,0 g Natriumdi-thionit versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann werden nochmals 0,5 g Natriumdithionit zugegeben, und das Gemisch wird weitere 2 Stunden gerührt. Danach wird das Reaktionsg^misch über Nacht stehengelassen, anschließend filtriert und die Mutterlauge stehengelassen. Es wird eine zweite Fällung erhalten, die abfiltriert und getrocknet wird. Ausbeute 0,06 g der Titslverbinäunq, die sich im bÜRnschXchtchromatogzaim identisch verhält wie eine authentische Probe.

Beispiel 11

2-[3-(3-Piperidinomethyl)-phenoxy)-propyl]-S-aminopyrimidin-4-on

0,1 g 2-[3-(3-PiperidinomethylΪ-phenoxy)-propyl]-5-nitropyrimidin-4-on und 0,052 g Hydrazin-hydrat werden in 5 ml Äthanol in Gegenwart einer geringen Menge 1Oprozentig^m Palladium-auf-Kohlenstoff umgesetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und danach 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Chromatographie zeigt die Gegenwart der Titelverbindung zusammen mit Verunreinigungen und Ausgangsmaterial an.

In ähnlicher Weise werden 0,1 g der 5-Nitroverbindung und 0,06 g Hydrazin-hydrat in 5 al Äthanol in Gegenwart einer geringen Menge Raney-Nickel umgesetzt. Es werden ähnliche Ergebnisse erhalten.

Claims (6)

1. - 42 Erfindungsanspruch

   1. Verfahren zur Herstellung von 5-Aminopyrimidin-4-oft-Verbindungen, der allgemeinen Formel I

   0

   Jl

   °- (CH₂) _m-Y- (CH₂) _p- (NH)^-

   und ihren Salzen, wobei

   R⁰ eine 2-Guanidinothiazol-4-yl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R¹R²N(CH₂)_n-Z- ist, in der

   R¹ und R² jeweils ein Wasserstoff atom, einen C^g-Alkyl-, Aryl-^Cj^gi-alkyl-, Heteroaryl-(C_1-6)-alkyl-, C_3M()-Cyclo~ alkyl-. Hydroxy-(C_2-6)-alkyl- oder Halogen-(C₂_g)-alkylrest bedeutet und die Hydroxylgruppe, bzw. das Halogenatom nicht an den zum Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom steht, oder

   R¹ und R² zusammen die -(CH₂) -Gruppe bilden, wobei g eine ganze Zahl mit einem Wert von 4 bis 7 ist, die zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden ist, einen S- bis 8--gliedrigen gesättigten Ring bildet,

   η eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis б ist, Z eine 2,5-Furanyl-, 2,5-Thienyl- oder 2,4-Pyridylgruppe / in der die Gruppe R¹R²N(CH_n)- in der 4-Stellung steht, oder

   12 eine 2,4-Thiazolylgruppe, in der die R R N(CH,) -Gruppe in der 2-Stellung steht, oder eine 1,3- oder 1,4-Phenylengruppe ist,

   m den Wert 1 hat oder, wenn 2 eine Pyridyl- oder, Phenylengruppe ist, κι auch den Wert 0 haben kann,

   Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Methylengruppe ist, oder, wenn Z eine Furanyl-, Thienyl- oder Thiazolylgruppe ist, Y auch eine Bindung sein kann.

   ρ den Wert 2, 3 oder 4 hat, q den Wert 0 oder 1 hat, R ein Wasserstoffatom oder ein C. g-Alkylrest ist und

   R⁴ ein Wasserstoffatom oder ein C^g-Alkanoylrest ist, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel ZI mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt

   (II)

   wobei m, Y, ρ und S. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R die Gruppe R° ist oder R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist, R eine geschützte Aminogruppe und Q eine durch eine Aminogruppe austauschbare Gruppe ist, oder daß man

   Ы zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine

   Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung <äe£ allgemeinen Formel V umsetzt.

   HS (CH₂)_p-(NH) _q-(IV)

   in det R , p, q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben/ R eine gegebenenfalls geschützte Ami.noguuppig ist und L ein durch eine Thiolgruppe oder d^ren chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, o<3_er d_aß man

   c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in dec m den Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgeme3._nen Formel VII umsetzt

   (VI)

   (VII)

   in de_r R⁶, ρ, q,
   Bedeutung haben und L¹ eine durch ein Thiol oder dessen chemisches Kquivalent austauschbare Gruppe, oder <^_aß man d) eine¹ Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit ej._ner Verbindung der allgemeinen Formel IX oder deren c^_emi_ schein Äquivalent umsetzt

   ^R6(CH2⁾m"ⁱ'^(CH2¹p"^<NH)q'^C'^/ (VIII)

   R³-C-CHR⁵²^O₂R⁷

   in der R , m, Y, ρ, q und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R eine geschützte Äminogruppe ist

   oder daS man

   e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Z eine 2,4-Pyridyigruppe ist, m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist/ eine Verbindung der allge~ meinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt/

   HO(CH₂) P-

   in der R , R , n, p, q, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L eine durch eine Hydroxylgruppe oder deren Äquivalent austauschbare Gruppe ist/ oder daß man

   f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Phenylengruppe ist, m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII umsetzt:

   R¹R²N(CH₂)

   OH L·³-(ΟΗ₂)_ρ-(ΝΗ)^

   (XII)

   H (XIII)

   in dec R , R , η, ρ, q, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und L eine durch ein Phenol oder deren chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man

   g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R° die Gruppe R¹R²N(CH₂)^Z- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV umwandelt

   R°-Z-(CH ) -y-jCH ) -(NH)

   2'P

   (XtV)

   in der Z, m, Y, p, q, R³ und R⁵¹ die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R ein Vorlaufet der Gruppe

   S¹R²N(CH-) - 1st oder daB man 2 η

   h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel XV reduziert

   (XV)

   in der m, Y, ρ, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R⁹ die Gruppe R⁰ oder R⁸-Z- ist und R
   die Gruppe -CH=N- oder -CO-NH- ist, und gegebenenfalls
   anschließend

   i) eine Verbindung, in der R eine Fura.n-2-yl- oder Thien-2-yl-£ruppe ist, mit einem Mannich-Reagens zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der η den
   Wert 1 hat,
   ii) eine geschützte Aminogruppe in eine Aminogruppe oder eine

   C.g-Älkanoylaminogruppe umwandelt und
   iii) gegebenenfalls ein Salz bildet.
2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ihren Salzen nach Punkt 1, in der R ein Wasserstoffatom ist, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI oder ihr Salz

   {XVI)

   !5 in der R°, m, Y/ p, q und R³ die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben, reduziert.
3. 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als Reduktionsmittel Zinn(II)-Chlorid unter neutralen Bedingungen verwendet.
4. 4. Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Zinn(II)-chlorid in wasserfreier Form verwendet und die Reduktion in Äthylaeetat durchführt.
5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI

   (XVI)

   und ihren Salz en, wobei R , m, Υ, ρ, angegebene Bedeutung haben, gekennzeichnet dadurch, daß man

   a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVl, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen

   Formel I

   umsetzt

   ₁₀ ^«^гѴ^^гѴг

   H t¹¹) (IIIA)

   in der m, Y_f ρ und R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und R die Gruppe R° mit der in Punkt 1 angegebenen Bedeutung ist oder R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-Gruppe ist und Q eine durch ein Amin austauschbare Gruppe ist, oder daß man

   Ъ) aur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der m den Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VA umsetzt

   "^U2

   HS(CH..) -(NH) -^^N^ ^R³ 2 P q _H

   (IV) (VA)

   in der R , p, q und R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und L eine durch ein Thiol oder deren chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man

   с) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der m den Wert 1 hat und Y ein Schwefelatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIA umsetzt

   (VI)

   in der R _f p, q und R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und L eine durch ein Thiol oder dessen chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IXB oder deren, chemischem Äquivalent umsetzt

   ^R6iCH2V^Y-^iCH2>_p-^tNH>q-^C (VIII)

   R³-C-CH-CO₂R⁷ NO„

   m, Y* P/ q ^un<* R die in Punkt 1 angegebene Be-

   daß man

   e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der Z eine 2,4-Pyridylgruppe ist, m den Wert 0 hat und Y ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel X mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XlA oder deren Derivat umsetzt,

   HO(CH₂) -(NH)

   (XIA)

   in der R , R , η, p_r q und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und L eine durch eine Hydroxylgruppe oder deren Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man £) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der Z eine Phenylengruppe ist, m den Wert 0 hat und У ein Sauerstoffatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XII oder deren chemisches Äquivalent mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIIA umsetzt

   (XII)

   (XIIIA)

   in der R , R , n, p, q und R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung haben und L eine durch ein Phenol oder dessen chemisches Äquivalent austauschbare Gruppe ist, oder daß man g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der R° die Gruppe R¹R²N(CH₂J_n-Z- ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XIVA umwandelt

   -ІШ)

   (XIVA)

   in der Z, m, Y, ρ, q und R die in Punkt 1 angegebene Bedeu-

   8 1 5

   tung haben und R ein Vorläufer einer Gruppe RR N(CH_) gemäß Punkt 1 ist, oder daß man

   h) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVI, in der q den Wert 1 hat, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVA reduziert

   (XVA)

   in der m, Y, ρ und R die in Punkt 1 angegebene Bedeutung

   9 о 8

   haben, R die Gruppe R oder die Gruppe R -'Δ- ist, die gemäß Punkt 1 definiert ist,und R die Gruppe -CH=N- oder -CO-NH-ist, und danach gegebenenfalls

   i) eine Verbindung, in der R eine Furan-2-yl- oder Thien-2-yl-gruppe ist, mit einem Mannich-Reagens unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI umsetzt, in der η den Wert 1 hat, und
   ii) gegebenenfalls ein Salz bildet.
6. 6. Verfahren nach Punkt 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel IXB oder deren chemisches Äquivalent eine Verbindung der allgemeinen Formel

   R⁷—OC

   X H

   verwendet, in der R eine esterbildende Gruppe und X eine austauschbare Gruppe ist.

   ¹ 7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet, daß R ein C₁ ,-Alkylrest und X ein C, ,.-Alkoxyrest. ist.

   l—o ι—ο