DE1445452A1 - Neue Aminoaethoxyphenylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Aminoaethoxyphenylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1445452A1
DE1445452A1 DE19641445452 DE1445452A DE1445452A1 DE 1445452 A1 DE1445452 A1 DE 1445452A1 DE 19641445452 DE19641445452 DE 19641445452 DE 1445452 A DE1445452 A DE 1445452A DE 1445452 A1 DE1445452 A1 DE 1445452A1
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Bach Jun Frederick Louis
English Jackson Pollard
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Description

eiinlus P Ii J» 5 '152.5
American Cyanam2;:ä .f?cmj»anyt
3 3SS«CSIS^SSSS3HIIS1USÜ38S
Wayne, New Jersey„ V. St. A. Neue Aminoäthoxyphsny!amine und Verfahren zu
»838l8SS8ii:S3S»: SSC SS88888838SS3S3 88S883SS8
Ihrer üerstellung
338883ti3SSSS83S8
Die Erfindung betrifft neue disisbsftltuierte Aminoäthoxyphenylanine sowie ihre; nichttoxisehon SSureadditionssalne und quartSren Ammoniumsalze ναιά Verfahren zu ihrer Herstellung, Die erfindungsgiimäßen neuen Verbindungen können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
In dieser Formel bedeuten: R den Pyjsidyl-(ft)~8 3~Nitropyridyl-(2).·, 5-Nltropyridyl-(2)-,
5-Halcgenpyrimi(lyl-(2)"t, 2-Benxoth lazoly 1», 2-Ralogenporritiidyl -» oder ^,S-D.lhalogenpvriroidyl-Ci»)- reet oder einen
09813/128 2
Neue Unteriagpn wti*^ιηγ.} ^t^Jaimvqgß^a.m*, QAD
4-NitrophenylriiSts der gegebenenfalls In 2-Stellung durch eine Nitro- oder Amlno&ruppe und/ oder in 6--Stellung- durch ■; eine Carboxyl- oder SuIfoxygruppe substituiert 1st, R1s R2, Κ-* und -Rjj, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein kSnnsn, -Wasserstoff atome oder Methyl« oder Äthylgruppen, wobei die Oesamteehl der Kbhlenstoffatorae in der Alkylengruppe weniger als 7 betragtS und R- und Rg niedere Alkylresfce odor susaramen mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sinda einen Pyrrolidino«, Piperidino-, Morpholine-, Thiomorpholine- oder in ^»Stellung dureh einen niederen Alky!rest substituierten Piper&einorest.
Unter niederen Alkylgruppen sind solche mit 1 bis h Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für Halogensubstituenten 3ind Chlor und Brom,
Die erfindungsgemSBen disubstituierten Aminoäthoxyphenylamine sind neue Verbindungen, die zur Senkung des Cholesterinsplegels im Blutserum angewandt werden kennen.
BAD 80 9813/128 2
-3« 144S4S2
Atheroederose ist eine Fora von Arteriosclerose, wobei Cholesterin und lipoide Stoffe als Platten in der Intima von gioßec. und mittleren Arterien abgelagert werden«. Arterio sclerose tritt mit der Degeneration der arteriellen öefäflwände auf» deren Mechanismus noch nicht eindeutig geklärt ist. Hs besteht ,jedoch eine statistische Besiehung zwischen Hypercholesterinämie und dem Auftreten τοη oardiovaaaulllren Erkrankungen» Seit einiger Zeit wird es ale sweekaäßig angesehen, hohe Cholesterin- und Lipoidspieg·! bein Menschen zur Forbeugung gegen Atherosolerose su senken»
Bs wurden bereits Versuche uuternoiEiien, den Choleaterinblutapiegel durch orale Versfex«i©hang YersQhift&ta·? Sub*tan- zen zu senken, die im aligemoinen als Mittel beeeiohiiet werden. £ei*$l*X$ für sind Lecithin, Bauewollsaatdi «ad 3tel»82..
Es wurde nun gefunden, daß die nach des erfiniungegfeäßtan Verfahren erhält Iioheα neuenv41ieubetitttlerten phenylamine. AlM ttstrk»!« h&*m !föleete« rinänische Wirkung als die bisher en£tw*a<!t*a JIi^"1*1 Ee ist noch nicht bekannt, in «elolier Vl%t*» die geaäfi erhältlichen neuen Verbindongeii dl« Sentom« de* lesterlnspiegels im Blutserum bewirken·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden praktisch ausschließlich oral verabreicht. Die Verabreichung kann beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel. oder mit einem assimilierbaren genußfähigen Träger erfolgen. Die Verbindungen können jedoch auch in harte oder weiche Gelatine-Kapseln eingebracht oder zu Tabletten verpreßt werden. Es ist ein Vorteil der neuen Verbindungen, daß sie auf jede beliebige Weise oral verabreicht werden können. Die Größe der eu verabreichenden Einzeldosis oder täglichen Dosis schwankt zwar mit der Größe des zu behandelnden Individuums, soll jedoch so gewählt werden, daß eine Dosierung von 3 bis 30 rag/kg Körpergewicht und Tag erreicht wird.,Dies entspricht gewöhnlich einem Gesamtgewicht von etwa 0,2 bis 2,0 g Je täglicher Dosierungseinheit.
Das erfindubgsgemäße Verfahren ist zur Herstellung der neuen Amlnoäthoxyphenylamine und ihrer nichttoxischen Säureadditionsund quartären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daft man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
A -£— >—HH.
'I1
worin A eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe ^N-C-C-O-
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worin die Reste R1 bis Rg wie oben definiert sind, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
It-Y,
worin R wie oben definiert 1st und Y ein Halogenatora bedeutet, umsetzt, wobei man , falls A eine Hydroxylgruppe bedeutet, die gebildet« Verbindung mit einem entsprechenden Aminoäthylhalogenld umfetzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Umsetzung mit Säuren oder mit Estern der Schwefelsäure oder einer Halogenwasserstoff« oder aromatischen SuIfonsäure in die Säureadditionssalze bzw« quartfiren Ammoniumsalze überführt.
Das erfindungsgeinäfie Verfahren wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionstemperaturen haben sich Temperaturen im Bereich von 20 - ICO0C als besonders günstig erwiesen.
Bei der praktischen Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nan beispielsweise Anilin, das in o-, a» oder p-Stellung eine disufastituierte Aralnoäthoxygruppe trägt, mit einem 2,5-Plhalogen-pyriraidln, einem 2-Halogenbenzothiazol, einem 2,4-Dihalogen-pyrimldin oder einen 2,4,6-Trlhalogen«pyrlinldin umsetzen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. einem niederen
a» on"*"*· 809813/1282
» DIoxan odar Tetrahydro furan bei Temperaturen "ton. etwa 50 - 100°C durehg©führt und nimmt etna 1 bis 15 Stunden- oder noah längen in Anspruch.,
Ferner kann man Anilin, das in o-9 m- 'oder ρ-Stellung1 sine disuhstitulerte Aminolthoxygruppe trägt, mit einem entsprechend substituierten p-tfitrohalogmibengol uzaeetsen. Diese Umsetzung verläuft etwa naeh folgender Gleichung:
R2R1
CC
90984^^1232
In diesen Pormeln haben die einseinen Synbole die oben angegebenen Bedeutungen. H- bedeutet Wasseretoff oder ein» Nitro» oder Aminogruppe und Rg Wassetstoff oder eine aktivierende Gruppe, scum Beispiel eine Carboxyl(COOH)- oder eine SuIfoxy(SOJR)-Gruppe.
Die gegebenenfalls vorhandenen aktivierenden Gruppen, s.B. eine Carboxy- oder SuIfoxygruppe, kennen ansohlieftend entfernt werden. Falle «an ein Pyridylderlvat zu erhalten wünsoht, 1st es bei der. oben dargestellten öswataung lediglich nötig, anstelle des p-Nltrohaloginbeniola ein 4-flalogenpfrS.din, ein 2-Halogen-3-nitropyrldln oder ein 2-Halogen«5^itr©pypidin elnsusetsen. Die Uasetsung wird vorsugswaisa in eines Lösungsmittel wie einen niederen Alkinol, Dioxaii oder Tetrahydrofuran bei Temper --tit. ?n von etwa 20 - 100°8 durohgeftthrt und nliaat etwa 1 bis 15 Stunden oder linger in Anspruch. Die Entfernung der aktivierenden Carboxyl- ofier Sulfoxygruppe kann anaehlieAend In an sieh bekarnter Itoi·· erfolgen. Vails R7 eine Nltrogruppe bedeutet () dtim Hon «aa ■ dies« beiapielsweise mit Aaatoniuipolysulfld su *iner gruppe redusleren.
Die naoh dem erfindungegeraäften '/erfahren erhältlichen organisohen Basen bi3.den mit einer Reihe organischer und anorganischer Salzhildrter nicht-toxische Säureadditionsuiiä ^uaternäre /Uaoioniumsalze» So werden duroh Vermischen der freien organischen Base mit einer Säure vorzugsweise in einem neutralen Lösungsmittel Saureadditionssalee erhalten» Hierfür !common beispielsweise folgende Säuren in Betracht: Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und Ascorbinsäure. Quaternäre Ammoniumsalze können dwrch Üi-isetssung der freien Basen mit einer Reihe von organischen Estern der Schwefelsäure, Halogen·» wasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren gebildet werden. Die zux Herstellung der quaternärβη Ammoniumealse bevorzugt verwsndetez. organischen Heagentien sind niedere Alky3Jhialogenidi2. Es eignen sich jedoch auch andere organische Verbindungen fiur Salzbildung, u.a. folgende; Benaylchlorid, PhenethylchXorid, Naphthylmethylchlorid, Dimethylsulfat, Methylbenzoleulfonat, Äthyltoluoleulfonat, Allylchlorid, Methallylbrcmid und Crotylbromid.Die freiea Basen sind ihren nicht-toxisehen Säureadditionssalzen und ihren quaternären AraiaoniuniEalaen äquivalent.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen sind im allgemeinen gefärbte Stoffe, die durch Destillation unter
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vermindertem Druck gereinigt werden können. Sie sind gewöhnlich in Wasser unlöslich aber in organischen LÖBungemitteln, z.B„ niederen Alkanolen, Äthern, Katern, Ketonen, Benzolι Toluol und Chloroform verhältniemäSig löelioh. Die Säureaddltiona- und quaternären Ammoniumsalze der organischen Basen sind im allgemeinen kristalline feste Stoffe, die in Wasser, Methanol und Äthanol verhältnismäßig löslich, aber in nicht-polaren organischen Lösungsmitteln, wieXther, Benzol und !Toluol verhältnismäßig unlöslich sind«
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ate zu beschränken.
Beispiel 1
4' -(2-Biäthylaialnoätboxy )-4~nitrodiphenylamin
Eine lösung von 4„2 g p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-anilin und 3t6 g TCalium-2-chlor-5-nitrobtnBoat in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol wurde 15. Stunden zum Sieden unter Hüokfluß erhitzt und dann zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf sioh ein Niederschlag bildete, der arfiltrlert und getrocknet wurde. Man erhielt so 2,1 g rohe^ 41-(2~Diäthylaminoäthoiy)-2-oarboxy«4-nitrodiphenylamin, daa in einen mit Glasperlen gefüllten
BAD ORIGINAL
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.ίο. 1Λ45452
Destinations kolben eingebracht und unter vermindertem Druck erwärmt wurde. Die feste Masse schmolz und begann bei 18O0G (0,1 rom) zu schäumen, ffaeh dem Ende der Decarboxylierung und Abkühle:ilaasen wurde mit Hatriumhydroxydlösung verrieben. Die 00 erhaltene rohe festeubstanz wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man 4'-(2-Diäthylam±jaöäthoxy)-4-nitrodiphenylamin vom I. = 86 - 880C erhielt·
' Beispiel 2 4 ■--(2-Diäthylaiainoäthoxy) -2.4-dini trodir>henyla«in
Eins Lösung von 4,2 g p-(2-DläthyIaminoäthoxy>anilin und 2,8 g 2,4-Dinitrofluorbenzol in 100 ml Äthanol wurde 3 Stunden zum Sieden unter RüokfluQ erhitzt. Das Realctlonegemisoh wurde, dann auf geatoßanee Eis gegossen. Sie sich abscheidende unlösliche rote Subetattz wurde abfiltriert und aus Äthanol 'Umkristallifliert. Man erhielt so 4'-(2·* Diäthylaminoäthoxy)-2,4-dinitrodiphenylamin vom f. .« 70-710C
2'-(2-DiäthylaminaUtho2y)-2,4-dinitrodiphenylamin
Eine lösung von 4»2 g o~(2-Diäthylamlnoäthoxy)-anilin und 2,8 g 2,4"Dinitrofluorbenzol in 100 ml Äthanol wurde
* BAD OBSG'NAl.
4 Stunden sum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Rtaktionegemisch wurde dann v/ie in Beispiel 2 beschrieben aufgearbeitefe und ergab 2l-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2,4-dinitrodiphenylawin vom 1. =90- 91 °C
Beispiel 4
Eine Lösung von 4'-(2.~Oiäthylaminoäthoxy)-2,4-dinitrodiphenylamin in Äthanol wurde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und inii; alkoholischen Ammoniumaulfid versetzt. Dae abgekühlte Reaktionsgemisoh wurde mit Aktivkohle behandelt und abfiltriert und das Piltrat wurde über wasserfreiem natriumcarbonat getrocknet, Duroh Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff in das getrocknete Piltrat fiel das gewünschte 4' - (2«Diäthylaminoätlioxy ) -2-amino-4-ni trodipheny lanindihydrochlorid vom P» « 179 - 1810O aus.
Beispiel 5 H-{4-Pyridyl)-p- [ 2-diäthylaalnoäthoxy)-anilin
Eine Lösung von 9f6 g 4-Brompyridlnhydrobromld und eines Überaöhuß an p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-anilin in 100 ml Äthanol wurde eine kurze Zeit lang erwärmt und dann bis :3ur Ausbildung eines halbfesten Rückstands eingeengt.
809313* 128 I
Dieses Rohmaterial wurde ■ zweimal mit je IQQ al Wasser verriebens in Äther gelöst und durch Zugabe von Petroläther gefällt« Man erhält so dae H-
äthoxy)-anilin al· grau-grün* Plättchen tob £. .« 125«t27°C.
Beispiel 6 N-(3-HitrO'2~pyridvl>»p-(2-diäthylaminoäthorr)-aniliii
Bine äthanolinehe lösung von 6,3 g 2-Chlor-3-nitropyridin UQd 8,3 g p-(iS-Diäthylaminoäthoxy)-anilin wurde eine Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Entfernen de» Lösungamittela und Behandeln des halbfesten Rückstands mit einem Überschuß an wässrigem Natriumhydroxyd erhielt man H-(3-Nitro°2-pyridyl)-p-(2-diäthylaminoathoxy)-anilin, das nach Umkristallisieren aus Äther-Petfoläther bei 47 - 0 schmolz.
Beispiel 7
5,1 6 2,4»6-TriehlorpyriffiidlR und 6,2 *g p-(2~Di&thyi,a&lnoäthoxy)-anilin wurden mit 15 g Phenol 3 Stunden auf 75 -BO0C
BAD,OWeiNAL
erwärmt. Me phenolIsche Lösung wurde dann auf gestoßenes Bis gegossen und wia oben besehrieben aufgearbeitet* Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Benzol erhielt man das gewünsohte N- {2,6-Dichlor-4-pyJfimidyl) -p-(2-d£äthylaminoäthoacy)-anilin vom F. « 104 - 106 C.
Beispiel 8 N- (2~Chlor-4-pyrimidyl) -p- (2~dtätaylamlnoäthoxy) -anilin
Eine Lösung von 6,2 g p-(2~Diäthylaminoäthoxy)-anilin und Ί,4 g 2,4-Dichlorpyrimidin in 75 ml Äthanol wurden auf 70°0 erwärmt und dann Über Nacht stehen gelassen· Maoh de» A.bde9tllllertn flüchtiger Bestandteile wurde das zurückbleibende dunkelbraune Öl mit 250 ml Wasser erwärmt» worauf die wässrige Sohiohi; abgetrennt, aweimal mit f* 50 ml Äther extrahiert und dann mit verdünnten Ammoniumhydroxyd neutralisiert wurde» Das gewünschte N-(2-Chlor~4-pyrimidyl)-p-{2-. dläthylaminoäthoacy) -anilin wurde a la grau-weiße fest· Subs tan; vom P« * 75 - 770C erhalten»
Beispiel 9 N- (5-0h^.pr-2ri>yrimia .vl >-p-C 2-diäthylamlnoäthory) -anilin
Eine Lösung von 3,7 g 2,5-Diohlorpyrimidin und 5t2 g p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-anilin in 25 ml Äthanol wurde 3 Stunden
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.. „... 14*5452
auf 7O0C erwärmt, auf Zimmertemperatur.abgekühlt und dann wie in Beispiel IQ beschrieben: aufgearbeitet» Durch Umkriaiallisierert aus ^th«r-»Pet;röXätihör (^p -,6Q0O) erhielt man das gewünschte .KrC^Cldo^
noäthoxy)-anilin vom; F* * $2..-·*
Beispiel 10
7,9 g 2-Chlor~5-nit.Topyridin wurden zu 10,4 ig p-(2-mäthylaminoäthoxy)»anilin in 75 ml Äthanol gegeben» wodurch sich eine tiöffriötö !lösung bildete« liacfc 3-e*ündigem Stehenlaaeen wurde das Äthanol entfernt und der halbfest« rote Äüoketand mit überschüssigem verdünntem Ammoniumhydroiiyd versetzt· Ea bildete sich ein gelber körniger Niederschlag, der aus Benatrl*· Petroläther (30 - 600O) umkristaliiaiert wurde» Man erhielt so das gewünaehte iT-(5-Nitro-2-pyridyl)-p-(2-diäthylaminüätfiiö:ty)«anilin vom F, · 143 - 145°C (Sintern bei 1360O).
Beiapiel 11
Eine lösung von T7,o g 2«Chlörben»thiazol und 20,8 g
p-(2-Diäthyla«»inoäthoxy)--aiiilin in 200 ml Äthanol wurde
^Ϊ Rückfluß erhitzt und dann
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eingeengt, bis ein halbfester Rückstand hinterblieb. Der Rückstand wurde mit 10 i^-iger KaBumhydroxydlueiung alkalisoh gemacht und dann.zweimal mit je 100 al Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle entfärbt und Über wasserfreie» Kttria·- sulfat getrocknet. Nach Entfernen der niedrig siedenden Anteile wurde das hinterbleibende Ul im Vakuum destilliert, bis kein weiteres p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-anilin «ehr überging. Der Destillationsrückstand wurde aus einer Äther-Petroläther(30-600O)-Lösung umkrietallieiert, und man erhielt 2-(ρ-ί 2--Diäthylaminoäthoxy)~anilinoj-bensothiasol vom P. » 92-940C.
Beispiel 12 N-(5-Nitro-2-pyr:[dylO-p-iX2-äläthylamino-1~methyl)^thoxy3-
7,2 g Natriumhydrid wurden su 131 g auf 0 - 10 C abgejcühlten 1-Diäthylamino-2-propanol8 gegeben. Mach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurden 72,5 g 1-Fluor-4-nitroben*ol anteilsweise unter RüJiren zugesetzt. Bann ließ man das kalte Reaktionegemleeh sich1 unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen und engte nach Filtrieren bis auf ein dickes braune· Ol ein. Die organische Substanz wurde in Ätlier aufgenommen, worauf wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet und das . körnige Monohydroohlorid auf einem ölassinterfilter gesammelt
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wurde. Da3 Hydrochloric wurde dann in der gerade erforderlichen Menge Wasser tetwa 100 ml) gelöst, mit Aktivkohle entf&rbt und mit verdünnter llatriumhydroxydlöeung neutralisiert Die organische Base wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt einer fraktionierten Destillation im Vakuum unterworfen. ρ-Γ( 2-Diäthylanilno-1-methyl)-äthoxyJ-nit'roben2ol
wurde ale gelbes öl vom Xp a 130 - 1350O erhal-
0,3 - Q>4 an
ten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für die näohste »Stufe verwendet.
12 g p£(2-Diäthylamino-1-methyl)-äthoxyJ -nitrobeneol wurden in Äthanol gelöst und unter Verwendung von 5 f> ^Palladium .auf Aktivkohle als Katalysator bei Zimmertemperatur und einem Wasserstoff druck von 2 »45 kg/cm reduziert. tias gewünschte p-£(2-Diäthylamino-1 -methyl)-äthoxyJ -anilin wurde ale gelbliches öl erhalten, das unter 1,0 mm Hg bei etwa 147 - 1490C siedet. Das so erhaltene Anilinderivat wurde ohne weitere Destillation für die nächste Stufe verwendet.
398 g 2-Chlor-5-nitropyridin wurden zu 5,6 g p-£"(2-Diäthylamino-1-methyl )--äthoxyJ-anilin in 75 ml Äthanol gegeben und die gebildete klare rote Lösung wurde 2 Stunden auf 700G erwärmt, anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen und 48 Stunden stehen gelasoeno »ach Entfernen der flüchtigen Bestandteile hinterblieb ein rotbraunes Öl, das ia 25 ml
3/1282.
Benzol gelöst und auf eine mit Florasil gefüllte Säule von
wurde 2,5 ar. 50 cd: aufgegeben/. Nach Eluieren der Säule mit 5 Anteilen von je 100 ml Benaol-Petroläther (30-6O0C) in einem Verhältnis von 40 ι 60 wurde das gewünschte N-(5-Nitro-2-pyridyl)- p-J(2-diäthylamino-t-methyl)-äthoxyJ-anilin mit Bssigsäure-
u äthy!ester eliiert und aus J
umkristallisiertj F. = 59 -
u äthyleeter eliiert und aus Äther-Petroläther (30-60 C)
Beispiel 11
N- (5-Ohlor-2-pyrlmidyl) -p- f( 2-dliaethylaiaino-2, 2-dinethyl )-
äthoxyj-anilin
Ein Rohr aus Fyrex-ölas wurde «it 6,3 g p-n2-Dimethylamino-> 2,2-dimethyl)-äthoxyj-anilin und 5*9 g 2,5-Dichlorpyrimidin beschickt, mit trookenem Argon ausgespült und vereohlossen. Nach 15-atÜndigem Erhitzen des Gemische wurde der halbfest· Rückstand in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und mit verdünnter Natriumhydroxydlöeung alkaliech geaaoht. Die unlösliche Substanz wurde gesammelt, in Benzol gelöst und an Plorisil chromatographiert, das mit Benzol-Petroläther (30-600O) im Verhältnis 8 : 2 eluiert wurde. Die Benzol-Pttrol-■' äther-Eluate wurden vereinigt und eingeengt, woduroh nan einen Rückstand erhielt, der aus Benzol-Petroläther (30-600C) umkristallisiert wurde. Man erhielt so das gewünschte N(-5-Chlor-2-pyrimidyl)-p C( 2-dime taylamino-2,2-dimethy1)-äthoxyjanilin vom F- * 120-121°0.
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Beispiel lit
m-{5"Chlor^2-pyrimldyl)-ρ-{2-pyrrolidinoäthoxy)-anilin
Nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise wurden 8|3 g p-(2-Pyrrolidinoä-fchoxy)-anilih und 6,0 g 2,5-Diohlorpyrimidin in einem verschlossenen Rohr unter Argon 15 Stunden erhitzt. Das gewünschte li-(5-Chlor-2«-pyrimidyl)-p-(2-pyr.r^lr dinoäthoxy)-anilin wurde isoliert, indem eine Lösung des rohen Reaktionsgemische in Benzol duroh eine ?lorieilsäule geleitet wurde.
809©13/ 128 2
Ee wurden Vergleichaversuche mit verschiedenen erfln- * dungsgaalAen Verbindungen und dem disubstitulerten Aminoäthoxyphenylderivat Trlparanol, einem bekannten MIttel mit hypoohölC'Sterämlseher Wirkung, durchgeführt. Die Formeln der geprüften Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle I angegeben.
Verbindung
NO.
Tabelle I
Struktur
>N-<lW
CH
V-/
. CH
Cl
-\^*Λ==/™*£ N(CH
CH3
Bemerkungen
Fhenyltypatt Diäthylaelnoseitenkette
Pyridyltyp mit Dialkylamino-
seitenkette
Pyrleidyltyp «i Dlalkyla«ino-
seitenkette
Fyrimidyltyp mi
Piperldln seitenkette
Triparanol
OCH2CH2
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BAD ORIGINAL
«.■■20V
Bsi der Prüfung auf hypocholesteräinische Wirksamkeit wurden diejenigen-Desen der untersuchten Verbindungen bestiiftiati die fo@£ Rsitfcea nach 6 Tagen eine 50fige Verminderung des Cholesterinspiegels im Serum hervorrufen,-Daraws wwrde dann die relative Wirksamkeit für die einzelnen Verbindungen errechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle IX zusammengefaßt·
Tabelle II Relative
Wirksamkeit
Verbindung I^osls im Putter, % 1
Triparanol 0,03 1} 2,1
A 0,014 ^,3
B 0,007 15,0
ü 0,002 5,0
D 0900β
1) 0s03 % in» Pi.tter entsprechen etwa 45mg/kg.
Wae dl© Toxialtät betrifft., so wurde Triparanol unter der
Bezeietoung WER/29 verkauft,."bis e» wegen seiner unerwÜKseht@si Nebenwirkungen, z.B. -Auftreten von Älopesi© und Katarakten, surflckgezogen- wurde«. Katarakte wurden bei 3 v©n % Hatten festgestellt j, die 9 Weelien lang mit 0,05 % Triparanol im Futter behandelt worden waren. Dagegen wurden die Verbindungen Ä und C in verschiedenen Dosierung»- ■ .,. mengen'bis ssu 12 Wochen lang an Ratten geprüfts ©hne daß Ans^lehen v©n Kat©Fakten f ©Staustellen
0-SSt 3/128 2

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    ViJ Aralnoäthüxyphenylaraine der allgemeinen Fora·!
    R1
    κο - c - c -
    BB Ri
    worin R den Pyridyl-(JI)-, 3-Nitropyrldyl-(2)-, 5-Nitropyridyl-(2)-, ;>-Halogönpyrlmidyl-(2)-, 2-Benso-thlazoly 1-, 2-Halogenpyrimidy 1-11O - oder 2,6-Dihalogenpyriaidy 1- (O -rest oder einen 4-Nifcrophenylreat,der gegebenenfalls in 2-Stelltttig durch eine Nitro- oder Aminogruppe und/oder in 6-Stellung durch eine Carboxyl- oder Sulfoxygruppe substituiert ist» bedeutet, worin R1, R2, R5 und R^, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein kOnnen, Wasserstoffatone oder Methyl- oder Xthylgruppen darstellen, wobei dl· Summ der ■ Kohlenstoffatome der Reste R1, R2. R« und R^ weniger als 5 betragt, und worin R5 und R6 niedere Alkylretfee sind oder susaseien mit den Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholin-, Thiomorpholine- oder in !-Stellung durch einen niederen Alkyl^ett substituierten
    *4$*13/1282
    ce. -
    Plperasinoreat bilden, sowie nlehttoxisehe Säureadditlons- und quaternäre Ammoniumsalze dieser Amino&thojqrp&eiijlaalnev
  2. 2. Verfahren sur Herstellung neuer Aminoäthoxyphenyl*asiiß· and Ihrer niehttoxi&ahen Säureaddition»- und quateroSrot Aesonlunsaise, dadurch gekennzeichnet, daft aan in an sieh bekannter Weise ein· Verbindung der allgeaeinen Fbrnsl
    In der A eine Hydroxylgruppe oder die Gruppe R4
    N - c - C - 0 - bedeutet, in der R1, R-, R* uni Rg,,
    I Ϊ
    die untereinandt;r gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Methyl- oder Xfchylgruppen daratellen, wobei die Susaae der Kohlenafcoffatcaa der Reste R1, R^, R, und R^ weniger als 5 betragt» und in der R- und Rg niedere Alkylreste sind oder stistaMin mit de» Stickstoff atom, an das sie gebunden sind« «!.neu Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholin-, Thioaorphollno- oder in 1I-Stellung durch einen niederen Alleylrest substituierten Piperazinorest bilden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel ,
    R - Y ' ■
    BAD
    809813/1282
    1*45452
    worin R äen Fyrildyä-C*»)-, 3-Nitropyridyl-(2>-, 5-Mitropyridyl-42)-, 5-Ha3Logenpyriraidyl-(2>-, 2-BenBO-thiatolyl-, 2-Halogeapyrimi<tyl-(i:)~ oder 2,6-Dihalogenpyrimldyl-(*)-rest oder einen 4-Niürophenylrest, der gegebenenfalls in 2-Stellung durch eine Nitro- oder Amlnogruppe und/oder in 6-Stellung durch eine Oarkoxyl- oder SuIfoxygruppe substituiert ist, und T ein Halogtma&om bedimtet, uassetzt, wobei man, falls A ein» Hydroxylgruppe bedeutet, die gebildete Verbindung alt eines entsprechenden AminoSthylhalogenid umsetst, und die erhalten· Verbindung der itl !gemeinen Formel
    0 - 0 - C - N
    durch Umetsung mit Säoren oder mit Estern der Schwefel-, Halogenwasserstoff- od«tr einer aromatischen Sulfonsäure gegebeneafalls in die Sfiureaddltionssalse bsw. quatemlren Anoonluacalie Qberführt.
    3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennselchnet» daft man die Imsetsung in efinem inerten organischen Löaungiaittel durchfahrt..
    1. Verfahre» nach Anspruch Z, dadurch gekennzeichnet, dafi man die umsetzung in einem Temperaturbereich von 20 - !000C durchführt.
    809813/1282 bad
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