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Verfahren zur Herstellung von 5- ('y-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] cycloheptaenverbindungen und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenderivaten und insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von äH-Dibenzo [a, dlcycloheptenen und 5H- Dibenzo[a, dJ1O, 11- di - hydrocycloheptenen, die am 5ständigen Kohlenstoffatom mit einem Aminopropylidenrest substituiert sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Behandlung von Geistes- und Gemütserkran- kungen und psychischen Störungen wertvoll, da sie Antidepressiva sind und als stimmungshebende Mittel oder psychisch anregende Mittel dienen. Für diesen Zweck liegt die Tagesdosis im Bereich von 5 bis 250 mg, die vorzugsweise in über den Tag verteilten Mengen genommen werden. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer Säuresalze verabreicht, und diese Salze gehören zum Bereich der Erfindung.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen können durch die allgemeinen Formeln
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Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Schema erläutert werden, in welchem die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung gesättigt (10, 11-Dihydro-) oder an den 10, 11-Stellungen ungesättigt sein kann, und in welchem X, X', R und R'die oben angegebenen Bedeutungen besitzen :
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Das erfindungsgemässeverfahren beginnt mit dem bekannten Keton, das durch Anwendung in der Literatur beschriebener Verfahren hergestellt werden kann.
Wie in dem obigen Schema gezeigt, umfasst die erste Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens die Kondensation eines 5H-Dibenzo[a, d]cyclohepten-5-ons mit einem von einem Cyclopropylhalogenid abgeleiteten Grignard-Reagens unter Bildung des entsprechenden Cyclopropylcarbinols, beispielsweise des 5-Cyclopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] 10, 11-dihydrocycloheptens. In einem typischen Versuch wird Cyclopropylbromid in Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zu einer Menge Magnesium in trockenem Tetrahydrofuran zugegeben, um Cyclopropylmagnesiumbromid zu bilden. Dann wird das Keton zu dem Cyclopropylmagnesiumbromid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird für eine geeignete Zeitspanne unter Rückfluss erhitzt, um das Cyclopropylcarbinol-Zwischenprodukt zu bilden.
Die nächste Stufe des Verfahrens umfasst die Umlagerung des Cyc1opropylcarbinols zu dem entspre-
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bene Umlagerung und Halogenierung können gleichzeitig oder getrennt durchgeführt werden. Durch Behandlung des Cyclopropylcarbinols mit einem Halogenwasserstoff in essigsaurer Lösung kann das entspre-
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chende Y-Halogenpropenylcyc1ohepten direkt in einer Stufe gebildet werden. Wird das entsprechende Jodderivat gewünscht, so wird dieses vorzugsweise aus dem Chlor- oder Bromderivat durch Umsetzung desselben mit Natriumjodid in Aceton unter Rückfluss erhalten.
Anderseits kann das Y-Hydroxypropenylcycloheptanderivat selbst durch Behandlung des Cyclopropylcarbinols mit einer andern Säure als einer Halogenwasserstoffsäure isoliert werden. Verdünnte Perchlorsäure in Dioxan ist ein geeignetes Reagens, doch können auch andere Säuren, einschliesslich Schwefelsäure, Phosphorsäure und p-Toluolsulfonsäure, ebenso gut verwendet werden. Anschliessend kann die Y-Hydroxyverbindung durch Umsetzung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, zweckmässigerweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid, in das entsprechende Y-Halogenpropenylcycloheptan übergeführt werden. Andere Halogenierungsmittel können ebenfalls verwendet werden.
Schliesslich wird die Y-Halogenpropenylcycloheptanverbindung in das gewünschte Aminopropylidenderivat durch ein Aminierungsverfahren übergeführt. Die Aminierung kann durch direkte Umsetzung der Halogenverbindung mit einem Amin erfolgen, wobei die gewünschte Aminopropylidenverbindung anschliessend als Hydrochlorid isoliert wird. Das gewünschte Aminderivat kann aber auch durch eine Aminierungsreaktion unter Verwendung von Kaliumphthalimid und anschliessende Hydrazinolyse hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel : a) 5-Cyclopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten :
In einen abgeflammten und unter trockenem Stickstoff abgekühlten 125 ml-Dreihalskolben, der mit
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(0, 07 Mol)(0, 0702 Mol) Cyclopropylbromid in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran werden tropfenweise unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass ein gelindes Rückfliessen aufrecht erhalten wird. Gelindes Erwärmen und Rühren während etwa 30 min sind erforderlich, um die Reaktion in Gang zu setzen, wonach keine äussere Wärme mehr benötigt wird. Rühren und Rückfliessen werden fortgesetzt, bis das gesamte Metall verschwunden ist.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter die Rückflusstemperatur abgekühlt, jedoch nicht so tief, dass eine Ausfällung des Grignard-Reagens bewirkt würde, und 7, 3 g (0, 0351 Mol) 5H-Dibenzo [a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten-5-on in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Rühren innerhalb von 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h gerührt und unter Rückfluss gehalten, wobei zur Verfolgung der Reaktion jede Stunde zur Dünnschichtchromatographie Anteile von 0, 5 ml entnommen und aufgearbeitet werden. Die Dünnschichtchromatographie zeigt, dass die Reaktion in l h beendet ist ; alle Proben kristallisieren spontan beim Stehen. Das Reaktionsgemisch (6 h) wird in einem Eisbad abgekühlt und mit 45 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt.
Die Schichten werden getrennt, und es wird gerade genug Wasser zugegeben, um die festen Salze in der wässerigen Schicht zu lösen. Letztere wird zweimal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischenschichtenwerden mit 25 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Man erhält 9, 88 g eines gelborange gefärbten Öls. Die Behandlung dieses Öls mit Aktivkohle in Äther und die Kristallisation aus Petroläther liefern 5, 49 g (62, 50/0) rohes kristallines Cyclopropylcarbinol, das bei der Dünnschichtchromatographie einen einzigen Flecken ergibt.
Weitere Umkri-
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<tb> 8 C <SEP> ; <SEP> Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> 0 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 18 <SEP> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 86,36 <SEP> H <SEP> 7,24%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 86, <SEP> 43 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 40%
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der Luft getrocknet. Man erhält 730 mg (450/0) einer ersten Fraktion von Bromid vom F = 71, 0-71, SOC.
Das Filtrat wird abgekühlt und mit 40 ml Wasser verdünnt, wodurch man 880 mg einer rohen zweiten Fraktion erhält, die nach Umkristallisieren aus Petroläther, der eine kleine Menge Äther enthält, 780 mg kristallines Material vom F = 69, 2-71, 60C liefert.
Die Gesamtmenge an kristallinem Produkt beträgt 1, 51 g (92,5go), das die folgenden Kennzahlen zeigt :
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<tb> l <SEP> cm'max.Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> Br <SEP>
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,01 <SEP> H <SEP> 5,47 <SEP> Br <SEP> 25,51%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 95 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 15 <SEP> Br <SEP> 25, <SEP> 57% <SEP>
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bl) 5- (γ-Chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a, d] 10, 11- dihydrocyclohepten : 100mg (0, 4 mMol) 5-Cyclopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo [a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten werden in 5 ml Eisessig in einem 25 ml-Kolben mit Magnetrührer gelöst, und die Lösung wird auf 100C abgekühlt.
1 ml einer 15% gen Lösung von HCl in Essigsäure wird unter Rühren zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 10 - 150C gerührt. In Abständen werden Anteile zum Aufbringen aufDünnschichtchromato- graphieplatten entnommen, die zeigen, dass die Reaktion in 15 min beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum bei Zimmertemperatur zur Trockne eingeengt und dreimal mit Benzol gespült. Der kristalline Rückstand wird mit Aktivkohle behandelt und aus Äther/Petroläther umkristallisiert.
Man erhält ein kristallines Produkt mit den folgenden Kennzahlen : F = 83-84 C; #Methanol 2400, E1% = 516 maux. 1c
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<tb> Analyse- <SEP> C <SEP> H <SEP> Cl
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,43 <SEP> H <SEP> 6,37 <SEP> C1 <SEP> 13,19%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 98 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 50 <SEP> CllS. <SEP> lO <SEP>
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hepten und 360 mg (2,4 mMol) Natriumjodid in 10 ml Aceton wird 18 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und zur Entfernung des ausgefallenen NaBr, das 60 mg (91, 5% der Theorie) ausmacht, filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrieben, was ein öliges Gemisch ergibt.
Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, und die Ätherlösung wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, durch Filterhilfe (Celite) filtriert und aus Äther/Petroläther zu kristallisieren versucht.
Das Öl kristallisiert nach Stehenlassen über Nacht. Man erhält 210 mg (93%igue Ausbeute) eines Materials vom F = 54-600C. Dieses Produkt wird aus Petroläther umkristallisiert und liefert 170 mg Substanz vom
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56, <SEP> 2-59 C <SEP> ; <SEP> xAnalyse <SEP> : <SEP> C18H17J
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,01 <SEP> H <SEP> 4,75 <SEP> J <SEP> 35,23%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 87 <SEP> H <SEP> 4,70 <SEP> J <SEP> 35, <SEP> 5S <SEP>
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c) 5- (γ-Hydroxypropyliden)-5H-dibenzo[a,d]10,11-dihydrocyclohepten:
500 mg 5-Cyclopropyl-5-hydroxy-5H-dibenzo[a, d]10, 11-dihydrocyclohepten in 15 ml Dioxan werden mit 9 ml 2m-Perchlorsäure bei Zimmertemperatur insgesamt 6 h lang behandelt. Proben werden nach 1, 3 und 6 h zur Dünnschichtchromatographie entnommen und zeigen, dass die Reaktion nach 1 h beendet und abgelaufen ist, wobei keine weitere Änderung nach 6 h auftritt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsge-
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<tb> :Analyse <SEP> : <SEP> C <SEP> HO
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 86, <SEP> 36 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 24% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 86, <SEP> 44 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 16% <SEP>
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Cl) 5- (γ-Chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a,d]10,11-dihydrocyclohepten:
Man behandelt eine Lösung von 50 mg 5- (y-Hydroxypropyliden)-5H-dibenzo [a, d] 10, 11-dihydro- cyclohepten in 3ml trockenem Benzol mit einem Gehalt von einem Tropfen Pyridin mit 65 mg Thionylchlorid in 2 ml trockenem Benzol und erhitzt 3 h auf einem Dampfbad unter Rückfluss.
Man erhält ein kristallines Produkt vom F = 78-79 C, das sich bei der Dünnschichtchromatographie und durch den Mischschmelzpunkt (78-81 C) als identisch mit der aus der Behandlung von 5-Hydroxy-5-cyclopropyl-
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d) 5-(γ-Dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten'HCI :
Eine Lösung von 100 mg (0,372 mMol) 5-(γ-Chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a, d] 10, 11- dihydrocyclo- hepten in 1 ml Benzol wird in einem dickwandigen Pyrexrohr mit Dimethylamin bei 100C gesättigt. Das Rohr wird verschlossen, 18 h bei 950C stehengelassen, dann abgekühlt und geöffnet.
Die Benzollösung wird nacheinander mit 5% igem Kaliumbicarbonat, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende Öl wird in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt. Das erhaltene Gemisch von
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<tb> (y-DiAnalyse: <SEP> C20H24NC1
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 76,53 <SEP> H <SEP> 7,71 <SEP> N <SEP> 4,46%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 76,24 <SEP> H <SEP> 7,63 <SEP> N <SEP> 4,58%
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dl) 5-(γ-Methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]10,11-dihydrocyclohepten .
HCl:
Eine Lösung von 100 mg (0,372 mMol) 5-(γ-Chlorpropyliden)-5H-dibenzo[a, d]10, 11-dihydroclo- hepten in 1, 5 ml Benzol wird mit Monomethylamin bei 100C in einem dickwandigen Pyrexrohr gesättigt.
Das Rohr wird verschlossen, 18 h bei 950C stehengelassen, dann abgekühlt und anschliessend geöffnet. Die Benzollösung wird nacheinander mit 5%igem Kaliumbicarbonat, mit Wasser und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende Öl wird in 3 ml Äther gelöst und mit 3 ml Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, behandelt. Das erhaltene Gemisch von Öl und Äther wird zur Entfernung von überschüssigem HCl zur Trockne abgeblasen. Durch Verreiben des Rückstands mit Äther erhält man ein kristallines rohes Produkt vom F = 200-210 C,
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- <SEP> 215Analyse <SEP> : <SEP> C19H22NC1
<tb> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,10 <SEP> H <SEP> 7,39 <SEP> N <SEP> 4,67%
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 75,61 <SEP> H <SEP> 7,05 <SEP> N <SEP> 4,38%
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d) 5- (Y-Aminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d] 10, 11-dihydrocyclohepten. HC1;
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gelbe Äthanollösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, und der Rückstand wird in Äthanol mit Aktivkohle behandelt, filtriert und erneut im Vakuum zur Trockne gebracht. Durch Verreiben des Rückstan- des mit Benzol erhält man 900 mg kristallines Material.
500 mg dieses Materials werden in 50 mlheissem Wasser gelöst, die erhaltene trübe Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird abgekühlt und mit 51oigerKa- liumbicarbonatlösung behandelt (die mit einem pH-Messgerät verfolgte Neutralisation ist bei PH 9 beendet). Das wässerige Gemisch wird dreimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Das zurückbleibende Öl wird in 18 ml Äther gelöst und mit 8 ml Äther, der mit HCl gesättigt ist, behandelt, wobei sich eine weisse Ausfällung bildet.
Dieses Gemisch wird mit Stickstoff zur Entfernung von überschüssigem HCl zur Trockne abgeblasen, und der Rückstand wird mit Äther behandelt und abgekühlt, wobei 230 mg rohe
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<tb> kristallinesAnalyse <SEP> : <SEP> C <SEP> H <SEP> NC1 <SEP>
<tb> 18 <SEP> 20
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75,65 <SEP> H <SEP> 7,05 <SEP> C1 <SEP> 12,40%
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 75, <SEP> 35 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 33 <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 19 <SEP>
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