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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (1-Hydroxy-2-subst. amino) - - alkyl-8-substituierten Carbostyryl- und 3, 4-Dihydrocarbostyrylderivaten der allgemeinen Formel
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worin R', R'* und R jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R'und R Wasserstoff ist, und
R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgrupe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,
einen
5-oder 6gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen
Ring mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Hetero- atome bilden, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
Es ist bekannt, dass bestimmte Carbostyrylderivate wertvolle pharmazeutische Wirksamkeiten aufweisen. Repräsentative Verbindungen dieser Art sind in Journal of Medical Chemistry, Band 15, Nr. 3, Seiten 260 bis 266 (1972), der JP-PS Nr. 38789/1971 und Chemical Abstracts, 62, 16212e (1965) usw. beschrieben. In diesen Literaturstellen ist jedoch nichts darüber enthalten, dass die Verbindungen mit einer (1-Hydroxy-2-subst. amino) -alkylgruppe in Stellung 5 eines Carbo- styryl- oder 3, 4-Dihydrocarbostyrylteiles eine ausgezeichnete ss-adrenorezeptorstimulierende Wirksamkeit besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass Carbostyryl- und 3, 4-Dihydrocarbostyrylderivate mit einer 5- (1-Hydroxy-2-subst. amino) -alkylgruppe und mit einer Substitution in Stellung 1 und/oder 8
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eine ss-adrenorezeptorstimulierende Wirksamkeit aufweisen und daher als therapeutische Mittel, z. B. als Bronchodilatatoren, als periphere Vasodilatatoren, als antihypertonische Mittel u. dgl., insbesondere zur Behandlung von Bronchialasthma, verwendbar sind.
Die neuen Carbostyrylderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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die neuen Dihydrocarbostyrylderivate entsprechen der allgemeinen Formel
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In diesen Formeln haben die Substituenten bis RI die oben genannte Bedeutung.
Die 5-(1-Hydroxy-2-subst.amino)-alkyl-8-substituierten Carbostyryl- und 3,4-Dihydrocarbo- styrylderivate der Formeln (Ia) und (Ib) sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze zeigen eine ss-adrenorezeptorstimulierende Wirksamkeit und sind daher als Bronchodilatatoren, als periphere Vasodilatatoren oder als antihypertonische Mittel verwendbar.
Der für die Substituenten R', R'und R verwendete Ausdruck"Alkyl"bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl u. dgl.
Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet eine Aralkylgruppe mit einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkylteil, beispielsweise Benzyl, a-Methylbenzyl, a, a-Dime- thylbenzyl, Phenäthyl, a, a-Dimethylphenäthyl u. dgl.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 C-Atomen, beispielsweise Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl.
Der Ausdruck "5- oder 6gliedriger gegebenenfalls substituierter heterocyclischer Ring" bezieht sich auf heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als heterocyclische Atome, wie Pyrrolidino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Piperidinyl, Morpholino, Morpholinyl, Piperazino, Piperazinyl od. dgl., die mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, tert. Butyl u. dgl., substituiert sein können, beispielsweise 2-Methylpiperidino. 3-Methylpiperidino, N-Methylpiperazino u. dgl.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom.
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worin RI, R2, R3, R'und R wie vorher definiert sind, in Anwesenheit eines Katalysators oder mit einem Reduktionsmittel, zu dem Carbostyrylderivat bzw.
dem 3, 4-Dihydrocarbostyrylderivat der allgemeinen Formel (I) reduziert, und gegebenenfalls ein erhaltenes 3, 4-Dihydrocarbostyrylderivat der allgemeinen Formel (I) durch Dehydrierung in das entsprechende Carbostyrylderivat der allgemeinen Formel (I) übergeführt wird, und/oder in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R für Wasserstoff steht,
eine 8-ständige OH-Gruppe alkyliert oder eine 8-ständige O-Alkylgruppe dealkyliert wird und
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Reaktionsschema II
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In dem im vorhergehenden sowie im nachfolgenden gezeigten chemischen Formeln zeigt die strichlierte Linie in den Stellungen 3 und 4 des Carbostyrylteiles eine zusätzliche Einzelbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 oder zwei in den Stellungen 3 und 4 gebundene Was-
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oderWie im obigen Reaktionsschema I gezeigt, kann das 1-subst.-5-Halogenacetyl-8-subst. carbostyryl oder 3, 4-Dihydrocarbostyryl der Formel (IV), das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung der Ausgangsverbindung (II) darstellt,
in einem Schritt durch Umsetzen des entsprechen-
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worin
X Halogen bedeutet, worauf die Halogenacetylgruppe unter Bildung des Zwischenproduktes (IV) umgelagert wird. Bei der Route (C) + (C') ergibt die Reaktion zwischen dem Ausgangsmaterial (VI) und dem a-Halogenalkansäurehalogenid ein neues 5-Halogenalkanoyl-8-halogenalkanoyloxycarbostyryl oder-3, 4-di- hydrocarbostyryl der allgemeinen Formel
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worin
X die obige Bedeutung hat, worauf die 8-Halogenalkanoylgruppe unter Bildung des Zwischenproduktes (IV) hydrolysiert wird.
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Mischung der Verbindungen (IV), (IVa) und (IVb) erhalten.
Im allgemeinen wird, wenn die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen durchgeführt wird, das erhaltene Produkt eine Mischung der Verbindungen (IV) und (IVa) mit einer geringen Menge der Verbindung (IVb) sein, während, wenn die Reaktion bei relativ hohen Temperaturen vor sich geht, das erhaltene Produkt eine Mischung der Verbindungen (IV) und (IVb) mit einer geringen Menge der Verbindung (IVa) ist.
Das Isolieren der Verbindung (IV), (IVa) oder (IVb) aus dem Reaktionsprodukt kann
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vorteilhafterweise durch eine wohlbekannte Methode, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, durchgeführt werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Isolierens wird nach Beendigung der Reaktion das verwendete Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wird, oder die Reaktionsmischung wird in zerkleinertes Eis gegossen, wobei Kristalle ausgefällt werden. Der Rückstand oder die Kristalle werden mit heissem Wasser oder kaltem Methanol gewaschen. Die unlöslichen Substanzen werden aus Methanol umkristallisiert, wobei das 5-Halogenalkanoyl-8-subst. Carbostyryl oder 3, 4-Dihydrocarbostyryl (IV) erhalten wird. Die restliche methanolische Mutterlauge wird unter vermindertem Druck zur. Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton umkristallisiert, wobei das 8-Halogenalkanoylcarbostyryl oder -3, 4-dihydrocarbostyryl (IVa) erhalten wird.
Die erhaltene Acetonmutterlauge wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Aceton und Äthylacetat umkristallisiert, wobei das 5-Halogen-
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styryl (IV) wird durch Umsetzen mit einem Amin der allgemeinen Formel
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worin R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, das neue Carbostyryl- oder 3. 4-Dihydrocarbostyrylderivat der allgemeinen Formel
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worin
RI, R', R3, R** und R die oben angegebene Bedeutung haben, erhalten, wie im Reaktionsschema I gezeigt ist.
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beschriebene Verfahren leicht hergestellt werden.
Das bei dem Verfahren verwendbare a-Halogenalkansäurehalogenid (V) umfasst a-Chlorpropionylchlorid, a-Brompropionylchlorid, a-Chlorbutyrylchlorid, a-Brombutyrylchlorid, a-Brombutyrylbromid, a-Chlorvalerylchlorid u. dgl.
Bei der Reaktionsroute (A) ist der Katalysator, der verwendet werden kann, eine übliche Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumbromid oder -chlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Stannichlorid, Bortrifluorid u. dgl., wobei Aluminiumchlorid bevorzugt verwendet wird. Diese Katalysatoren werden in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 3 bis 6 Mol, pro Mol Carbostyrylausgangsverbindung (VI) verwendet.
Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, jedoch verläuft die Reaktion besser in einem inerten organischen Lösungsmittel. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, Äther, Dioxan u. dgl., vorzugsweise Schwefelkohlenstoff. Diese Lösungsmittel werden
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5-a, a -Dimethylphenäthylamin u. dgl. j und. substituierte oder unsubstituierte heterocyclische Amine, z. B. Pyrrolinin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, n-Methylpiperazin u. dgl.
Diese Reaktion zwischen dem Amin (III) und dem 5- (a-Halogenalkanoyl)-l-und/oder-8-subst.
(3, 4-dihydro)-carbostyryl (IV) kann unter Verwendung des Amins in einer äquimolaren Menge bis zu einem grossen Überschuss bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionssystems, vorzugsweise bei einer Temperatur von 40 bis 100 C, in einem geeigneten Lösungsmittel oder unter Verwendung des Amins an sich als Lösungsmittel bei einem Druck von annähernd 1 bis 10 bar durchgeführt werden, wobei ein 5- (a-subst. Aminoalkanoyl) - - 8-subst. (3, 4-dihydro)-carbostyryl. d. h. 5- (a -subst. Aminoalkanoyl)-8-hydroxy- (3, 4-dihydro)- - carbostyryl oder ein 5- (o-subst. Aminoalkanoyl)-8-alkoxy- (3. 4-dihydro)-carbostyryl erhalten wird.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (II) zu den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel (I) kann durch ein herkömmliches Reduktionsverfahren unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid u. dgl., oder durch eine herkömmliche katalytische Reduktion in Anwesenheit eines Katalysators, wie Palladiummoor, Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel, Platinmoor. Platinoxyd u. dgl. sowie Wasserstoff durchgeführt werden.
Die obigen Reduktionsmittel können in einer Menge von 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis
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50 C, gekühlt wird. Wenn Natriumborhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel vorzugsweise Wasser oder ein Alkanol, wie Methanol, Äthanol u. dgl., und wenn Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet wird. ist das Lösungsmittel vorzugsweise ein nichtwässeriges Lösungsmittel, wie wasserfreier Diäthyläther, Äthylacetat, Tetrahydrofuran u. dgl.
Die katalytische Reduktion kann unter Verwendung des obigen Katalysators in einer Menge
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Formel (IIa) mit einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser oder einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, unter Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 1 bis 100 bar, vorzugsweise bei 1 bis 50 bar. bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150 C, vorzugsweise von Raumtemperatur bis 120. C ; vorteilhafterweise unter Rühren des Reduktionssystems, durchgeführt werden. Es ist vorteilhaft, die obige katalytische Reduktion bei einer Temperatur von mehr als 50 C bei Atmosphärendruck oder bei einer Temperatur von mehr als Raumtemperatur unter Druck durchzuführen.
Die katalytische Reduktion und die Reduktion mit einem Reduktionsmittel, die erfindungsgemäss durchgeführt werden können, sind im Detail im Reaktionsschema III illustriert.
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worin [A] eine katalytische Reduktion und [B] eine Reduktion mit einem Reduktionsmittel darstellt.
Die katalytische Reduktion der Verbindung der Formel (IIa) mit einer Doppelbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 ergibt im allgemeinen das entsprechende 3, 4-Dihydrocarbostyryl der Formel (Ib), das in Stellung 3, 4 gesättigt ist ; es sei bemerkt, dass die katalytische Reduktion auch für die Reduktion lediglich bei Stellung 5 der Carbostyrylverbindung der Formel (Ha) angewendet werden kann, um die entsprechende Carbostyrylverbindung der Formel (Ia) zu bilden, während die Doppelbindung zwischen den Stellungen 3,4 beibehalten wird, wenn die Reduktionsbedingungen sorgfältig reguliert werden. Es wird jedoch vorgezogen, die oben beschriebene Reduktion mit dem Reduktionsmittel lediglich für die Reduktion der Stellung 5 der Carbostyrylverbindungen zu verwenden.
Die Alkylierung oder Dealkylierung in der 8-Stellung kann auf folgende Weise durchgeführt werden :
Die Dealkylierung kann mit einem Halogenwasserstoff vorgenommen werden. Die dabei verwendeten Halogenwasserstoffe sind beispielsweise Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff u. dgl., vorzugsweise Bromwasserstoff. Diese Halogenwasserstoffe können vorteilhafterweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, vorzugsweise Wasser, in Form einer 10-bis 50% igen, vorzugsweise 47%igen wässerigen Lösung eines Halogenwasserstoffes, verwendet werden.
Diese Dealkylierung kann im allgemeinen unter Verwendung des Halogenwasserstoffes in einer äquimolaren Menge, vorzugsweise einem grossen Überschuss in bezug auf die zu dealkylierende Verbindung (I) durchgeführt werden, indem auf eine Temperatur von 100 bis 150 C, vor-
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zugsweise bei Rückflusstemperatur, während 5 bis 20 h, vorzugsweise 5 bis 10 h, erhitzt wird.
Die Alkylierung der Verbindungen der Formel (I) kann durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, das an sich bekannt ist, in Anwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, wie Alkyljodide, Alkylchloride, Alkylbromide, Dialkylsulfate, wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, u. dgl. Beispiele geeigneter basischer Verbindungen sind Alkalimetalle, wie Natriummetall, Kaliummetall, und die Hydroxyde, Carbonate, Bicarbonate und Alkoholate hievon, aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin u. dgl.
Die Alkylierung verläuft vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, niederen Alkanolen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol u. dgl., und Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl., wobei das Alkylierungsmittel in einer Menge von äquimolar bis zu einem grossen Überschuss des Alkylierungsmittels, vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.
Die Alkylierung geht im allgemeinen bei Raumtemperatur vor sich.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (Ib) in die Verbindung (Ia), d. h. die Dehydrierung, kann durch jedes bekannte Verfahren durchgeführt werden, das geeignet ist, ein Wasserstoffatom sowohl von der Stellung 3 als auch der Stellung 4 des Carbostyrylteils unter Bildung einer Doppelbindung zwischen den Stellungen 3 und 4 freizusetzen. Diese Dehydrierung kann wie folgt bewirkt werden :
1. durch ein Verfahren unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, beispielsweise Chlor- anil (Tetrachlor-1, 4-benzochinon), Dichlordicyano-1, 4-benzochinon u. dgl. ;
2. durch ein Verfahren unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels, wie Schwefel. Selen- dioxyd u. dgl.
Jede Dehydrierung kann in einem Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Phenethol, Chlorbenzol u. dgl. ; niederen Alkanolen, z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert. Butanol u. dgl. ; Äthern, z. B. Dioxan ; Ketonen, z. B. Aceton u. dgl. ; Wasser ; Essigsäure usw., durchgeführt werden. Vorteilhafterweise kann die Dehydrierung bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Dehydrierungssystems, vorzugsweise bei oder nahe Rückflusstemperatur, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) werden als basische Substanzen erhalten und können mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren Säureadditionssalze bilden. Besonders geeignete Salze sind die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., oder organischen Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure usw., gebildet wurden. Diese Säureadditionssalze können leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Zusetzen einer äquimolaren bis überschüssigen Menge der Säure zu einer Lösung der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton u. dgl., gelösten Verbindung.
Sowohl die freien Basen der Verbindungen der Formel (I) als auch die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze hievon zeigen eine stimulierende Wirkung auf den ss-Adrenorezeptor und sind daher als pharmazeutische Mittel zum Behandeln von Krankheiten, wie Bronchialasthma, verwendbar.
Für den Fachmann ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zwei asymmetrische Zentren enthalten und daher in vier optisch aktiven Formen vorhanden sein können.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil, Prozent. Verhältnis u. dgl. Angaben auf das Gewicht.
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Wasser gelöst und 0, 5 g Palladium-auf-Kohle wurden der erhaltenen Lösung als Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 35 bis 400C erhitzt, um Wasserstoff zu absorbieren. Nach Beendigung der Reduktionsreaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde Äthanol zugesetzt,
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worauf wiederholt zur Trockne eingedampft wurde, um das Wasser vollständig zu entfernen.
Der Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert und aus Äthanol-Aceton (l : l, bezogen auf das Volumen) umkristallisiert, wobei 0, 4 g blassgelbes amorphes 5- (1-Hydroxy-2-isopropylamino) -äthyl- - 8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid erhalten wurden, Fp. 210 bis 2120C (Zersetzung).
Beispiel 2 : 2 g freie Base von 5-sek. Butylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyryl wurden in 100 ml Methanol gelöst und 0, 8 g Natriumborhydrid der erhaltenen Lösung allmählich zugegeben, wobei unter Kühlen gerührt wurde. Die Mischung wurde 15 min bei dieser Temperatur gerührt, worauf eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Der Mischung wurde konzentrierte Salzsäure zugesetzt, um einen PH -Wert von 1, 5 bis 2 einzustellen ; anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurden 30 ml Äthanol zugegeben, worauf die Mischung unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt wurde, um das Wasser zu entfernen.
Der Rückstand wurde in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und eine äthanolische Natriumhydroxydlösung der erhaltenen Lösung zugesetzt, um den PH-Wert der Lösung auf 7 bis 8, 5 einzustellen. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann wurde der Rückstand mit 50 ml absolutem Äthanol extrahiert und Chlorwasserstoff durch den Extrakt geblasen. Der Extrakt wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei 1, 3 g blassgelbes amorphes 5- (1-Hydroxy-2-sek. butylamino) -äthyl-8-hydroxy- carbostyryl-dihydrochlorid-monohydrat erhalten wurden ; Fp. 143 bis 1440C (Zersetzung).
Beispiel 3 : 1, 5 g 5-tert. Butylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyryl wurden in 100 ml Methanol gelöst und 0, 7 g Natriumborhydrid der erhaltenen Lösung langsam zugesetzt, wobei unter Kühlen gerührt wurde. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 15 min und bei Raumtemperatur eine weitere Stunde fortgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 9 g blassgelbes amorphes 5- (l-Hydroxy-2-tert. butylamino) -äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid erhalten wurden ; Fp. 243 bis 244 C (Zersetzung).
Beispiel 4 : 2 g 5-Piperidinoacetyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid wurden in 200 ml Methanol gelöst und 2 g Natriumborhydrid der Lösung unter Eiskühlung zugesetzt, worauf die Mischung 2 h gerührt wurde. Die Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt, und sodann 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen, worauf filtriert wurde. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in 30 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert, um unlösliches Produkt zu entfernen, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Diese Verfahren (Lösen in Äthanol, Filtrieren und Konzentrieren) wurden dreimal wiederholt.
Der erhaltene Rückstand wurde in Aceton durch Erhitzen gelöst und der gebildete Niederschlag nach dem Abkühlen filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0, 6 g weisses amorphes 5- (l-Hydroxy-2-pi- peridino) -äthyl-8-hydroxycarbostyryl-hydrochlorid-l 1/2-hydrat erhalten wurden ; Fp. 146 bis 1480C (Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 5 : 1 g 5-Morpholinoacetyl-8-hydroxycarbostyryl wurde in 100 ml Methanol gelöst und 1, 2 g Natriumborhydrid wurden der Lösung zugesetzt, worauf die Mischung 2 h unter Rühren reagieren gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml Äthanol gelöst und die Lösung filtriert, um unlösliches Produkt zu entfernen, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt wurde. Diese Verfahren (Lösen in Äthanol, Filtrieren und Konzentrieren) wurden dreimal wiederholt und der so erhaltene Rückstand aus Aceton kristallisiert.
Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und mit 20 ml wässeriger Natriumbicarbonatlösung zerrieben, um unlösliches Produkt durch Filtrieren zu entfernen ; das unlösliche Produkt wurde mit Wasser gewaschen und durch Erhitzen in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt und der gebildete Niederschlag nach dem Abkühlen filtriert, wobei 0, 6 g weisses amorphes 5- (1-Hydroxy-2-morpholino)-äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid-1 1/2-hydrat erhalten wurden ;
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Fp. 157 bis 158, 5 C (Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 6 : 50 ml Methanol wurden zu 5 g der freien Base des 5-Benzylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyryls zugegeben und 3 g Natriumborhydrid der Lösung unter Eiskühlung und Rühren langsam zugesetzt, worauf die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und der gebildete Niederschlag filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt und aus Aceton kristal-
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Niederschlag wurde mit verdünnter Salzsäure auf einen PH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei 4, 2 g eines weissen amorphen Produktes erhalten wurden ; Fp. 120 bis
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aus Aceton kristallisiert und mit Wasser gewaschen.
Die erhaltenen Kristalle wurden in Isopropanol gelöst und die Lösung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und danach gekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0, 77 g eines
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Beispiel 8 : 0, 1 g Platinoxyd und 50 ml Wasser wurden zu 0, 5 g 5-Benzylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid-monohydrat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einer Wasserstoffatmosphäre 24 h unter Schütteln reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und die wässerige Phase zur - Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus einer Mischung aus Methanol und Aceton umkristallisiert, wobei 0, 25 g weisses amorphes 5- (l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlo- rid erhalten wurden ; Fp. 261 bis 262 C (Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt wurde durch
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50 ml Methanol gelöst und 1 g Natriumborhydrid wurde langsam zu der Lösung unter Kühlung mit Eiswasser und unter Rühren zugesetzt, worauf eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltene Mischung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen PH-Wert von 1 eingestellt und die Mischung zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und unlösliches Produkt abfiltriert. Die äthanolische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Isopropanol gelöst. Die Isopropanolschicht wurde eingeengt und Aceton zugesetzt, wobei das Produkt kristallisierte. Durch Umkristallisation aus Methanol-Aceton wurden 1, 4 g eines weissen amorphen Produktes erhalten ; Fp. 167 bis 168 C (Verfärbung und
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rid-dihydrat bestätigt.
Beispiel 10 : 2 g 5- Isopropylaminoacetyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid wurden in 40 ml Wasser gelöst und 0, 5 g Palladiummoor als Katalysator der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde in Anwesenheit von Wasserstoffgas zum Absorbieren des Wasserstoffes bei einer Temperatur von 70 bis 75 WC unter Atmosphärendruck gerührt. Nach Beendigung der Reduktion
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wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das im erhaltenen Rückstand verbliebene Wasser wurde dann vollständig entfernt und Aceton unter Verwendung von Äthanol dem Rückstand zugesetzt, wobei das Produkt kristallisierte.
Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthanol und Aceton (1 : 2, bezogen auf das Volumen) wurden 1, 1 g eines farblosen amorphen Produktes mit einem Fp. von 199 bis
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Beispiel 11 : 1, 5 g 5-tert. Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid wurden in 35 ml Wasser gelöst und 1 g Palladium-auf-Kohle als Katalysator der Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde bei einer Temperatur von 50 bis 60 C unter einem Druck von 4 bis 5 bar in Anwesenheit von Wasserstoffgas zum Absorbieren des Wasserstoffes geschüttelt. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde Aceton zugesetzt, wobei das Produkt kristallisierte. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Aceton (l : 2, bezogen auf das Volumen) wurden 0, 8 g eines farblosen amorphen Produktes mit einem Fp. von
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rid bestätigt.
Beispiel 12 : 2 g 5-sek. Butylaminoacetyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyryl wurden in 100 ml Methanol gelöst und 0,8 g Natriumborhydrid der Lösung langsam zugesetzt, wobei unter Eisküh-
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von 1,5 bis 2 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. 30 ml Äthanol wurden dem Rückstand zugesetzt und die Mischung wieder unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, um das Wasser zu entfernen. 50 ml absolutes Äthanol wurden dem erhaltenen Rückstand zugesetzt und die Mischung auf einen PH -Wert von 7 bis 8, 5 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml absolutem Äthanol extrahiert und Chlorwasserstoffgas durch den Extrakt geleitet.
Dann wurde der Extrakt unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Methanol und Aceton (1 : 2, bezogen auf das Volumen) umkristallisiert, wobei 1. 3 g eines farblosen amorphen Produktes mit einem Fp. von 183 bis 184 C erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch NMRund IR-Spektren sowie Elementaranalyse als 5- (2-sek. Butylamino-l-hydroxy)-äthyl-8-hydroxy- - 3. 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid bestätigt.
Beispiel 13 : 0, 7 g Palladiummoor und 130 ml Wasser wurden zu 1, 5 g 8-Hydroxy-5- (a-methylbenzylaminoacetyl)-carbostyrylhydrochlorid zugesetzt und die Mischung unter einem Wasserstoffdruck von 4 bar bei einer Temperatur von 60 C unter Schütteln umgesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abfiltriert und das wässerige Filtrat zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand wurde Aceton zugesetzt, wobei das Produkt kristallisierte. Dann wurde das Produkt mit 100 ml Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0, 8 g weisses amorphes 5- (8-Hydroxy-2-benzylaminoäthyl)-3-hydroxy- - 3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 14 : 0, 7 g Palladiummoor und 100 ml Wasser wurden zu 1, 4 g 5- (a-Benzylaminoacetyl)-
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der Katalysator abfiltriert und das erhaltene wässerige Filtrat zur Trockne eingeengt. Dann wurde dem Rückstand Aceton zugesetzt, wobei das Produkt kristallisierte. Die so erhaltenen Kristalle wurden mit 100 ml Äthanol gewaschen und aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0, 7 g weisses amorphes 5- (l-Hydroxy-2-amino)-äthyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 15 : 0, 2 g Platinoxyd und 50 ml Wasser wurden zu 1 g 5- (l, l-Dimethylphenäthylamino-
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umkristallisiert, wobei 1, 3 g eines weissen amorphen Produktes mit einem Fp. von 147 bis 1480C (unter Schäumen und Zersetzung) erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch NMR-
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droxycarbostyryl- (I)-trihydrat bestätigt.
Beispiel 21 : 1 g 5- (a-Isopropylaminopropionyl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyryl wurde in 50 ml Methanol gelöst und 0, 3 g Natriumborhydrid wurden zu der Lösung langsam unter Eiskühlung zugesetzt, worauf die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Methanol, das mit Chlorwasserstoffgas gesättigt worden war, wurde dann zu der Mischung zugesetzt, um den PH-Wert der Mischung auf 1 bis 2 einzustellen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Eine 1 n wässerige Natriumhydroxydlösung wurde dem Rückstand bis zu einem PH -Wert von 7, 5 bis 8 zugesetzt und der gebildete Niederschlag abfiltriert, in Äthanol gelöst, worauf in die Lösung Chlorwasserstoffgas eingeblasen wurde.
Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 8 g eines
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Beispiel 22 : Zu 1 g 5- (a-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyryl wurden 20 ml Äthanol und 0, 05 g Platinoxyd zugesetzt und die Mischung unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar 10 h bei einer Temperatur von 60 WC reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 9 g eines Produktes mit einem Fp. von 196 bis 198 C erhalten wurden. Das
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tigt.
Beispiel 23 : Zu 1 g 5- (a-tert. Butylaminopropionyl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrobro- mid, erhalten aus dem korrespondierenden Monohydrat, wurden 50 ml Wasser und 0, 2 g Palladiummoor zugesetzt und die Mischung unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von 60 C 20 h lang reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 75 g eines Produktes mit einem Fp. von 198 bis 199 C (Zersetzung) erhalten
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und- monohydrat bestätigt.
Beispiel 24 : Zu 1 g 5- (a-tert. Butylaminobutyryl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrobro- mid. erhalten aus dem entsprechenden Dihydrat, wurden 50 ml Wasser und 0, 2 g Palladiummoor zugesetzt und die Mischung unter Atmosphärendruck bei einer Temperatur von 800C während 10 Tagen reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und als Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 7 g eines Produktes mit einem Fp. von 164 bis 166 C (Zersetzung) erhalten wurden.
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solvat) bestätigt.
Beispiel 25 : Zu 2 g 5- (a-Isopropylaminobutyryl)-8-hydroxycarbostyryl wurden 0, 1 g Palladiummoor und 50 ml Äthanol zugesetzt und die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von 35 bar bei einer Temperatur von 750C während 15 h unter Rühren der Mischung reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft und der erhaltene Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 7 g 5- (1-Hydroxy-2-isopropyl-
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amino)-butyl-8-hydroxy-3. 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid-monohydrat erhalten wurden : Fp. 196 bis 198 C.
Beispiel 26 : Zu 1 g 5- (a -IsopropylaminobutyryI) -8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid wurden 0, 05 g Platinmoor und 100 ml Wasser zugesetzt und die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von 40 bar bei einer Temperatur von 60 C während 18 h unter Schütteln reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.
Der gebildete Niederschlag wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0, 85 g 5-d-Hydroxy- - 2-isopropylamino)-butyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid-monohydrat erhalten wurden ; Fp. 196 bis 198 C.
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der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der gebildete Niederschlag wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 45 g 5- (I-Hydroxy-2-sek. butylamino) -butyl-8-hy- droxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid-monohydrat erhalten wurden ; Fp. 205 bis 207 C.
Beispiel 28 : Zu 1 g 5- (a -tert. Butylaminobutyryl) -8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrobromid wurden 50 ml Wasser und 0, 2 g Palladiummoor zugesetzt und die Mischung bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur von 80 C 10 Tage reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 7 g eines Produktes mit einem Fp. von 164 bis 1660C (Zersetzung) erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch NMR- und IRSpektralanalysen sowie Elementaranalyse als 5- (l-Hydroxy-2-tert. butylamino)-butyl-8-hydroxy-3, 4-di- hydrocarbostyrylhydrobromid (als Äthanolsolvat) bestätigt.
Beispiel 29 : l g 5- (Z-Morpholinobutyryl)-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyrylhydrobromid wurden in 70 ml Wasser gelöst und 0, 2 g Palladium-auf-Kohle und 0, 3 g Palladiummoor zu der Lösung zugesetzt, worauf die Mischung bei einem Druck von 1 bar in einer Wasserstoffatmosphäre 10 Tage lang bei einer Temperatur von 70 C unter Schütteln katalytisch reduziert wurde. Nach Beendigung der Reduktion wurde die Reaktionsmischung filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Erhitzen in Aceton gelöst, worauf die Lösung abkühlen gelassen wurde.
Der beim Abkühlen gebildete Niederschlag wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 7 g weisses
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Beispiel 30 : 0, 45 g der freien Base von 1-Methyl-5-isopropylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyryl wurden in 50 ml Methanol gelöst und 0, 2 g Natriumborhydrid der Lösung unter Eiskühlung und Rühren langsam zugesetzt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und die erhaltene Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 bis 3 eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde dann abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wurde filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und 20 ml Äthanol wurden zugesetzt, worauf zur Entfernung von unlöslichem Produkt filtriert wurde.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und 40 ml Äthanol wurden dem Rückstand zugesetzt, um jedes äthanollösliche Produkt, das im Rückstand verblieben war, zu entfernen. Das äthanolunlösliche Produkt wurde zweimal mit 20 ml-Portionen von kaltem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 3 g weisses amorphes 1-Methyl-5- (l-hydroxy- - 2-isopropylamino) -äthyl-8-hydroxy-carbostyrylhydrochlorid erhalten wurden ; Fp. 202 bis 203, 5 C (Zersetzung). Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 31 : 1 g 1-Methyl-5-isopropylaminoacetyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid wurde in 100 ml Wasser suspendiert und 0, 1 g Palladiummoor sowie 0, 1 g Palladium-auf-Kohle wurden der Suspension zugesetzt, worauf die Mischung bei einem Druck von 1 bar und einer Temperatur
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von 60 bis 700C während 25 h mit Wasserstoff katalytisch reduziert wurde. Nach Beendigung der Reduktion wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, und darauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0, 3 g weisses amorphes 1-Methyl-5- (l-hydroxy-2-isopropylamino)- - äthyl-8-hydroxy-3, 4-dihydrocarbostyryl erhalten wurden ; Fp. 196 bis 197 C (Zersetzung). Das so erhaltene Produkt wurde durch IR- und NMR-Spektralanalysen sowie Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 32 : 1 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-methoxycarbostyryl wurden in 50 ml Methanol gelöst und 0, 6 g Natriumborhydrid wurden der Lösung langsam unter Eiskühlung und Rühren zugesetzt, worauf die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen PH -Wert von 2 bis 3 eingestellt, und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und aus Aceton kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurden 0, 8 g eines Produktes mit einem Fp. von
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unddrochlorid-monohydrat bestätigt.
Beispiel 33 : 2 g 5-Isopropylaminoacetyl-8-methoxy-3, 4-dihydrocarbostyryl wurden in 70 ml Methanol gelöst und 1 g Natriumborhydrid wurde der Lösung langsam unter Kühlung mit Eiswasser zugesetzt, worauf eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 5 g eines Produktes mit einem Fp. von 206 bis 208 C (Zersetzung) erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde durch NMR- und IRSpektralanalysen sowie Elementaranalyse als 5- (1-Hydroxy-2-isopropylamino) -äthyl-8-methoxy-3, 4-di- hydrocarbostyrylhydrochlorid bestätigt.
Bezugsbeispiel : Die stimulierende Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auf ss-Adrenorezeptor wurde wie folgt bestimmt :
Männliche hybride erwachsene Hunde mit einem Gewicht von 10 bis 15 kg wurden mit 30 mg/kg Körpergewicht Pentobarbitalnatrium (intravenös verabreicht) anästhesiert. Jeder der anästhesierten Hunde wurde am Rücken festgehalten und eine Kanüle in die Trachea eingeführt.
Künstliche Beatmung wurde unter Anwendung einer Vorrichtung gemäss der Konzett-RösslerMethode (Konzett H. und Rössler R., Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur Arch. Exp. Path., Pharmack, 195, 71-74,27-40 [1940]) durchgeführt. Das Volumen der überströmenden Luft zum Zeitpunkt der Inhalation wurde zur Bestimmung des Bronchialwiderstandes mit einem Pneumotachometer gemessen und die erhaltenen Werte wurden auf einem Polygraphen aufgezeichnet.
Beim obigen Versuch wurde Histamin als Bronchokonstriktor in einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht verwendet. Eine wässerige Lösung, die jede der Testverbindungen und Kontrollsubstanzen enthielt, wie in Tabelle I gezeigt, wurde sodann jedem der anästhesierten Hunde durch die Femoralvene in verschiedenen Dosierungen 1 min vor Verabreichung des Histamins verabreicht. Natriumpentobarbital wurde während des Versuches in einer Dosis von 4 mg/kg Körpergewicht/h unter Verwendung einer automatischen Spritze eingegeben, um die spontane Atmung zu hemmen und den anästhesierten Zustand konstant während des Testzeitraumes aufrecht zu erhalten.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.
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Tabelle I Bronchialwiderstand (%)
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> tg/kg
<tb> Verbindung <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 100
<tb> 5- <SEP> (1-Hydorxy-2-isopropylamino)-
<tb> - <SEP> äthyl-8-hydroxycarbostyryl- <SEP>
<tb> hydrochlorid <SEP> (1) <SEP> 5,5 <SEP> 27,7 <SEP> 66,6 <SEP> 83,3 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-tert.
<SEP> butylami- <SEP>
<tb> no)-äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid <SEP> (3) <SEP> 7,3 <SEP> 35,5 <SEP> 78,6 <SEP> 90,4 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-a, <SEP> a-dimethylphen- <SEP>
<tb> äthylamino) <SEP> -äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid <SEP> (9) <SEP> 3,3 <SEP> 20,0 <SEP> 47,5 <SEP> 87,8 <SEP> 100
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> - <SEP> butyl-8-hydroxycarbostyryl- <SEP>
<tb> hydrochlorid <SEP> (17) <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 1 <SEP> 30, <SEP> 5 <SEP> 63, <SEP> 3 <SEP> 87, <SEP> 3 <SEP> 100--- <SEP>
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> -butyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrylhydrochlorid <SEP> (22) <SEP> 0 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 33, <SEP> 7 <SEP> 73, <SEP> 2 <SEP> 92, <SEP> 3 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-tert.butylamino)-
<tb> -propyl-8-hydroxy-3,
4-dihydrocarbostyrylhydrobromid <SEP> (23) <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> 21, <SEP> 4 <SEP> 65, <SEP> 0 <SEP> 81, <SEP> 8 <SEP> 100--- <SEP>
<tb> 1-Methyl-5- <SEP> (1-hydroxy-2-iso- <SEP>
<tb> propylamino) <SEP> -äthyl-8-hydroxycarbostyrylhydrochlorid <SEP> (30) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP> -
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> - <SEP> äthyl-8-methoxycarbostyryl- <SEP>
<tb> hydrochlorid-monohydrat <SEP> (32) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 17, <SEP> 9- <SEP>
<tb> Kontrolle
<tb> 1. <SEP> (Isoproterenol) <SEP> 0 <SEP> 16,6 <SEP> 58,3 <SEP> 83,3 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> 2. <SEP> (Salbutamol) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 16, <SEP> 6 <SEP> 33, <SEP> 3 <SEP> 66, <SEP> 6 <SEP> 100--- <SEP>
<tb> 3.
<SEP> [Metaproterenol-Sulfat
<tb> (Arotec)] <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2,7 <SEP> 11,1 <SEP> 27,5 <SEP> 50,0 <SEP> 88,3 <SEP> 100
<tb> 4. <SEP> (Quinterenol) <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 6 <SEP> 15, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
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Weiterhin wurde die akute Toxizität hinsichtlich der Testverbindungen bestimmt, wobei 5 bis 6 Gruppen zu je 10 männlichen Ratten (dd-Stamm ; Körpergewicht 18 bis 22 g) verwendet wurden, die 12 h vor dem Versuch fasten gelassen wurden. Salbutamol und Isoproterenol wurden als Kontrollsubstanzen verwendet. Die Lose-Ergebnisse (50% letale Dosis) sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.
Tabelle II
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<tb>
<tb> LD50
<tb> (mg/kg)
<tb> Verbindung <SEP> i. <SEP> v. <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino) <SEP> - <SEP>
<tb> -äthyl-8-hydroxycarbostyryl- <SEP> 90 <SEP> 970
<tb> hydrochlorid <SEP> (1) <SEP> (70 <SEP> -115) <SEP> (441 <SEP> -2134)
<tb> 5-[1-Hydroxy-2-(α, <SEP> a-dimethylphenäthylamino) <SEP> -äthyl]-
<tb> - <SEP> 8-hydroxycarbostyrylhydro-102 <SEP> 2900 <SEP>
<tb> chlorid <SEP> (9) <SEP> (84, <SEP> 6-112, <SEP> 8) <SEP> (2180 <SEP> -3560) <SEP>
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> -butyl-8-hydroxycarbostyrylhy- <SEP> 80 <SEP> 2600 <SEP>
<tb> drochlorid <SEP> (17) <SEP> (64 <SEP> -100) <SEP> (2207 <SEP> -3063) <SEP>
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> - <SEP> butyl-8-hydroxy-3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> 81, <SEP> 5 <SEP> 830 <SEP>
<tb> carbostyrylhydrochlorid <SEP> (22) <SEP> (72, <SEP> 4- <SEP> 91, <SEP> 8) <SEP> (542-1270) <SEP>
<tb> 1-Methyl-5- <SEP> (1-hydroxy-2-iso- <SEP>
<tb> propylamino)
-äthyl-8-hydroxy-46, <SEP> 5 <SEP> 750 <SEP>
<tb> carbostyrylhydrochlorid <SEP> (30) <SEP> (40, <SEP> 1- <SEP> 51, <SEP> 8) <SEP> (523-1147) <SEP>
<tb> 5- <SEP> (1-Hydroxy-2-isopropylamino)-
<tb> - <SEP> äthyl-8-methoxycarbostyryl-86, <SEP> 3 <SEP> 830 <SEP>
<tb> hydrochlorid <SEP> (32) <SEP> (65, <SEP> 3-103, <SEP> 7) <SEP> (473 <SEP> -1371) <SEP>
<tb> (Kontrolle)
<tb> 57, <SEP> 1 <SEP> 4620+
<tb> 2. <SEP> (Salbutamol) <SEP> (52, <SEP> 7- <SEP> 61, <SEP> 9) <SEP> (4160 <SEP> -5130) <SEP>
<tb> 660
<tb> 112,5 <SEP> (412,5-1056)
<tb> 1. <SEP> (Isoproterenol) <SEP> (87, <SEP> 9-144, <SEP> 0) <SEP> 2587+ <SEP>
<tb> 355
<tb> (235, <SEP> 1- <SEP> 536, <SEP> 1) <SEP>
<tb>
+ = Literaturwerte 2. 2-tert.Butylamino-1-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)-phenyl]-äthanol 1.
1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in einer Dosis von 100 y bis 50 mg/kg/Tag oral, intravenös, intramuskulär oder durch Inhalation in einer herkömmlichen pharmazeutischen Dosierungsform, wie Tabletten, Pulver, Granulat, Kapsel, Sirup, Lösung, Suspension, Inhalationsmittel u. dgl. verabreicht werden, vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch anwendbaren Trägerstoffen oder Exzipienten, die an sich bekannt sind. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und die Dosierungsform, die zumindest eine der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthält, können in einer ein-oder mehrfach-Dosis verabreicht werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5- (1-Hydroxy-2-subst. amino) -alkyl-8-substituierten Carbostyryl- und 3, 4-Dihydrocarbostyrylderivaten der allgemeinen Formel
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worin
RI R 4 und R 5 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei zumindest eine der Gruppen R4 und R5.
Wasserstoff ist, und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils Wasserstoff, eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl- teil oder eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R2 und R3 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen
5-oder 6gliedrigen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen
Ring mit 1 oder 2 Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen als Hetero- atome bilden, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 5-Alkylaminoalkanoylcarbostyryl- oder 5-Alkylaminoalkanoyl-3,
4-dihydrocarbostyrylderivat der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.