DE2427503B2 - Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben

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Description

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeuten, oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpholin-Ring bedeuten; sowie
l,4-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinyl]-
piperazin,
l,4-Bis[5-(3,4-dibrombutyl)-picolinyl]-
piperazin und
l,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinyl]-
hydrazin.
2. Verfahren zur Herstellung eines Halogenfusarsäureamids, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Halogenfusarsäure der allgemeinen Formel
CH2—CH — CH2 —'
i I
X Y
COOH
oder ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder einen Ester derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
Fusarsäure ist als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen bekannt Die Fusarsäure kann dazu verwendet werden, um die Erzeugung von Dopamin-/?-hydroxy!ase zu inhibieren. Es wurde daher versucht, die Fusar&äure, bzw. Derivate derselben, pharmakologisch einzusetzen. Aus DE-OS 22 25 762 sind beispielsweise Halogenfusarsäuren sowie verschiedene Säurederivate derselben bekannt, die zu einer Inhibierung von Dopamin-/?-hydroxylase führen und deshalb als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Diese bekannten Verbindungen weisen jedoch keine befriedigend niedrige Toxizität auf, was ihre Einsatzmöglichkeiten begrenzt
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Halogenfusarsäureamide mit geringer Toxizität zu schaffen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Mittel mit einem Gehalt derselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Halogenfusarsäureamide der folgenden allgeminen Formel gelöst
CH2-CH — CH2-CH2
X Y
CONR1R2
in der X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyäthy!-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeuten oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpholin-Ring bedeuten, sowie
1,4-Bis[5 (3,4-dichlorbutyI)-picolinyl]-
piperazin,
l,4-Bis[5-(3,4-dibrombutyl)-picolinyl]-
piperazin und
l,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinyl]-
hydrazin.
Typische Halogenfusarsäureamide der vorliegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel
wobei X, Y, Ri und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenfusarsäure mit dem Amin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt und einen stöchiometrischen Überschuß des Amins bezogen auf die Halogenfusarsäure oder deren Säurehalogenid Anhydrid oder Ester einsetzt.
5. Blutdrucksenkendes Mittel mit einem Gehalt eines Halogenfusarsäureamids nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Halogenfusarsäureamide sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben.
CH2-CH — CH2-CH2
X Y
CONRiR2
wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und wobei R'i und R'2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Gruppen X und Y sind vorzugsweise Chloratome oder Bromatome oder Jodatome, X ist ferner vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Die Gruppen R/ und R2' sind vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Demgemäß handelt es sich bei den Gruppen
b« — NIVR2' um eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Monoäthylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe, eine Monopropylaminogruppe, eine Dipropylamii.ogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Methylpropylaininogruppe
ti und eine Äthylpropylaminogruppe. Typische Verbindungen sind
10,11-Dibromfiisarsäureaniid,
10,11-Dichlorfusarsäureamid,
1Ο-Monobromfusarsäureamid,
10,11 Dibromfusarsäure-inonomethylamid,
10,1 l-Dichlorfusarsäure-mononiethylamid,
10,1 l-Dibromfusarsäure-dimethylamid,
10,1 l-Dtchlorfusarsäure-dimethylamicL
Die erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide
können hergestellt werden, indem man eine Halogenfusarsäure der allgemeinen Formel
CH2-CH —
I I χ υ
COOH
oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester mit einem Amin der allgemeinen Formel
HN
\
umsetzt, wobei X, Y, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren können in folgender Weise hergestellt werden.
Halogenfusarsäure
10,11-Dihalogenfusarsäure kann hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Äther auflöst und dann mit Halogen vermischt und unter Kühlung die Additionsreaktion durchführt Das erhaltene Produkt kann sodann in herkömmlicher Weise gereinigt werden, wie z. B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an Kieselsäure, wobei reine Kristalle erhalten werden.
Die 10,11-Dibromfusarsäure ist farblos und besteht aus nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105—106°CSie ist in Alkohol, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser löslich. Sie ist unlöslich in kaltem Wasser und Petroläther und reagiert positiv auf die Beilstein-Probe. Bei der Elementaranalyse ergeben sich die folgenden Werte:
Berechnet: C 35,64, H 3,29, N 4,16, Br 47,42%;
gefunden: C 35,6, H 3,33, N 4,30, Br 46,92%.
Dies entspricht der Formel C10H11O2N · Br2. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung liefert für λ™, in Methanol den Wert 269 πιμ und E i*m 159. Das UV-Spektrum der Fusarsäure liefert für Xmax in Methanol269 nuxund E I™ 310.
Gemäß vorliegender Erfindung kann 10-Monohalogenfusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in Wasser oder einem anderen geeigneten organischen Lösungsmitte! auflöst, und zwar falls erforderlich zusammen mit einem geeigneten Mittel zur Bildung von Halogenwasserstoff. Der Halogenwasserstoff wird sodann eingeführt oder erzeugt, um die Additionsreaktion durchzuführen.
Die 10-Bromfusarsäure liegt in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112—113°C vor und ist in Alkohol, Chloroform, Aceton, Benzol, Äthylacetat löslich und ferner in heißem Wasser löslich, jedoch in kaltem Wasser schwer löslich. Die 10-Bromfusarsäure ist in η-Hexan und Petroläther ■ unlöslich und reagiert auf den Beilstein-Test positiv.
Halogenfusarsäurehalogenide
Halogenfusarsäurehalogenide können hergestellt werden, indem man ein Halogenierungsmittel mit der Halogenfusarsäure oder einem Salz derselben umsetzt Als Halogenierungsmittel kommen Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Sulfurylchlorid in Frage. Wenn Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid eingesetzt werden, so kann die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, Methylethylketon, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin oder n-Hexan. Die Menge an inertem Lösungsmittel kann etwa die halbe Volumenmenge oder die 500fache Volumenmenge der Halogenfusarsäure oder des Halogenfusarsäuresalzes betragen. Die Menge an Halogenierungsmittel kann 1—500 Äquivalente und vorzugsweise 1 — 10 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure oder das Halogenfusarsäuresalz betragen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 2000C und insbesondere im Bereich von -10 bis etwa 100° C.
Halogenfusarsäureanhydride
Halogenfusarsäureanhydride können hergestellt werden, indem man ein Säurehalogenid oder ein Alkylchlorformiat umsetzt. Als Säurehalogenide kommen Halogenfusarsäurehalogenide, pliphatische Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Pentylchlorid oder Isovalerylchlorid, aromatische Säurehalogenide, wie Benzoylchlorid in Frage. Als Aikylchlorformiate kann man Isobutylchlorformiat oder Benzylchlorformiat einsetzen. Bei der Reaktion kann ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von —30 bis etwa 1000C und vorzugsweise im Bereich von —10 bis etwa 300C. Die Menge an Säurehalogenid oder Alkylchlorformiat beträgt 1 —500 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure.
Halogenfusarsäureester
Halogenfusarsäureester können hergestellt werden, indem man Halogenfusarsäure oder ein Salz derselben mit einem Säurehalogenid oder einem Alkohol oder einem Alkylhalogenid umsetzt. Als Alkohole kommen Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalkohol, Cyclohexylalkohol, Phenole oder substituierte Phenole in Frage. Als Alkylhalogenide kommen Methyljodid, Äthyljodid oder p-Bromphenacylbromid in Frage. Bei der Reaktion der Säure und des Alkohols kann ein Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-ToluoIsulfonsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid. Wenn der Alkohol flüssig ist, so kann dieser als Lösungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch als Lösungsmittel Aceton, Tetrahydrofuran, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylformamid oder Äthylacelat. Die Menge an Alkylhalogenid oder Alkohol beträgt 1—500 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure oder das Halogenfusarsäuresalz
oder das Halogenfusarsäurehalogenid. Die Reaktionstemperatur l>egt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 1500C und insbesondere im Bereich von 0— 1000C. Halogenfusarsäurehalogenide, Anh>dride oder Ester können durch Extraktionsverfaiu-en, durch Umkristallisationsverfahren oder durch Destillation abgetrennt werden. Es ist somit möglich, die Rohprodukte ohne weitere Reinigung einzusetzen.
Amine
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide können Ammoniak, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin oder tert-Butylamin, Cyclopropylamin, Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin eingesetzt werden.
Ferner kommen Äthanolamin, Propanolamin, Butanolamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Anilin sowie die heterocyclischen Verbindungen Piperidin, Pyrolidin, Morpholin in Frage.
Die Amine können gasförmig oder flüssig sein oder in Lösung in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel vorliegen. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aceton, Methylethylketon, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril oder Cyclohexan in Frage. Es kann auch Wasser verwendet ν erden. Wenn bei der Reaktion eine Säure gebildet wird, so kann ein Neutralisierungsmittel in Form einer Base, wie NaOH, Ca(OH)2, NaHCO3, Na2CO3, Trimethylamin, Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin verwendet werden. Ein großer Überschuß über die äquivalente Menge des Amins kann der Halogenfusarsäure oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester zugesetzt werden. Gewöhnlich setzt man 1 bis 10 Äquivalente Amin mit Halogenfusarsäure oder deren Halogenid, Anhydrid, oder Ester um, außer bei Einsetzung der wäßrigen Lösungen von Ammoniak oder Methylamin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 200° C und insbesondere im Bereich von0-100°C.
Halogenfusarsäureamide können hergestellt werden, indem man die Halogenfusarsäure mit einer Isocyanatgruppe oder einer Phosphazogruppe umsetzt. Als Verbindung mit Isocyanatgruppen kommen niedere Alkylisocyanate, wie Propylisocyanat oder Butylisocyanat in Frage. Verbindungen mit Phosphazogruppen können hergestellt werden, indem man ein Amin mit
Tabelle 1
Phosphortrichlorid umsetzt. Bei dieser Reaktion können Pyridin, Benzol, Toluol als Lösungsmittel eingesetzt werden. Insbesondere sind wasserfreie Lösungsmittel geeignet Die Reaküonstemperauir liegt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 1500C Die Reaktion wird im wesentlichen im stöchiometrischen Mengenverhältnis ausgeführt. Es ist jedoch bevorzugt, einen Überschuß des Amins mit einer Isocyanal- oder Phosphazogruppe einzusetzen. Als Dehydratisierungsmittel kommen
ι ο p-Toluol, Sulfonylchlorid, Dicydohexylcarbodiimid oder l-Äthyl-3-(NJ>J-dimethylaimnopropvl)-Carbodiimid in Frage. Als Lösungsmittel kommen Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Acetonitril in Frage.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 1500C. Das Amin wird in der äquivalenten Menge oder im Oberschuß der HaJogenfusarsäure beigemischt Das gebildete Halogenfusarsäureamid kann aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Verteilungstrennung in einem organischen Lösungsmittel oder durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie abgetrennt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Halogenfusarsäureamide haben bedeutende blutdrucksenkende Wirkungen und eine geringe Toxizität Die Toxizität liegt insbesondere wesentlich geringer als bei Fusarsäure und Halogenfusarsäure.
In den Tabellen 1 und 2 werden Test-Ergebnisse der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Toxizitäten typischer Halogenfusarsäureamide gemäß vorliegender Erfindung angegeben. Hierbei werden ihre blutdrucksenkenden Wirkungen mit den blutdrucksenkenden Wirkungen der Dibromfusarsäure und der Fusarsäure verglichen. Durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (Okamoto und Aoki, Jap. Circul. J. 27: 282-293, 1963) wird eine Kolonie von SHR-Ratten gezüchtet Der Blutdruck von aus dieser Kolonie stammenden Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck wird indirekt an nicht-anästhesierten Tieren plethysmographisch gemessen (Williams et al, J. CHn. Invest. 18/373-376,1939).
Eine 30%ige Senkung des systolischen Blutdrucks wird als wesentliche und wirksame Änderung angesehen. Die Tabellen zeigen die Werte für LD50 und ED50 der verschiedenen Mittel. Die LDs0-WeHe der einzelnen Mittel wurden unter Verwendung von männlichen Mäusen (DBA) erhalten.
Verbindung Nr.
HHHH
HC-C —C —C
I |HH
X Y
COZ
Name
LD50 (mg/kg) intravenös oral
ED50 (mg/kg) intra- oral venös
Br
Br
Cl
Cl
Br
Br
Br
Br
Cl
NH2
NH2
N(CHj)2
NH2
Cl N(CH3),
Br OH
— OH
Dibromfusarsäureamid 1167 1860 1,0 !,6
Monobromfusarsäureamid 633 1050 2,0 4,0
Dibromfusarsäuredimethylamid 304 500 3,0 4,0
Dichlorfusarsäureamid 374 620 2,0 4,0
DichlorCusarsäuredimethylamid 188 300 5,0 1,6
Dibromfusarsäure*) 132 180 3,2 4,0
l:us:ir«;:iiirp*) UO 130 3 5 4 0
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Verbindung CH CH _ CH CHi
Nr- ι ■
X
X
Y Z
Nume intravenös
1, (mg/kg)
oral
EDS„ (mg/kg)
intravenös
Br Br —NH-n-C4H,
Br Br
Br Br
N-n-Butyl-5-(3,4-dibrombutyI)- 900 1200
picolinamid
—NH — CH2—C6H5 N-Benzyl-5-(3,4-dibrombutyl)- 1200 1650 picolinamid
-NH-C2H4-OH N-Hydroxy!äthyl-5-(3,4-dibrombutyl)-picolinamid
Cl Cl —N
Cl Cl —N
*) Vergleichsverbindung
Tabelle 2
443 600
[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinyl]- 167 268
piperidin
[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinyl]- 175 310
morpholin
2,0 3,0 3,0
3,5
2,5
Verbindung CH,_CH _ CH,-CH2-/\
Y
X Y
i I
CH. —CH — CH; — CH2 XYZ
C = O
Name LD50 (mg/kg)
intra- oral
venös
Ed50 (mg/kg)
inlra- oral
Cl Cl
-NH-NH-
Cl Cl —N
N —
1,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinylj-hydrazin
l,4-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinyl]-piperadin
1500 2000 3,0 4,0
1500 2000 3,2 4,0
Die Erfindung wird anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
B e i s ρ i e 1 1
5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinamid (10,11-Dibromfusarsäureamid)
20 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure werden zu 15 ml Thionylchlorid gegeben und die erhaltene Lösung wird während einer halben Stunde auf 50° C gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand wird in 100 ml Chloroform aufgelöst. Durch diese Lösung wird während 5 min unter Kühlung Ammoniakgas geleitet Der gebildete weiße Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt Die erhaltenen festen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert, wobei man 10,2 g eines reinen Produkts in Form von tafelförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften erhält:
Schmelzpunkt: 138,5-140,5°C
Analyse: WrCi0H]2ON2Br2
Berechnet: C 35,74, H 3,60, N 8,34, Br 47,56;
gefunden: C 35,98, H 3,88, N 8,51, Br 47,15.
IR(KBr): 1680,1660 cm-1
UV: ^McOH -269 nm (ε 5400)
TLC: Rf 0,72 (Silicagel; Chloroform-
Methanol-Essigsäure =45 :4 : 1)
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton,
Benzol, Chloroform;
unlöslich in Wasser und Äther.
Beispiel 2
5-{3,4-Dibrombutyl)-picolinamid
10 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure werden in 200 ml Äthanol, welches mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wurde, aufgelöst und die erhaltene Lösung wird 6 h am Rückfluß erhitzt Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und
das erhaltene blaßgelbe öl wird in 30OmI Äthanol, welches mit trockenem Ammoniakgas gesättigt ist, aufgelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Festkörper wird aus Benzol umkristallisiert und man erhält 6,5 g eines reinen Produkts in Form von tafelförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 138 -140° C
IR(KBr): 1680,1660 cm-'
UV: A^0" 269 nm(ε5350)
TLC: Rf 0,72 (Silicagel; Chloroform-
Methanol-Essigsäure=45 :4 : 1)
Beispiel 3
5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinamid
(10,11-Dichlorfusarsäureamid)
10 g 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure werden zu einer Lösung von Thionylchlorid (30 ml) in Chloroform (100 ml) gegeben und die erhaltene Lösung wird während 15 min am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man einen öligen Rückstand erhält. Dieser wird in 100 ml Benzol aufgelöst und mit 28% wäßrigem Ammoniak (50 ml) bei 4—10°C unter heftigem Rühren während 1 h behandelt. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein festes Rohprodukt erhält. Nachdem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und η-Hexan erhält man 6,5 g eines reinen Produkts in Form von nadeiförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 115-117°C
Analyse: C10Hi2ON2Cl2
Berechnet:
gefunden:
IR(KBr):
UV:
TLC:
Löslichkeit:
C 48,60, H 4,89, N 11,34, Cl 28,69;
C 48,82, H 4,83, N 11,54, Cl 28,25.
1680,1650 cm-1
Al'™1 268 nm(e 5370)
Rf 0,78 (Silicagel; Benzol-Pyridine-Essigsäure = 30 :5 :1)
Löslich in Methanol, Aceton,
Benzol, Chloroform;
unlöslich in Wasser und Äther.
Beispiel 4
5-(3-Brombutyl)-picolinamid
(10-Monobromfusarsäureamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt und dabei wird trockener Ammoniak mit dem aus 2 g 5-(3-BrombutyI)-picolinsäure und 1,5 ml Thionylchlorid gewonnenen Säurechlorid umgesetzt, wobei ein öliges Rohprodukt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einer Mischung von Benzol und η-Hexan umkristallisiert wobei man 1,1 g des reinen Produkts in Form von nadeiförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften erhält:
Schmelzpunkt: 130-131°C
TLC: Rf 0,69 (Silicagel; Chloroform-
Methanol-Essigsäure =45 :4 : 1)
Beispiel 5
N-Methyl-5-(3,4-dibrombutyl)-picolinamid
(10,11-Dibromfusarsäure-monomethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt, wobei man unter Kühlen eine 3O°/oige wäßrige Lösung von Methylamin (100 ml) zu der Chlroformlösung (200 ml) des aus 10 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure und 10 ml Thionylchlorid hergestellten Säurechlorids gibt und das Ganze bei 8° C während 1 h umrührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit einer 0,3%igen wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält 8,7 g eines öligen Rohprodukts. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel chromatographiert. Das reine Produkt ist viskoses öl und ergibt bei der TL-Chromatographie (Silicagel; Äthylacetat) nur einen Fleck (Rf 0,60). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt ein Maximum bei 1670 cm-' und das UV-Spektrum zeigt eine Maximum bei A le°" 268 nm.
Beispiel 6
N-Methyl-5-(3,4-dichlorbutyI)-picolinamid
(10,11-Dichlorfusarsäure-monomethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt. 10 g 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure werden eingesetzt und man erhält 8,2 g eines öligen Rohprodukts. Dieses wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel gereinigt
und man erhält ein reines viskoses öl, welches bei der Chromatographie (TLC; Silicagel, Äthylacetat) nur einen Fleck zeigt (Rf 0,58). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt ein Maximum bei 1670 cm-' und das UV-Spektrum ein Maximum bei A 1'°" bei 268 nm.
Beispiel 7
N,N-Dimethyl-5-(3,4-dibrombutyl)-picolinamid
(10,11-Dibromfusarsäure-dimethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, wobei eine 40%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin anstelle der 3O°/oigen wäßrigen Lösung von Methylamin eingesetzt wird. Man erhält 8,6 g eines öligen Rohprodukts. Das Produkt wird gemäß Beispiel 5 gereinigt, wobei man ebenfalls ein viskoses Öl erhält Dieses zeigt bei der Chromatographie nur einen Fleck bei Rf 033 (TLC an Silicagel, Äthylacetat) (Dünnschichtchromatographie). Im IR-Spektrum ergibt sich Maximum bei
bo 1630 cm-' (flüssiger Film) und im UV-Spektrum ein Maximum Al'™1 268 nm.
Analyse: Ci0Hi3ON2Br
Berechnet: C 46,71, H 5,10, N 10,89, Br 31,08;
gefunden: C 4634, H 5,32, N 1037, Br 30,63.
IR(Kbr): 1680 cm-·
UV: A":,"" 268 nm (ε 5450)
Beispiel 8
HN-Dimethyl-S-^^-dichlorbutylJ-picolinamid
(10,1 l-Dichlorfusarsäure-dimethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird wiederholt Eine 40%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin wird
anstelle der 30%igen wäßrigen Lösung von Methylamin eingesetzt Man erhält 8,5 g eines öligen Rohprodukts. Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 6 gereinigt, wobei ebenfalls ein viskoses öl anfällt. Dieses zeigt bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Benzol-Pyridin-Essigsäure im Verhältnis 30 :50 :1 einen einzigen Fleck (Rf 0,79). Im IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt sich ein Maximum bei 1630 cm-' und im UV-Spektrum ein Maximum bei λ ™,°" von 268 nm.
Beispiel 9
4-[5-(3,4-Dich!orbutyl)-picolinyl]-morpholin
Eine Lösung von 24,8 g 5-(3,4-DichlorbutyI)-picolinsäure und 14 ml Triethylamin in 400 ml Chloroform wird unter Rührung tropfenweise mit 13,2 ml Isobutylchlorformiat bei 5° C versetzt Die Mischung wird während einer halben Stunde unter Kühlung gerührt und dann unter Kühlung tropfenweise mit 12 ml Morpholin versetzt Sodann wird die Lösung noch während 1 h gerührt und die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 31,5 g eines Öls erhält Zur Reinigung dieses Produkts wird eine Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Äthanol (20 :1) als Entwicklerlösungsmittel durchgeführt Das reine Produkt liegt in Form eines viskosen Öls vor. Es zeigt bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Chloroform-Äthanol (20:1) nur einen Fleck (Rf 0,5). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) ergibt sich für vco der Wert 1630 cm-1. Im UV-Spektrum zeigt sich der Wert λ"'°Η 268 nm (ε 5110).
Beispiel 10
l-[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinyl]-piperidin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt und 2,47 ml Piperidin werden mit einem gemischten Anhydrid umgesetzt Das gemischte Anhydrid wurde zuvor aus 4,96 g 5-{3,4-DichlorbutyI)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. 2,8 g des Produkts werden in Form eines viskosen Öls erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
IR (flüssiger Film): vco 1630 cm-1
UV: A^" 268 nm (ε 5410)
TLC: Rf 0,55 (Silicagel,
Chloroform-Athanol=20:1)
Beispiel 11
1,4- Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinylj-piperazin
> Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 0,85 g (10 mmol) Piperazin mit einem gemischten Säureanhydrid umgesetzt werden. Dieses gemischte Anhydrid wurde zuvor aus 4,96 g (20 mmol) 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorfori» miat hergestellt. 4 g eines Festprodukts werden erhalten. Dieses wird aus Chloroform und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,8 g eines kristallinen Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhält:
Schmelzpunkt:
IR(KBr):
UV:
180-1820C
vco 1630 cm-'
λ1'χ°" 269nm(el0 820)
Beispiel 12
1,4-Bis[5-(3,4- Dibrombutyl)-picolinyl]-piperazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäure eingesetzt werden (6,74 g). 3,75 g eines reinen Produkts werden bei der Umkristallisation aus Chloroform in Form von Kristallen erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt:
IR(KBr):
UV:
159-1600C
vco 1630 cm-'
λΐΐ" 269 nm (ε 9970)
13
Beispiel
l,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinyl]-hydrazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 10 wird wiederholt wobei 0,5 ml (10 mmol) Hydrazinhydrat mit einem gemischten Säureanhydrid umgesetzt werden. Das gemischte Säureanhydrid wurde zuvor aus 4,96 g (20 mmol) 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. Aus Benzol/n-Hexan werden 3,4 g eines reinen kristallinen Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt:
IR(KBr):
UV:
107-1090C
vco 1710,1670 cm-'
Alc x 0H 269nm(sl3 7O0)

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Halogenfusarsäureamide der allgemeinen Formel
CH2—CH — CH2-CH2
I I
χ γ
CONR1R3
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