DE2225762B2 - Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben und Arzneimittel mit einem Gehalt derselben

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Description

in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Halogenatom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Salz dieser Gruppe, eine Amino-, Methylamine»-, Dimethylamine-, Methoxy-, Äthoxy- oder Äthoxymethyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OCH2OCOR
20
bedeutet, in der R eine niedermolekulare Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung der substituierten Fusarsäuren oder Derivate derselben gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Dehydrofusarsäure mit einem Halogen oder einem Halogenwasserstoff umsetzt und gegebenenfalls die Carboxylgruppe der so erhaltenen Halogenfusarsäure in das entsprechende Salz oder Amid oder in den entsprechenden Ester umwandelt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer substituierten Fusarsäure oder einem Derivat derselben gemäß Anspruch 1.
35
Die Erfindung betrifft substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Arzneimittel mit einem Gehalt derselben.
Fusarsäure ist als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen und insbesondere von vegetativen Keimen bekannt Kürzlich wurde bekannt, daß Fusarsäure Dopamin-ß-hydroxylase inhibiert Hierdurch wurde die Fusarsäure zu einer wichtigen Verbindung. Es bestand jedoch ein Bedarf nach Verbindungen mit stärkerer pharmakologischer Wirkung, welche Dopamin-0-hydroxylase stärker als Fusarsäure inhibieren und welche eine niedrigere Toxizität als Fusarsäure haben.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung geringer Toxizität zu schaffen, welche sich für die Inhibierung von Dopamin-/J-hydroxylase eignet sowie ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arzneimittel mit einem Gehalt derselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch substituierte Fusarsäuren oder Derivate derselben der folgenden allgemeinen Formel gelöst
bO
CH2-CH — CH2-CH2
X Y
COZ dieser Gruppe, eine Amino-, Methylamino-, Dimethyl amino-, Methoxy-, Äthoxy- oder Äthoxymethyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
-OCH2OCOR
bedeutet in der R eine niedermolekulare Alkyl-Gruppe oder eine Phenyl-Gruppe bedeutet
Die erfindungsgemäßen substituierten Fusarcäunsn sowie deren Derivate haben eine geringe Toxizität und eine stark inhibierende Wirkung auf Dopamin-ß-hydroxylase.
Typische Beispiele für die Reste X und Y sind Wasserstoff-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Als Salze der Carboxylgruppe kommen z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Aluminiumsalze in Frage oder Dibenzyläthylendiamin- oder Procain-Salze. Als Ester kommen z.B. Methyl-, Äthyl-, Acetoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Benzoyloxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl-Ester in Frage.
Erfindungsgemäß kann eine 10,11-Dihalogen-fusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Äther, auflöst und kühlt und zur Bewirkung der Additionsreaktion mit Halogen versetzt Die 10,11-Dihalogen-fusarsäure kann nach herkömmlichen Verfahren, z. B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte 10,11-Dibromfusarsäure liegt in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 105—1060C vor. Sie ist in Alkohol, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser löslich und in kaltem Wasser und Petroläther unlöslich. Bei der Beilstein-Reaktion reagiert 10,11 -Dibromfusarsäure positiv.
Die Elementaranalyse liefert die folgenden Werte: C: 35,6%, H: 3,33%, N: 4,30% und Br: 46,92% (berechnete Werte für C10Hi1O2N ■ Br2 C: 35,64%, H: 33%. N: 4,16%, Br: 47,42%). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung in Methanol liefert die Werte Amax = 269rr^ und £ J ^, = 159 (für Fusarsäure ergeben sich im Ultraviolett-Absorptionsspektrum in Methanol die Werte λ max = 269 ΐημ und E \*m =310).
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung ist in F i g. 1 dargestellt Dabei wurde mit einer Kaliumbromidpille gearbeitet. Das Kernresonanzspektrum (CDCI3) dieser Verbindung liefert die folgenden Ergebnisse:
b5 0 2,0- 2,7,2H, Multiple«
ό 2,7 -3,2,2H, Multiplen
δ 3,4- 4,3,3H, Multiplen
0 7,7-7,9,1 H, Dublett
0 8,05-8,25, IH, Dublett
(-CHBr-CH2-CH2-) (-CH2-CH2-) (CH2Br-CHBr-CH2-) (aromatisches H) (aromatisches H)
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, Y ein Halogenatom, Z eine Hydroxylgruppe oder ein Salz ό 8,65,1H, breites Singulett (aromatisches H) <5 10,0,1H, Singulett (Carboxyl-H)
Erfindungsgemäß kann die 10-Monohalogen-fusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in Wasser oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel auflöst, falls erforderlich zusammen mit einem Reagens zur Erzeugung von Halogenwasserstoff, worauf Halogenwasserstoff eingeleitet oder erzeugt wird, um die Additionsreaktion durchzuführen.
Der Halogenwasserstoff kann nach verschiedenen herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Bromwasserstoff kann z. B. durch Umsetzung von Tetrahydronaphthalin mit Brom oder durch Umsetzung von
Phenol mit Brom hergestellt werden. Jodwasserstoff kann durch Umsetzung von Tetrahydronaphthalin mit Jod oder durch Umsetzung von Phosphorsäure mit Kaliumiodid hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellte 10-Brom-fusarsäure liegt in Form farbloser nadelartiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112 —113° C vor. Sie ist in Alkohol, Chloroform, Aceton, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser unlöslich. Die 10-Brom-fusarsäure reagiert bei der Beilstein-Reaktion positiv.
Bei der Elementar-Analyse erhält man die folgenden Werte: C: 46,51%, H: 4,95%, N: 5,43%, Br: 28,52% (berechnete Werte für Ci0Hi2O2NBr, C: 46,53%, H: 4,69%, N: 5,43%, Br: 30,96%). Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung in Methanol liefert die Werte λ max = 259 ηιμ und E Jl = 214. (Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Fusarsäure in Methanol liefert die Werte λ max = 269 n^und E 11 = 310.)
Das Infrarot-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist in Fig.2 dargestellt Das Kernresonanzspektrum (CDCI3) dieser Verbindung liefert die folgenden Werte:
01,7-1,8,3H,Dublett
01,9-23,2H, Quartett
ό 2,8- 3,1,2H, Triplett
0 3,7-43, IH, Sextett
<5 7,6-8,7,3H
0103,1 H, Singulett
10
15
20 läse stark. Zum Beispiel inhibieren 10,11-Dihalogenfusarsäure und 10-Monohalogenfusarsäure Dopamin-/?- hydroxylase etwa lOmal stärker als Fusarsäure. Demgemäß sind diese Halogenfusarsäure-Derivate für medizinische Zwecke ausgezeichnet geeignet
Die Ergebnisse der Inhibierung von Dopamin-/?-hydronylase durch 10,11-Dibromfusarsäure, 10,11-Dichlorfusarsäure, 10-Monobromfusarsäure und 10-Monojodfusarsäure sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Tabelle
10,11-Dibromfusarsäure:
(CH3-CHX-)
(-CHX-CH2-CH2-)
(_CH2-CH2-Pyridin-
ring)
(CH3-CHX-CH2-)
(aromatisches H) jo
(Carboxyl-H)
Erfindungsgemäß kann der Ester der Halogenfusarsäure hergestellt werden, indem man Halogenfusarsäure mit einem Acyloxyhalogenmehtan der folgenden J5 allgemeinen Formel
HaI-CH2OCOR
umsetzt, in der R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe und Hai ein Halogenatom bedeutet Insbesondere kann die Halogenfusarsäure mit einer basischen Verbindung, z. B. Triäthylamin in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. in Formamid, Dioxan oder Dimethylformamid umgesetzt werden, wobei ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Salz entsteht, welches sodann mit der 1,5- bis 2fachen Menge des Acyloxyhalogenmethans versetzt wird. Sodann wird die Mischung während 3bis 6 h bei 0—35°Cumgesetzt
Nach der Umsetzung wird ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylacetat Äther oder Benzol dem Reaktionsprodukt zugesetzt, der Niederschlag wird abfiltriert und die nicht umgesetzte organische Säure und das Salz werden durch Zusatz von Wasser in eine Wasserschicht aufgenommen. In der organischen Lösungsmittelschicht löst sich nur der Ester auf. Demgemäß gestaltet sich die Isolierung und Reinigung dieser Verbindung sehr einfach.
Zu der organischen Lösung wird Chlorwasserstoff, eo Bromwasserstoff, Citronensäure oder Oxalsäure gegeben, wobei ein Niederschlag eines nichttoxischen anorganischen oder organischen Salzes, vorzugsweise eines Hydrochlorids entsteht, welcher in Wasser relativ schwer löslich ist
Die Halogenfusarsäuren, wie z. B. 10,11-Dihalogenfusarsäure und 10-Monohalogen-fusarsäure, sowie deren Salze. Ester und Amide inhibieren Dopamin-0-hydroxy-
Konzentration ( ΙΟ"9 Mol) Inhibierung von Dopamin-ji-hydroxy- 0%
10"8 läse (%) 4%
ΙΟ"7 10,1 l-Dibromfusarsäure Fusarsäure 37%
2X 10"6 15% 87%
2X 47%
2 X 91%
2 X 100%
10,1 1-Dichlorfusarsäure:
Konzentration (Mol) Inhibierung von Dopamin:/J-hydroxylase (%)
10,11-Dichlorfusarsäure Fusarsäurc
2 X 10"9
2 X 10"8
2 X ΙΟ"7
2 X 10"6
2%
68%
93%
98%
0%
2%
77%
93%
10-Monobrom-fusarsäure:
Konzentration (Mol) Inhibierung von Dopamin:/?-hydroxylase (%)
10-Monobromfusarsäure Fusarsäure
2 X 10"9 9% 0%
2 X 10"8 59% 26%
2 X 10"7 95% 81%
2 X ΙΟ"6 100% 100%
10-Monojodfusarsäure:
Konzentration (Mol) Inhibierung von Dopamin:/i-hydroxylase (%)
10-Monojodfusarsäure Fusarsäure
2 x 10"'' 5% 0%
2 x 10"8 74% 26%
2 X 10"7 94% 81%
2 X 10"6 100% 100%
Die für das erfindungsgemäße Verfahren verwendete Dehydrofusarsäure kann auf chemischem Wege hergestellt werden (vgl. Chem. Listy, 62, S. 1206-1219. [1968]). Ferner kann Dehydrofusarsäure durch Kultivierung eines Mikroorganismus hergestellt werden (vgl. Yabuta T., Kambe K., Hayashi T. J.Agr.
Chem. Soc. Japan, 10, S. 1059 [1934]). Die durch die Kultivierungsmethode hergestellte rohe Dehydrofusarsäure enthält etwa 10-50% Fusarsäure. Sie kann ohne Reinigung als Ausgangsmaterial eingesetzt werden. Es ist jedoch bevorzugt, gereinigte Dehydrofusarsäure rt einzusetzen. Die Reinigung gelingt durch lonenaustauschchromatographie, fraktionierte Chromatographie od. dgl.
Pharmakologische Untersuchungen
Die blutdrucksenkende Wirkung von 10,11-Dibromfusarsäure und Fusarsäure bei Ratten wurde verglichen. Eine Dosis von 50 mg/kg wurde einmal verabreicht (0,15mMol/kg 10,11-Dibromfusarsäure und 0,28 mMol/kg Fusarsäure). Durch die Verabreichung von Halogenfusarsäure wird der Blutdruck herabgesetzt und der Gehalt an biogenen Aminen in vivo wird gesenkt Nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 10,11-Dibromfusarsäure sinkt der Gehalt an endogenem Norepinephrin oder Noradrenalin im Herzen und der Nebenniere von Ratten allmählich, wobei der niedrigste Wert nach 6 h erreicht wird. Nach 12 h kehrt der Gehalt dieses Amins im Gewebe wieder zum ursprünglichen Wert zurück. Bei der Verabreichung von Fusarsäure beobachtet man eine maximale Verringerung des Gewebenorepinephrins oder Noradrenalins nach 3 h und eine Rückkehr zum Normalwert nach 9 h. Ein anderer Versuch zeigt, daß 10-Bromfusarsäure schon bei der halben Dosis der Fusarsäure (molar) den Blutdruck senkt. Die Verringerung des Norepinephrins oder Noradrenalins und die Herabsetzung des Blut-Tabelle
drucks hält bei Verabreichung von 10-Bromfusarsäun länger an als bei Verabreichung von Fusarsäure.
Bei Verabreichung von 50 mg/kg 10-Bromfusarsäun stellt man im Rattenhirn eine 30%ige Abnahme de: Norepinephringehalts, eine 25%ige Zunahme vot Dopamin und eine 40%ige Zunahme von Serotonin fes Aus dieser Änderung des Gehaltes an biogenen Aminer im Gehirn kann auf eine Wirksamkeit von Halogenfu sarsäuren gegen Alkoholismus, Parkinsonismus unc Geisteskrankheiten wie Schizophrenie oder manisch depressive Psychosen geschlossen werden.
Vergleichsversuche
Eine Kolonie von Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck wurde durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar Ratten (vgl. O k a m ο t ο und A ο k i, Jap Circul. J. 27, S. 282-293 [1963]) gewonnen. Dei Blutdruck dieser Ratten wurde indirekt an nichtanästhe sierten Ratten gemessen, und zwar phlethysmogra phisch (vgl. Williams et al., J. Clin. Invest, 18, 373-376, [1939]). 30% Erniedrigung des systolischei Blutdrucks wurden als wesentliche und wirksam Änderung angesehen. Die folgende Tabelle zeigt di< Werte LD» und ED50 verschiedener erfindungsgemäße Verbindungen.
Die Toxizitätswerte LD» der einzelnen Verbindun gen wurden unter Verwendung von männlichen Mäusei (DBA) erhalten. Aus den erhaltenen Werten ergibt siel klar, daß die 10,11-Dibromfusarsäureamid die an wenigsten toxische und die am stärksten blutdrucksen kende Verbindung ist
Ver- X Y H2C-CH-CH2 -CH2-/\ LD511 (mg/kg) Oral ED5„ (mg/kg) Oral
Dinuuny Br Br I I
X Y		 Μ Intravenös Intravenös
H Br Z
Br Br NH2 Ι 0,11 -Dibromfusarsäureamid 1860 1,6
1 Cl Cl NH2 10-Bromfusarsäureamid 1167 1050 1,0 4,0
2 Cl Cl N(CH3J2 10,11-Dibromfusarsäuredimethyl-
amid		 633 500 2,0 4,0
3 Br Br NH2 10,1 l-Dichlorfusarsäureamid 304 620 . 3,0 4,0
4 — — N(CH3J2 10,11-Dichlorfusarsäuredimethyl-
amid		 374 300 2,0 1,6
5 Br Br OH 10,11-Dibromfusarsäure 188 180 5,0 4,0
6 H .1 OH Fusarsäure 132 130 3,2 4,0
7 H J PED 10,11 -Dibromfusarsäurepi valoyl-
oxymethylesler		 110 550 3,5 3,0
8 OH I O-Jodfusarsäure 350 175 2,3 4,0
9 NH2 IO-.Iodfusarsäureamid 130 880 3,3 4,0
10 480 2,5
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.
Beispiel 1
10 g Dehydrofusarsäure wurden in 200 ml Chloroform aufgelöst und Brom wurde tropfenweise unter Rühren zu der Lösung gegeben, bis die Lösung ein gelblich-rote Färbung annahm. Sodann wurde di Lösung während 10 min weitergerührt. Die Reaktions mischung wurde unter vermindertem Druck zu Trockene gebracht und der Rückstand wurde in 500 ccr heißem Wasser aufgelöst. Eine geringe Menge vo
unlöslichem Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde über Nacht stehengelassen, wobei 9,6 g blaßgelber Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden aus heißem Wasser umkristallisiert, wobei 10,11-Dibromfusarsäure erhalten wurde. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Farblosernadelartige Kristalle
Schmelzpunkt: 105 -106° C
Beilstein-Reaktion: positiv
Elementar-Analyse: (CioH 11O2
c%
Il %
N%
Br%
Berechnet:
Gefunden:
35,64
35,60
3,29
3,33
4,16
4,30
47,42 46,92
20
25
30
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Amax in Methanol = 269πψ Ε !^0 =159
Infrarot-Absorptionsspektrum: siehe F i g. 1
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser.
Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther.
Beispiel 2
40 g rohe Dehydrofusarsäure (mit einem Gehalt von 24 g Dehydrofusarsäure) wurde in 400 ecm Chloroform aufgelöst, worauf die Additionsreaktion gemäß Beispiel 1 durchgeführt wurde. Man erhielt 28,5 g 10,11-Dibromfusarsäure in Form nadelartiger Kristalle mit einem r, Schmelzpunkt von 104 bis 1050C und den Werten λ max in Methanol = 269 ιτιμ und E !„ = 161 mit positiver Beilstein-Reaktion.
Beispiel 3
10 g rohe Dehydrofusarsäure (enthaltend 6 g Dehydrofusarsäure) wurden in 500 ecm Chloroform aufgelöst und 15,6 ml einer Chloroformlösung von Chlor (mit einem Gehalt von 2 g Cb) wurde tropfenweise bei — 100C unter Rühren zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene gebracht und der Rückstand (öl) wurde in einer Mischung von 100 ecm Methanol und 100 ecm Wasser aufgenommen. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zusatz von Natriumhydroxid auf 3,5 eingestellt.
Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf etwa 50 ecm eingeengt und mit Eis gekühlt, wobei ein gelber Niederschlag auffiel. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 5,56 g eines gelben Pulvers erhalten wurden. Das Pulver wurde durch Säulenchromatographie mit einer Säule, welche mit 500 g Kieselgel gepackt war, gereinigt. Es wurde mit einer Mischung von Isopropyläther und Methanol entwicklt und die Entwicklung wurde unter Erhöhung mi der Methanolkonzentration in Stufen von 1-10% in dieser Reihenfolge durchgeführt. Die Fraktion (Fraktion Nr. 271 -340), welche mit 5% Methanol entwickelt und eluiert wurde, wurde gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand (fest) er> wurde aus einer Mischung von Benzol und Äther umkristallisiert, und man erhielt 1,4 g 10,11-Dichlorfusarsäure.
Diese Verbindung hat die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 119 -120° C
Beilstein-Reaktion: positiv
Elementar-Analyse: (C10H11O2NCI2)
C%
H%
N%
Cl %
10 Berechnet:
Gefunden:
48,41 4,47 49,28 4,57
5,65 5,93
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Λ max nol = 269 πιμ Ε ί™ = 228
28,58 27,93
in Metha-
Infrarot-Absorptionsspektrum: yc = O (Carboxylgruppe 1710 cm-')
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser. Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther.
Beispiel 4
3 g 10,11-Dibromfusarsäure, welche gemäß Beispiel 2 hergestellt wurde, wurde in 30 ecm 2nHCI aufgelöst und 20 ecm einer 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung wurden hinzugegeben, worauf 10 min umgerührt wurde. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 3nNaOH auf 6 eingestellt und die Lösung wurde bei Zimmertemperatur während 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 3 g eines weißen Pulvers von Calcium-10,11-dibrom-fusarat (Monohydrat) erhalten wurden.
Die Verbindung hatte die folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 270 πιμ E !X = 148
Wassergehalt: 2,8% (Karl-Fischer-Methode, berechneter Wert 2,52%)
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Schwach löslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Beispiel 5
Das Verfahren gemäß Beispiel 4 wurde unter Verwendung von 3 g 10,11-Dibromfusarsäure gemäß Beispiel 2 wiederholt, wobei anstelle der 10%igen wäßrigen Calciumchloridlösung 10 ecm einer 10%igen wäßrigen Aluminiumchloridlösung eingesetzt wurden. Man erhielt 2,5 g eines weißen Pulvers von Aluminium-10,11-dibrom-fusarat.
Die physiko-chemischen Eigenschaften der Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol - 27θΓΐΐμΕ!:;, = 176
Beilstein-Reaktion: positiv
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Unlöslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
20
Beispiel 6
3 g 10,11-Dichlorfusarsäure mit einem Schmelzpunkt von 116 bis 118° C, hergestellt gemäß Beispiel 3, wurden in 30 ecm 2nHCl aufgelöst. 10 ecm einer 10% igen Calciumchloridlösung wurden zu der Lösung gegeben und diese wurde 10 min lang umgerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 3nNaOH auf 6,5 eingestellt und diese wurde sodann während 60 min bei Zimmertemperatur umgerührt Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2,8 g eines weißen Pulvers von Calcium-lO.ll-dichlor-fusarat (Monohydrat) erhalten wurden. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 270 πιμ Ε ,?. = 202
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure, schwach löslich in Aceton, Wasser, Chloroform, Äthylacetat und Benzol.
Beispiel 7
10 g Dehydrofusarsäure wurden in 11 Chloroform aufgelöst, Bromwasserstoffgas wurde durch Umsetzung von 60 g Phenol mit 20 ecm Brom erzeugt und zur Berechnet: Durchführung der Additionsreaktion während 30 min Gefunden: unter Eiskühlung in die Lösung geleitet. Die Reaktions- jo mischung wurde mit 700 ecm Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Die Lösung wurde gerührt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat entwässert und bei vermindertem Druck zur j> Trockene gebracht Der trockene Rückstand wurde in einer geringen Menge n-Butanol aufgelöst und eine größere Menge Isopropyläther wurde hinzugegeben. Bei der Kristallisation erhielt man 2,0 g weißer Kristalle.
Die Kristalle wurden aus heißem Wasser umkristalli- w siert und man erhielt so reine 10-Monobromfusarsäure. Die physikochemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Farblose nadelartige Kristalle ^
Schmelzpunkt: 112-113° C
Beilstein-Reaktion: positiv
Elementar-Analyse: (Ci0Hi2O2N Br)
Phosphorsäure aufgelöst. 16,6 g Kaliumjodid wurden zu der Lösung gegeben und die Mischung wurde bei 8O0C während 5 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 115 ecm Wasser versetzt und auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt. Sodann wurde 2mal mit 200 ecm Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit 100 ecm einer 10%igen wäßrigen Natriumsulfitlösung gewaschen und ferner mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung. Sodann wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus heißem Wasser umkristallisiert und man erhielt 3,67 g plattenförmiger Kristalle. Die Kristalle wurden aus heißem Wasser 3mal umkristallisiert, wobei reine 10-Monojodfusarsäure erhalten wurde.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Plättchenförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 114- 115° C
Elementar-Analyse:(CioHi202NJ)
25 C%
N%
39,40
39,58
4,00
3,96
4,60
4,65
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 269 πιμ E !*■„ = 1%
Infrarot-Absorptionsspektrum: siehe F i g.'3
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser.
Unlöslich in kaltem Wasser, Äther und Petroläther
Kernresonanzspektrum: (CDCI3)
l,9-2,0,3HDublett
1,9-2,3,2H Quartett
2,7 -3,1,2H Triplett
3,7-4,3, IH Sextett
7,5-8,6,3H
10,3 1HSingulett
(CH3-CHX-)
(-CHX-CH2-CH2-)
(-CH2-CH2-Pyridin)
(CHj-CHX-CH;-)
(aromatisches H)
(Carboxyl-H)
Beispiel 9
C%
II %
N %
Br'
Berechnet:
Gefunden:
46,53
46,51
4,69
4,95
5,43
5,43
30,96 28,52
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol - 269 πιμ Ε !?. = 214
Infrarot-Absorptionsspektrum: siehe F i g. 2
Löslichkeit: Löslich in Alkohol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und in heißem Wasser.
Unlöslich in kaltem Wasser, Äther, η-Hexan und Petroläther.
Beispiel 8
10 g rohe Dehydrofusarsäure (mit einem Gehalt von 6 g Dehydrofusarsäure) wurde in 50 ecm 95%iger 1,14 g 10-Monobromfusarsäure gemäß Beispiel 7 wurden in 15 ecm 2nHCl aufgelöst und 10 ecm einer 10%igen Calciumchloridlösung wurden zu der Lösung gegeben und diese wurde 10 min umgerührt und mit 3nNaOH auf einen pH-Wert von 6,6 eingestellt. Sodann wurde während 60 min bei Zimmertemperatur gerührt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1,05 g eines weißen Pulvers von Calcium-10-Monobrom-fusarat-monohydrat erhalten wurden.
Die physikalischen und chemischen Eigenschaften der Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Beilstein-Reaktion: positiv
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: λ max in Methanol = 270 ιημ E \1 = 193
Wassergehalt: 3,3% (Karl-Fischer-Methode berechneter Wert 3,15% als C20H22O4N2Br2Ca · H2O)
Il
Calciumgehait: 7,1% (berechneter Wert 7,0%)
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Schwach löslich in Wasser, Aceton, Chloroform und Benzol. '
Beispiel 10
1,37 g 10-Monojodfusarsäure gemäß Beispiel 8 wurden in 15 ecm 2nHCl aufgelöst und 10% Calcium- ίο chlorid wurde mit der Lösung vermischt worauf 10 min umgerührt wurde. Der pH-Wert wurde mit 3nNaOH auf 7,2 eingestellt und es wurde bei Zimmertemperatur während 80 min umgerührt Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im i> Vakuum getrocknet, wobei 1,2 g eines weißen Pulvers von Calcium- 10-Monojod-fusarat-monohydrat erhalten wurden.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Wassergehalt: 2,9% (Karl-Fischer-Methode, berechneter Wert 2,62% als C20H22O4N2J2Ca · H2O)
Kalziumgehalt: 6,0% (berechneter Wert 5,84%)
Ultraviolett-Absorptionsspektrum: Λ max in Methanol = 270ηιμ;Ε \7. = 160
Löslichkeit: Löslich in Methanol und verdünnter Salzsäure.
Schwach löslich in Wasser, Aceton, Chloroform, ja Äthylacetat und Benzol.
alkohol-Äther umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethylesters der 10,11-Dibromfusarsäure erhalten wurde.
Die physiko-chemischen Eigenschaften dieser Verbindung sind im folgenden zusammengestellt:
Schmelzpunkt: 92 - 98° C
Elementar-Analyse: (Ci6H22O4NClBr2)
C% Ff%
Br
Berechnet: 39,40 4,54 2&1 7,27 32,77
Gefunden: 39,31 4,58 2,89 7,20 32,89
Beispiel 11
Herstellung des Pivaloyloxymethylesters
der 10,11-Dibromfusarsäure
a) 1,5 g 5-(3,4-Dibrombutyl)-2-picolinsäure (10,11-Dibromfusarsäure) wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 1,5 g Pivaloyloxychlormethylester und 1 ml Triäthylamin versetzt und bei Zimmertemperatur 4 h lang gerührt und eingeent Man erhielt 2,1 g eines öligen Produkts.
1,6 g des öligen Produktes wurden mit 33 ml 43%iger
(Gewicht/Volumen) Isopropylalkohol/Salzsäure ver-
mischt und 30 min gerührt Die Lösung wurde eingeengt v, und getrocknet Das Produkt wurde kristallisiert und Berechnet: getrocknet und schließlich aus Äther und aus Isopropyl- Gefunden:
b) 1,5 g 10,11-Dibromfusarsäure wurden in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und mit 1,5 g Chlormethylpivalat und 1 ml Triäthylamin versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 4 h gerührt. Der Niederschlag von Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit 60 ml Äthylacetat und 40 ml Wasser vermischt und mit 20%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 9 eingestellt Die nichtumgesetzte 10,11-Dibromfusarsäure und Dimethylformamid wurden in der Wasserschicht entfernt Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die getrocknete Schicht wurde abgetrennt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt 2,1 g eines öligen Produktes.
Das Infrarotabsorptionsspektrum dieser Verbindung zeigt die folgenden Werte für
RIy^(Cm-1): 2950, 2865, 1750, 1675, 1600, 1480, 1310, 1255,1220,1150,1100,1030,980,710
Das Hydrochlorid des Pivaloyloxymethylesters der 10,11-Dibromfusarsäure hatte einen Schmelzpunkt von 92-98° C.
Elementar-Analyse: (Ci6H22O4NCIBr2)
C % H % N % Cl% Br %
39,31
39,40
4,58
4,54
2,89 2,89
7,20
7,27
32,89 32,77
Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Substituierte Fusarsäuren und Derivate derselben der allgemeinen Formel
CH2-CH- CH2-(
X Y
COZ
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