DE2901537C2 - - Google Patents

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DE2901537C2
DE2901537C2 DE19792901537 DE2901537A DE2901537C2 DE 2901537 C2 DE2901537 C2 DE 2901537C2 DE 19792901537 DE19792901537 DE 19792901537 DE 2901537 A DE2901537 A DE 2901537A DE 2901537 C2 DE2901537 C2 DE 2901537C2
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Micail Nikolaevic Moskau/Moskva Su Kolosov
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INSTITUT BIOCHIMII I FIZIOLOGII MIKROORGANIZMOV AKADEMII NAUK SSSR PUSCINO MOSKOVSKAJA OBLAST' SU
VSESOJUZNYJ NAUCNO-ISSLEDOVATEL'SKIJ INSTITUT ANTIBIOTIKOV MOSKAU/MOSKVA SU
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums Reumycin das zu Verbindungen der Pyrimidino-asymm.-triazingruppe gehört. Reumyzin 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)- 1,2,4-triazin ist von großem Interesse, da es eine ge­ schwulsthemmende Wirksamkeit besitzt.
Es ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-5,7- dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin (Synonym: 1-Demethylxanthothrizin) durch chemische Syn­ these unter Verwendung von 3-Methyl-6-chlorurazil als Ausgangsverbindung bekannt, das in dessen Nitrierung in der C₅-Stellung mit darauffolgender Chlorsubstitution durch die Hydrazinogruppe unter Bildung von 3-Methyl-5-nitro- 6-hydrazinourazil besteht. Die erhaltenen Verbindungen werden formyliert und bis zur Bildung von 6-Methyl-5,7- dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin reduziert. Bei der Durchmischung der wäßrigen Lösung dieser Verbindung während 4 Tage erhält man 6-Methyl-5,7- dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin in einer Ausbeute von 16% (J. Org. Chem. 31, 900 (1966)). Diese Verfahren ist jedoch kompliziert (5 bis 6 Stufen) und gestattet es nicht, Reumycin in einer Ausbeute über 16% zu erhalten.
Ein anderes bekanntes Verfahren zur Herstellung von 6- Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)- 1,2,4-triazin besteht in der Entmethylierung von Xantho­ thrizin (Synonym: Toxoflavin) mit Dimethylformamid mit einer 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)- 1,2,4-triazin-Ausbeute von 84% (J. Am. Chem. Soc. 95, 3735/1973/). Es wird jedoch ein Produkt von niedri­ ger Qualität erhalten, wovon dessen Schmp. von 210°C zeugt. (Literaturangaben für 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin: Schmp. 244-245°C, J. Antibiotics, 26, 537-538 (1973). Deswegen ist die wahre Ausbeute des nach diesem Verfahren erhaltenen 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)- 1,2,4-triazin wesentlich niedriger, als angegeben ist.
Die Druckschriften Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913 g, Chemical Abstracts 81 (1974) Ref. 91479z, Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 114770u, Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 66325x beschreiben verschiedene Varianten eines und desselben Versuchsmaterials, welches die Bil­ dung von Verbindungen der Fervenulinreihe über die vor­ gängig demethylierten Verbindungen der Xanthothrizinreihe belegt. Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren lediglich mit Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 114770u verglichen, wo wenigstens gewisse Angaben gemacht werden, welche die Qualität und Ausbeute an 1-Demethylxantho­ thrizin (Synonym für Reumycin) belegen (siehe Seite 4 der DE-OS 29 01 537). Die Arbeiten Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g und Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 66325x wiederholen praktisch die Versuchsangaben von Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 114770u. In Chemical Abstracts 81 (1984) Ref. 91479z wird der mögliche Mechanismus der Demethylierungsreaktion diskutiert.
Bei allen bekannten Arbeiten wird die Demethylierung der Toxoflavine (zu denen auch Xanthothrizin zählt) mit Amiden und Essigsäure durchgeführt. So z. B. erfolgt gemäß Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g die Demethylierung unter scharfen Bedingungen, und zwar wird die Erwärmung während 30 min bei 80 bis 100°C (im Falle der Amide) und während 2 bis 3 Stunden bei 90 bis 100°C (im Falle der Es­ sigsäure) durchgeführt. Die Autoren von Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g stellen fest, daß unter diesen Bedingungen die Demethyltoxoflavine bei hohen Ausbeuten er­ halten werden.
Gemäß Tabelle 5 von Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g beträgt die Ausbeute an 1-Demethylxanthothrizin (Verbindung VIIa) 85%. Es werden jedoch weder in dieser Arbeit noch in anderen Arbeiten qualitative Angaben zu den erhaltenen Verbindungen gemacht. Was 1-Demethylxan­ thothrizin betrifft, so wird in den Arbeiten Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g, Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 114770u und Chemical Abstracts (1973) Ref. 66325x die Schmelztemperatur des Endproduktes mit 210°C angegeben (Zersetzung), was auf einen erheblichen Gehalt an Verunreinigung im erhaltenen Präparat hinweist, wes­ halb die tatsächliche Produktausbeute weit unter 85% liegt.
Da die Verwendung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin als antitumorales Präparat an seine Reinheit hohe Forderungen stellt, können diese aus den genannten Gründen (starke Verunreinigung des 1-Demethylxanthothrizins) vom bekannten Verfahren nicht eingehalten werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand in der Entwicklung eines einfachen und bequemen Verfahrens, das es mög­ lich macht, 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin mit praktisch quantitativer Ausbeute zu erhalten.
Diese Aufgabe wird wie aus den vorstehenden Ansprüchen ersichtlich gelöst.
Die Patentinhaberin hat ferner festgestellt, daß bereits bei einer Erwärmung essigsaurer Lösungen von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin auf 60°C dessen Ausbeute um 40 bis 60% absinkt.
Das bekannte Verfahren ermöglicht somit nicht die Herstellung von hochwertigen 1-Demethylxanthothrizin bei der in den Arbeiten Chemical Abstracts 84 (1976) Ref. 4913g, Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 114770u und Chemical Abstracts 79 (1973) Ref. 66325x angeführten Ausbeute. Demgegenüber ermöglicht das erfindungsgemäße Ver­ fahren die Herstellung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin mit hohem Rein­ heitsgrad mit praktisch quantitativer Ausbeute an ferti­ gem hochwertigem Produkt (bis zu 97%), und zwar durch Verwendung von Aminen mit einem pKb-Wert von 2 bis 6 für die Demethylierung des Xanthothrizins.
Vergleichstabelle
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann das Verfahren durch folgende Schema dargestellt werden:
In der oben angeführten Formel (I) bedeutet R die niedere Alkylgruppe. Die Pyrimidotriazinderivate (I), die in der Reaktion eingesetzt werden, schließen bekannte Verbindungen (z. B. Xanthothrizin, worin R die Methylgruppe bedeu­ tet) sowie neue Verbindungen ein, die nach dem Verfahren hergestellt werden können, das beispielsweise mit dem in Journal of American Chemical Society, vol. 83, 3904- 3905 (1961) beschrieben analog ist.
Xanthothrizin, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann bei der Kultivierung der Mikroorganismen (bei­ spielsweise Streptomyces brunneus subspecies xanthothricini. Pseudomonas cocovenanus) auf Nährmedien erhalten werden. Die Kulturflüssigkeit, die Xanthothrizin, bzw. ungereinigtes Xanthothrizin enthält, kann auch als Aus­ gangsverbindungen ausgenutzt werden.
Als Amine sind in der vorliegenden Erfindung vorzugsweise primäre und sekundäre Amine einzusetzen.
Primäre und sekundäre Amine schließen solche aliphati­ schen Amine ein, wie Mono- (oder Di-) alkylamine (worin Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl u. a. steht), Al­ kenylamine (beispielsweise Allylamin), Aralkylamine (Benzylamin, Dibenzylamin) cyclische Amine (Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin u. a.)
Zur Herstellung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin behandelt man das sich bildende Reaktionsgemisch mit einer Säure; entweder mit einer organischen (beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure u. a.) oder mit einer anorganischen (bei­ spielsweise mit Salzsäure, Schwefelsäure u. a.).
Vor der Säurebehandlung ist es wünschenswert, das Reak­ tionsgemisch zu konzentrieren, wozu daraus unter Vakuum das Lösungsmittel entfernt wird.
Das erhaltene 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin (II) wird an sich bekannter Weise, z. B. durch Kristallisation, gereinigt.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin stellt gelbe Kristalle vom 242-243°C Schmp. (aus Ethanol) dar; Rf=0,50 (Dünnschichtchromatographie auf Silikagel im System Ethylacetat - Benzol, 3 : 2); UV-Spektrum (Ethanol): λ max (1 g E) 235 (4,25), Schulter 265 (3,49), 340 (3,72), 400 nm 2,87); IR- Spektrum (KBr): ν 3400, 3170, 3110, 3080, 3020, 2995, 2950, 2900, 2870, 2815, 1738, 1700, 1690, 1685, 1630, 1590, 1480, 1445, 1429, 1380, 1342, 1295, 1270, 1258, 1213, 1180, 1130, 1070, 1065, 970, 943, 930, 840, 830, 770, 750, 730, 716, 700, 690, 580, 560, 470 cm-1: PMR- Spektrum (Pyridin -D₅, TMC) δ 3,39 (3 H, Singulett), 9,84 (1 H, Singulett) 10,94 (1 H, ein breiteres Singulett) ppm.
Löslichkeit (pro 100 ml Lösungsmittel): Wasser - 2,04 g; physiologische Lösung - 2,00 g; Ethanol - 0,55 g.
Elementaranalyse; gefunden (%): C 40,9; H 2,7; N 39,1; C₆H₅N₅O₂ (179,14), berechnet (%): C 40,2; H 2,8; N 39,1.
Zum Unterschied von anderen Antibiotika der Pyrimidino- /5,4-e/-asymm.-triazingruppe besitzt das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin eine wesentlich niedrigere Toxizität, was es ermöglicht, im Organismus Konzentrationen zu schaffen, die eine ausge­ prägte geschwulsthemmende Wirkung ohne Toxizität sichern.
Bei der Prüfung der biologischen Wirksamkeit des erfindungs­ gemäß erhaltenden 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin wurde eine ausgeprägte Wirkung in bezug auf Mäusegeschwülste in solider Form: Carzinom 755, Harding-Passey-Melanom, in Aszitesform bei Fischer-Lymphadenose, Ehrlich-Carzinom nachgewiesen. Die Angaben über die zytostatische Wirksamkeit sind in Ta­ belle 1 angeführt.
Tabelle 1
Zytostatische 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin- Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin wird bei dessen mehrmaliger Einführung während 9 Tage in Dosen (mg/kg) von: 2,5 bis 3,5 intravenös, 1,5 bis 2,5 intraperitoneal und 50 bis 75 peroral beobachtet.
Die Wachstumshemmung von Carzinom 755 und Harding-Passey- Melanom bei der intraperitonealen, intravenösen und pero­ ralen Einführung des Antibiotikums schwankte von 45 bis 61%.
Unter Bedingungen des therapeutischen Versuchs wurde die geschwulsthemmende Wirksamkeit bei allen Einführungsme­ thoden - bei der intravenösen, intraperitonealen und per­ oralen - festgestellt.
6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin übt keinen negativen Einfluß auf das Wachs­ tum und die Entwicklung der Jungtiere aus. Bei der in­ trakutanen Injektion von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin an Meerschweinchen 3 Wochen nach der Sensibilisierung wurde bei der nachfol­ genden einmaligen Einführung dieser Substanz keine aller­ gische Reaktion nachgewiesen.
Als Cytostatikum kann das erfindungsgemäß hergestellte 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin in routinemäßigen Arzneiformen anhand der Kombination von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin mit verschiedenen pharma­ zeutisch anwendbaren Hilfsstoffen (Träger) verwendet werden. Die Arzneiformen schließen das perorale Präparat (Kapseln, Granula, Pulver, Tabletten, Pillen usw.), das rektale und das Injektionspräparat ein.
Als Hilfsstoffe (Träger) zur Herstellung der Arzneiformen können Laktose, Glukose, Stärke, Zellulose, Methylzellu­ lose, Carboxymethylzellulose, Talk, Natriumzitrat, Cal­ ciumcarbonat, Magnesiumstearat, destilliertes Wasser u. a. dienen.
Die Präparatdosen können je nach dem Anwendungsverfahren und nach den anderen Faktoren variiert werden: für die perorale Form - 100 bis 150 mg/Tag, für die intravenöse und intramuskuläre Injektionsform 20 bis 40 mg/Tag, für die subkutanen Injektionen - 40 bis 60 mg/Tag.
Beispiel 1
500 mg (2,59 mMol) Xanthothrizin werden in 30 ml 70%iger wäßriger Diethylaminlösung gelöst; nach 30 bis 40 min wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert, wiederum eingedampft und 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin wird durch die Kristallisation aus einem Lösungsmittel, beispielsweise aus Ethylalkohol gereinigt. Die Ausbeute beträgt 451 mg (97% der Theorie). Schmp. 242-243°C, UV-Spektrum (Ethanol): g max (1 g E) 235 (4,25), Schulter 265 (3,49), 340 (3,72), 400 nm (287).
Beispiel 2
500 mg (2,59 mMol) Xanthothrizin werden unter Bedingungen des Beispiels 1 mit 70%iger wäßriger Monoethylamin­ lösung behandelt (pKb=3,93). Die Ausbeute an 6-Methyl- 5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin beträgt 394 mg (85%), Schmp. 242-243°C.
Beispiel 3
Das vorliegende Beispiel veranschaulicht die Herstellung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin unter Umsetzung von Xanthothrizin mit anderen Aminen.
Zu einer Lösung von 193 mg (1 mMol) Xanthothrizin in 15 ml Wasser werden 3 bis 4 mMol Amin hinzugesetzt, die Lösung wird bei Zimmertemperatur je nach dem genommenen Amin während 30 bis 190 min durchgemischt. Indem der Ver­ lauf der Bildung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin spektrophotometrisch verfolgt wird, wird die Zeit bestimmt, bei welcher die Ausbeute an 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin ihr Maximum erreicht. Nachher wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand mit Essig­ säure angesäuert, wiederum eingedampft und das Produkt wird aus Alkohol kristallisiert. Die Benennung der Amine und die Ausbeute an Produkten sind in Tabelle 2 angeführt.
Tabelle 2
Beispiel 4
410 mg (2,1 mMol) Xanthothrizin werden in 100 ml Aceton gelöst, es werden 3,5 ml (21 mMol) Dibutylamin hinzugesetzt. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch bis zum Erzielen eines pH-Wertes von 3 bis 0,1 mit n-Salzsäure angesäuert, eingedampft und der Rückstand wird aus Ethyl­ alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an 6-Methyl-5,7- dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin beträgt 332 mg (87% der Theorie), Schmp. 242-243°C.
Beispiel 5
200 mg (1 mMol) Xanthothrizin werden in 250 ml absolutem Ethylalkohol gelöst und es werden 1,75 ml (19,5 mMol) Dibutylamin hinzugesetzt. Weiter wird analog mit dem Beispiel 4 verfahren. Man erhält 164 mg 6-Methyl-5,7-dioxo- 5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-4)-1,2,4-triazin (88%) vom Schmp. 242-243°C.
Beispiel 6
285 mg (1,5 mMol) Xanthothrizin werden in 50 ml des Gemisches von Ethylalkohol-Wasser in einem Verhältnis von 1 : 1 gelöst und es werden 10 mg (12 mMol) Piperazin hinzu­ gesetzt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch bis zum Erzielen eines pH-Wertes von 3 bis 4 mit 0,1 n-Salz­ säure angesäuert, eingedampft und der Rückstand wird aus Ethylalkohol umkristallisiert. Die Ausbeute an 6-Methyl- 5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin beträgt 225 mg (79%), Schmp. 242-245°C.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-5,7-dioxo-5,6,7,8- tetrahydropyrimido(5,4-e)-1,2,4-triazin der For­ mel durch Dealkylierung von Pyrimidotriazinderivaten der Formel worin R für Niederalkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dealkylierung mit Ami­ nen bei 10-30°C durchführt, deren pKb-Werte im Be­ reich von 2 bis 6 liegen, das Reaktionsgemisch ansäuert und das Endprodukt auf übliche Weise isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dealkylierung mit pri­ mären Aminen durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dealkylierung mit se­ kundären Aminen durchführt.
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