DE2427503C3 - Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben - Google Patents

Halogenfusarsäureamide, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit einem Gehalt derselben

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DE2427503C3 DE2427503A DE2427503A DE2427503C3 DE 2427503 C3 DE2427503 C3 DE 2427503C3 DE 2427503 A DE2427503 A DE 2427503A DE 2427503 A DE2427503 A DE 2427503A DE 2427503 C3 DE2427503 C3 DE 2427503C3
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Description

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Benzyl-, Phenylethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeuten, oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpholin-Ring bedeuten: sowie
l,4-Bis[5-(3,4-dichIorbutyI)-picolinyl]-
piperazhi,
l,4-Bis[5-(3,4-dibrombutyl)-picolinyl]-
piperazin und
l,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyI)-picoIinyI]-
hydrazin.
2. Verfahren zur Herstellung eines Halogenfusarsäureamids, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Halogenfitsarsäure der allgemeinen Formel
Fumarsäure ist als Stoffwechselprodukt von Mikroorganismen bekannt Die Fusarsäure kann dazu verwendet werden, um die Erzeugung von Dopamin-^-hydroxylase zu inhibieren. Es wurde daher versucht, die Fusarsäure, bzw. Derivate derselben, pharmakologisch einzusetzen. Aus DE-OS 22 25 762 sind beispielsweise Halogenfusarsäuren sowie verschiedene Säurederivate derselben bekannt, die zu einer Inhibierung von Dopamin-/?-hydroxylase führen und deshalb als blutdrucksenkende Mittel verwendet werden. Diese bekannten Verbindungen weisen jedoch keine befriedigend niedrige Toxizität auf, was ihre Einsatzmöglichkeiten begrenzt
Somit ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Halogenfusarsäureamide mit geringer Toxizität zu schaffen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und ein Mittel mit einem Gehalt derselben.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch Halogenfusarsäureamide der folgenden allgeminen Formel gelöst
CH2-CH — CH2-CH2
i I
χ γ
COOH
oder ein Säurehalogenid, ein Anhydrid oder einen Ester derselben mit einem Amin der allgemeinen Formel
R1
HN
wobei X, Y, Ri und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise umsetzt
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenfusarsäure mit dem Amin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmiitels umsetzt
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchfuhrt und einen stöchiometrischen Überschuß des Amins bezogen auf die Halogenfusarsäure oder deren Säurehalogenid Anhydrid oder Ester einsetzt
5. Blutdrucksenkendes Mittel mit einem Gehalt eines Halogenfusarsäurcamids nach Anspruch 1.
Die Erfindung betriff! Halogcnfusiirsäurcamidc sowie ein Verfahren /ur Herstellung derselben und Mittel mi! einem Gehall derselben.
CH2-CH — CH2-CH
X Y
CONR1R2
in der X ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und Ri und R2 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl-, Hydroxybutyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeuten oder wobei Ri und R2 zusammen mit dem Stickstof f a torn einen Piperidin-, einen Pyrrolidin- oder einen Morpho-
j5 lin-Ring bedeuten, sowie
l,4-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picol!!iyri-
piperazin,
l,4-Bis[5-(3,4-dibrombutyI)-picoiinyl]-
piperazin und
1,2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyI)-picolinyl]-
hydrazin.
Typische Halogenfusarsäureamide der vorliegenden Erfindung haben die folgende allgemeine Formel
CH2-CH-CH2-CH2-ZX
I I l|,N,Uc0NRiRi
wobei X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Y ein Halogenatom bedeuten und wobei R'i und R'j gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkytgruppen mit vorzugsweise I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die Gruppen X und Y sind vorzugsweise Chloratome oder Bromatome oder Jodatome, X ist ferner vorzugsweise ein Wasserstoffatom. Die Gruppen Ri' und R2' sind vorzugsweise Wasserstoffatome, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylgruppen. Demgemäß handelt es sich bei den Gruppen -NRi1R2' um eine Aminogruppe, eine Monomethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Monoäthylaminogruppe. eine Diäthylaminogruppe, eine Monopropylaminogruppe, eine Dipropylaminogruppe. eine Mcthylaminogruppe, eine Methylpropylaminogruppe
ι,·, und eine Äthvlpropylaminogruppe. Typische Verbindungen sind
10.11 -Dibromfiisarsäureamid.
10,1 1 ■ Dichlorfijsarsäiireamid.
10-Monobromfusarsäureamid, 10,11-Dibromfusarsäure-monomethylamid, IO1U -Dichlorfusarsäure-monomethylamid, 10,11-Dibromfusarsäure-dimethylamid, lO.li-Dichlorfusarsäure-dimethylamid. Die erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide
können hergestellt werden, indem man eine Halogenfusarsäure der allgemeinen Formel
CH2-CH — CH2-f
I I
χ υ
oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester mit einem Aminder allgemeinen Formel
R1
HN
umsetzt, wobei X, Y, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren können in folgender Weise hergestellt werden.
Halogenfusarsäure
10,11-Dihalogenfusarsäure kann hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Chloroform oder Äther auflöst und dann mit Halogen vermi^ht und unter Kühlung die Additionsreaktion durchführt. Das erhaltene Produkt kann sodann in herkömmlicher Weise gereinigt werden, wie z. B. durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie an Kieselsäure, wobei reine Kristalle erhalten werden.
Die 10,11-Dibromfusarsäure ist farblos und besteht aus nadeiförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 105— 1060C Sie ist in Alkohol, Chloroform, Benzol, Äthylacetat und heißem Wasser löslich. Sie ist unlöslich in kaltem Wasser und Petroläther und reagiert positiv auf die Beilstein·Probe. Bei der Elementaranalyse ergeben sich die folgenden Werte:
Berechnet: C 35,64, H 3,29, N 4,16, Br 47,42%; gefunden: C 35,6, H 333, N 430. Br 46,92%.
Dies entspricht der Formel CioHhOjN · Br2. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum der Verbindung liefert für Xma in Methanol den Wert 269 πιμ und E )';„ 159. Das UV-Spektrum der Fusarsäure liefert für Am„ in Methanol 269 «uiund E j*„ 310.
Gemä3 vorliegender Erfindung kann 10-Monohalogenfusarsäure hergestellt werden, indem man Dehydrofusarsäure in Wasser oder einem anderen geeigneten organischen lösungsmittel auflöst, und zwar falls erforderlich zusammen mit einem geeigneten Mittel zur Bildung von Halogenwasserstoff. Der Halogenwasserstoff wird sodann eingeführt oder erzeugt, um die Additionsreaktion durchzuführen.
Die 10-Bromfusarsäure liegt in Form farbloser nadelartiger Krislalle mit einem Schmelzpunkt von 112— 113"C vor und ist in Alkohol. Chloroform. Aceton. Benzol, Äthylacetat löslich und ferner in heißem Wasser löslich, jedoch in kaltem Wasser schwer löslich. Die 10-Bromfusarsäure ist in η-Hexan und Petroläther • unlöslich und reagiert auf den Beilstein-Test positiv.
. Halogenfusarsäurehalogenide
Halogenfusarsäurehalogenide können hergestellt werden, indem man ein Halogenierungsmittel mit der Halogenfusarsäure oder einem Salz derselben umsetzt Als Halogenierungsmittel kommen Thionylchlorid,
ίο Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid und Sulfurylchlorid in Frage. Wenn Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid eingesetzt werden, so kann die Reaktion ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch ein inertes Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, Methyläthylketon, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Pyridin oder n-Hexan. Die Menge an inertem Lösungsmittel kann etwa die halbe Volumenmenge oder die 500fache Volumenmen ge der Halogenfusarsäure oder des Halogenfusarsäure- salzcs betragen. Die Menge an Haiogenierungsmitte! kann 1—500 Äquivalente und vorzugsweise 1 — 10 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure oder das Halogenfusarsäuresalz betragen. Die Reaktions temperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -30 bis etwa 2000C und insbesondere im Bereich von -10 bis etwa 1000C.
Halogenfusarsäureanhydride
Halogenfusarsäureanhydride können hergestellt werden, indem man ein Säurehalogenid oder ein Alkylchlorformiat umsetzt Als Säurehalogenide kommen Halogenfusarsäurehalogenide, aliphatische Säurehalogenide, wie Acetylchlorid, Pentylchlorid oder Isovalerylchlorid, aromatische Säurehalogenide, wie Benzoylchlorid in Frage. Als Alky'.chlorformiate kann man Isobutylchlorformiat oder Benzylchlorformiat einsetzen. Bei der Reaktion kann ein inertes Lösungsmittel- wie Chloro form, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Cyclohexan, Aceton, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid eingesetzt werden. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von —30 bis etwa 100° C und vorzugsweise im Bereich von —10 bis etwa 300C. Die Menge an Säurehalogenid oder Alkylchlorformiat beträgt 1 —500 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure.
Halogesfusarsäureester
Halogenfusarsäureester können hergestellt werden, indem man Halogenfusarsäure oder ein Salz derselben mit einem Säurehalogenid oder einem Alkohol oder einem Alkylhalogenid umsetzt. Als Alkohole kommen Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Butylalko hol, Cyclohexylalkohol, Phenole oder substituierte Phenole in Frage. Als Alkylhalogenide kommen Methyljodid, Äthyljodid oder p-Bromphenacylbromid in Frage. Bei der Reaktion der Säure und des Alkohols kann ein Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden, wie z. B. Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Dicyclohcxylcarbociiimki. Wenn der Alkohol flüssig ist, so kann dieser als Lösungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen verwendet man jedoch als Lösungsmittel Aceton. Tetrahydrofuran.
hi Benzol. Chloroform. Dichlormethan. Dimethylformamid oder Äthylacetat. Die Menge an Alkylhalogenid oder Alkohol beträgt 1 — 500 Äquivalente bezogen auf die Halogenfusarsäure oder das l(alogenfu-:>arsäuresal/
oder das Halogenfusarsäurehalogenid. Die Reaktionstemperatur liegt vurzugswe'ise im Bereich von -30 bis etwa 1500C und insbesondere im Bereich von 0—100° C. Halogenfusarsäurehalogenide, Anhydride oder Ester können durch Extraktionsverfahren, durch Umkristallisationsverfahren oder durch Destillation abgetrennt werden. Es ist somit möglich, die Rohprodukte ohne weitere Reinigung einzusetzen.
Amine
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Halogenfusarsäureamide können Ammoniak, niedere Alkylamine, wie Methylamin, Dimethylamin, Äthylamin, Diäthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sec-Butylamin oder tert-Butylamin, Cydopropylamin, Cyclopentylamin oder Cyclohexylamin eingesetzt werden.
Ferner kommen Äthanolamin, Propanolamin, Butanolamin, Benzyiamin, Phenyläthylamin, Anilin sowie die heterocyclischen Verbindungen Piperidin, Pyrolidin, Morpholin in Frage.
Die Amine können gasförmig oder flüssig sein oder in Lösung in einem wäßrigen oder organischen Lösungsmittel vorliegen. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, Aceton, Methyläthylketon, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Toluol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Acetonitril oder Cyclohexan in Frage. Es kann auch Wasser verwendet werden. Wenn bei der Reaktion eine Säure gebildet wird, so kann ein Neutralisierungsmittel in Form einer Base, wie NaOH, Ca(OH)2, NaHCOj, Na2CO3, Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin verwendet werden. Ein großer Überschuß über die äquivalente Menge des Amins kann der Halogenfusarsäure oder deren Halogenid, Anhydrid oder Ester zugesetzt werden. Gewöhnlich setzt man 1 bis 10 Äquivalente Am'n mit Halogenfusarsäure oder deren Halogenid, Anhydrid, oder Ester um, außer bei Einsetzung der wäßrigen Lösungen von Ammoniak oder Methylamin. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von - 30 bis etwa 2000C und insbesondere im Bereich von 0-1000C
Halogenfusarsäureamide können hergestellt werden, indem man die Halogenfusarsäure mit einer Isocyanatgruppe oder einer Phosphazogruppe umsetzt. Als Verbindung mit Isocyanatgruppen kommen niedere Alky'isocyanate, wie Propylis&jyanat oder Butylisocya* nat in Frage. Verbindungen mit Phosphazogruppen können hergestellt werden, indem man ein Amin mit
Tabelle 1
Phosphurtrichlorid umsetzt. Bei dieser Reaktion können Pyridin, Benzol, Toluol als Lösungsmittel eiugesetzt werden. Insbesondere sind wasserfreie Lösungsmittel geeignet Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von —30 bis etwa 150° Q Die Reaktion wird im wesentlichen im stöchiometrischen Mengenverhältnis ausgeführt. Es ist jedoch bevorzugt, einen Überschuß des Amins mit einer Isocyanat- oder Phosphazogruppe einzusetzen. Als Dehydratisierungsmittel kommen
in p-Toluol, Sulfonylchlorid, Dicyclohexylcarbodiimid oder 1 -Äthyl-S-fN.N-dimethylaminopropylJ-Carbodiimid in Frage. Als Lösungsmittel kommen Aceton, Chloroform, Dichlormethan, Benzol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Acetonitril in Frage.
Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -30 bis etwa 150° C. Das Amin wird in der äquivalenten Menge oder im Überschuß der Halogenfusarsäure beigemischt Das gebildete Halogenfusarsäureamid kann aus der Reaktionsmischung durch Exfaktion mit einem organischen I .^ungsmittel oder durch Verteilungstrennung in einem o.-gaiischcn Lösungsmittel oder durch Umkristallisieren oder durch Chromatographie abgetrennt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Halogenfusarsäureamide heben bedeutende blutdrucksenkende Wirkungen und eine geringe Toxizität. Die Toxizität liegt insbesondere wesentlich geringer als bei Fusarsäure und Halogenfusarsäure.
In den Tabellen 1 und 2 werden Test-Ergebnisse der blutdrucksenkenden Wirkungen und der Toxizitäten typischer Halogenfusarsäureamide gemäß vorliegender Erfindung angegeben. Hierbei werden ihre blutdrucksenkenden Wirkungen mit den blutdrucksenkenden Wirkungen der Dibromfusarsäure und der Fusarsäure
J5 verglichen. Durch selektive Inzucht eines Stammes von Wistar-Ratten (Okamoto und Aoki. Jap. Circul. J. 27: 282-293, 1963) wird eine Kolonie von SHR-Ratten gezüchtet. Der Blutdruck von aus dieser Kolonie stammenden Ratten (SHR) mit spontan hohem Blutdruck wird indirekt an nicht-anästhesierten Tieren plethysmographisch gemessen (Williams et al, J. Clin. Invest. 18/373-376.1939).
Eine 30%ige Senkung des systoli.schen Blutdrucks wird als wesentliche und wirksame Änderung angese-
4-. hen. Die Tabellen zeigen die Wer^e for LD50 und ED50 der verschiedenen Mittel. Die LD50-Werte der einzelnen Mittel wurden unter Verwendung von männlichen Mäusen (DBA) erhalten.
Verbindung Il Il H Ii In.) - COZ Name inlriivcnos οπιΐ I860 lit)« (mg/kg)
Ni. MC"
I
X 		— C-
I
Y 		Z 1050 intra
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X Y NH3 1167 500
1 Br Br NH, Dibromfusarsäureamid 633 (ι20 1,0 5,6
2 Br N(C II,): MonobrornlusarsiiiircHmiil 304 300 2,0 4,0
3 Br IJr Nil.. Dihr(imru<iiirsiiurcdimclhvl;iniiil 374 ISO \0 4.0
4 Cl Cl N(CMi): Uu-hlorlusarsüiirciuiiiil ISS 130 2.0 Ί.ί)
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Tabelle I llorlsel/unt:)
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Die |-!rfindunir wird .inh.ind son Ni^p
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Beispiel !
5-( 3.4- Di.jrombutvlJ-picolinaniid
(10.1 1 -Dibromfusarsaureamid)
20 g 5-(3.4-Dibrombut>l)-pieolinsäure werden zu 15 ml Thionylchlorid gegeben und die erhaltene Lösung wird während einer halben Stunde auf 50 C gehalten. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck abgedampft und der erhaltene ölige Rückstand wird in !0OmI Chloroform aufgelöst. Durch diese Lösung wird während 5 min unter Kühlung Ainmoniakgas geleitet. Der gebildete weiße Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt und mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden \ ereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltenen festen Kristalle werden aus Benzol umkri-SiäniSien. wöuti ΓΠύΠ 10.2 gf eines reinen Produkts in Form von tafelförmigen Krisiailer, mit den nachstehenden Eigenschaften erhah:
Schmelzpunkt: 138.5—140.5 C Analyse: fiir( ,,H;;ON;Br:
Berechnei: C 35.74. H 3,bO. N 8.34. Br 47.56: gefunden: C 35.48. H 3.88. N 8.51. Br 47.15.
IR(KBr): Ϊ680. ibbOcm '
Γ V: A1·'/ 269 nm(f 5400)
TLC: Rf 0.72 (Silicagel: Chloroform-
Methanol-Essigsäure = 45 :4 : 1) Löslichkeit: Loslich in Alkohol. Aceton. Benzol. Chloroform: unlöslich in Wasser und Äther.
Beispiel 2
5-(3.4-Dibrombu!\l)-picolinamid
iOg 5-(3.4-Dibmrr!but\l)-pJcolinsäure werden in 200ml Äthanol, welches mit trockenem Chlorwasser-Mofigas gesai'ig': »vurde. auigelost und die erhaiiene Lösung wird b h am Rückfluß erhitzt- Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt und
das erhaltene blaßgelbe Öl wird in 300 ml Äthanol, welches mit trockenem Ammoniakgas gesättigt ist. aufgelöst. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur während 3 Tagen stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Festkörper wird aus Benzol umkristallisiert und man erhiilt 6.5 g είης. reinen Produkts in Form von tafelförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 138-140 C
IR(KBr): 1680. IbhOcm '
UV: A''.:1" 269 nm(f 5350)
TLC: Rf 0.72 (Silicagel iChloroform-
Me!hanol-Essigsäure = 45 :4 : I)
Beispiel i
5-(i.4-Dichlorbutyl)-picolinamid
(iO.i i -Dicniormsarsäureamid}
10 g 5-( l.4-Dichlorbiityl)-picolinsäiire weiden /ii einer Lösung von Thionylchlorid (30ml) in Chloroform (100 ml) gegeben und die erhaltene Lösung wird während 15 min am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man einen öligen Ruckstand erhält. Dieser \v ird in 100 ml Benzol aufgelöst und mit 28% wäßrigem Ammoniak (50 ml) bei 4—10 C unter heftigem Rühren während 1 h behandelt. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck abgedampft, wobei man ein festes Rohprodukt erhält. Nachdem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und η-Hexan erhält man 6.5 g eines reinen Produkts in Form von nadeiförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 115-117 C
Analyse: CoH12ON2CI2
Berechnet: C 48.60. H 4.89. N 11.34. Cl 28.69;
gefunden: C 48.82. H 4.83. N 11.54. Cl 28.25.
IR(KBr): 1680.1650 cm '
UV: λ-,:" 268 nm(f 5370)
TLC: Rf 0.78(Silicagel; Benzol-
Pyridine-Essigsäure = 30 : 5 : I)
Löslichkeit: Löslich in Methanol. Aceton,
Benzol. Chloroform:
unlöslich in Wasser und Äther.
Beispiel 4
5-(3-Brombutyl)-picolinamid
(10-Monobromfusarsäureamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wird wiederholt und dabei wird trockener Ammoniak mit dem aus 2 g 5-(3-Brombutyl)-picolinsäure und 1,5 ml Thionylchlorid gewonnenen Säurechlorid umgesetzt, wobei ein öliges Rohprodukt erhalten wird. Dieses Produkt wird aus einer Mischung von Benzol und η-Hexan umkristallisiert wobei man 1,1 g des reinen Produkts in Form von nadeiförmigen Kristallen mit den nachstehenden Eigenschaften erhält:
Schmelzpunkt: 130-13PC
Analyse: C0H13ON2Br
Berechnet: C 46.71, H 5.10. N 10,89. Br 31.08;
gefunden: C 46.34. H 5.32. N 10.97. Br 30,63.
IR(Kbr): 1680 cm-1
UV: z.-;,°" 268 nrnjf 5450)
IO
TLC: Rf 0.69 (Silicagel; Chloroform-
Methanol-Essigsäure = 45 :4 : I)
Beispiel 5
N-Methy1-5-(3.4-dibrombutyl)-picolinamid (10.1 l-Dibromfusarsäiire-monomelhylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel I wird wiederholt, wobei man unter Kühlen eine 30%ige wäßiige Lösung von Methylamin (100 ml) zu der Chlrrformlösting (200 ml) des aus 10 g 5-(3.4-Dibrombutyl)-picolinsäure und 10 ml Thionylchlorid hergestellten Säurcchlorids gibt und das Ganze bei 8 C" wählend I Ii umrührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und mit einer 0.3%igen wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoff und mit einer 5%igen wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat und danach mit Wasser gewaschen. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abgedampft und man erhält 8.7 g eines öligen Rohprodukts. Zur Reinigung wird das Rohprodukt an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel Chromatographien. Das reine Produkt ist viskoses Öl und ergibt bei der TL-Chromatographie (Silicagel: Äthylacetat) nur einen Fleck (Rf 0,60). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt ein Maximum bei 1670 cm ' und das UV-Spektrum zeigt eine Maximum bei λ II',','" 268 nm.
Beispiel b
N-Methyl-5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinamid (IO.I l-Dichlorfusarsäure-monomethylaniid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt. 10 g 5-(3.4-Dichlorbutyl)-picolinsäure werden eingesetzt und man erhält 8.2 g eines öligen Rohprodukts. Dieses wird durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklerlösungsmittel gereinigt und man erhält ein reines viskoses Öl. welches bei de Chromatographie (TLC: Silicagel. Äthylacetat) nur einen Heck zeigt (Ri 0,55). Das iR-Spekiiuni (fimMgci Film) zeigt ein Maximum bei 1670cm-' und das UV-Spektrum ein Maximum bei λ";;1" bei 268 nm.
Beispiel 7
N. N- Dimethyl -5-(3.4-dibrombutyl)-picolinamid (10,11-Dibromfusarsäure-dimethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 5 wird wiederholt, wobei eine 40%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin anstelle der 30%igen wäßrigen Lösung von Methylamin eingesetzt wird. Man erhält 8,6 g eines öligen Rohprodukts. Das Produkt wird gemäß Beispiel 5 gereinigt, wobei man ebenfalls ein viskoses Öl erhält. Dieses zeigt bei der Chromatographie nur einen Fleck bei Rf 033 (TLC an Silicagel, Äthylacetat) (Dünnschichtchromatographie). Im IR-Spektrum ergibt sich Maximum bei 1630 cm -' (flüssiger Film) und im UV-Spektrum ein Maximum λ^1:,0" 268 nm.
Beispiel 8
N.N-Dimethyl-5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinamid (10,11 - Dichlorfusarsäure-dimethylamid)
Das Verfahren gemäß Beispiel 6 wird wiederholt. Eine 40%ige wäßrige Lösung von Dimethylamin wird
Il
anstelle der JO'Voigen wäßrigen Lösung von Methylamin eingesetzt. Man erhält 8.5 g eines öligen Rohprodukts. Dieses Produkt wird gemäß Beispiel 6 gereinigt, wobei ebenfalls ein viskoses Öl anfällt. Dieses zeigt bei der Dünnschichtchromatographie an Silicagel mit Benzol-Pyriiiin-f'ssigsaure im Verhältnis 30 : 50 : I einen ein/igen Fleck (Rf 0,70). Im IR-Spektrum (flüssiger Film) zeigt sich ein Maximum bei 1630 cm ' und im I IV-Spektriim ein Maximum bei λ ")'!'" von 2b8 mn.
Beispiel 1I
4-[5-(3.4-Diclik>rbutyl)-picolinvl]-morpholin
Eine Lösung von 24.8 g 5-().4-Dichlorbuiyl)-picolinsäuieund 14 ml Triäthylamin in 400 ml Chloroform wird unter Rührung tropfenweise mit 13.2 ml Isobutylchlorformial bei 5 C versetzt. Die Mischung wird während einer halben Stunde unter Kühlung gerührt und dann unter Kühlung tropfenweise mit 12 ml Morpholin versetzt. Sodann wird die Lösung noch während I h gerührt und die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. wobei man 31,5 g eines Öls erhält. Zur Reinigung dieses Produkts wird eine Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Äthanol (20 : I) als Entwicklerlösungsmittel durchgefühlt. Das reine Produkt liegt in Form eines viskosen Öls vor. Rs zeigt bei der Dünnschichichromatographie an Silicagel mit Chloroform-Äthanol (20:1) nur einen Fleck (Rf 0.5). Das IR-Spektrum (flüssiger Film) ergibt sich für r< ο der Wert 1630 cm !. Im UV-Spektrum zeigt sich der Wert A";:"' 268 nm(f 5110).
Beispiel 10
l-[5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinylJ-piperidin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt und 2,47 ml Piperidin werden mit einem gemischten Anhydrid umgesetzt. Das gemischte Anhydrid wurde zuvor aus 4.96 g 5-(3.4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. 2.8 g des riwuu'ni:» WCiUCiI in Form eines viskosen öis erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
IR (flüssiger Film):
UV:
TLC:
vco 1630 cm -'
λ";"" 268 nm (ε 5410)
Rf 0.55 (Silicagel,
Chloroform-Äthanol = 20 :
Beispiel Il
l,4-Bis[5-(3.4-dichlorbutyl)-picolinylj-piperazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 0,85 g (10 mmol) Piperazin mit einem gemischten Säureanhydrid umgesetzt werden. Dieses gemischte Anhydrid wurde zuvor aus 4,96 g (20 mmol) 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. 4 g eines Festprodukts werden erhalten. Dieses wird aus Chloroform und n-Mexan umkristallisiert, wobei man 2.H g eines kristallinen Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhiilt:
Schmelzpunkt:
IR(KBr):
UV:
180-182 C
■i'< » I6J0 cm '
λ";;1" 269nm(f 10 820)
f i ν η i p I 1 ?
l,4-Bis[5-(3.4 Dibrombutyl)-picolinvl]-pipera/in
Diis Verfahren gemäß Beispiel 9 wird wiederholt, wobei 5-(3,4-Dibrombutyl)-picolinsäurc eingesetzt werden (6,74 g). 3.75 g eines reinen Produkts werden bei der Umkristallisation aus Chloroform in Form von Kristallen erhalten. Das Produkt zeigt die folgenden Eigenschaften:
Schmelzpunkt: 159- 1600C
IR(KBr): i'(:ol630cm '
UV: Ai,';;"1 269 nm(f 9970)
Beispiel 13
1.2-Bis[5-(3,4-dichlorbutyl)-picolinylj-hydrazin
Das Verfahren gemäß Beispiel 10 wird wiederholt, wobei 0,5 ml (!Ommol) Hydrazinhydrat mit einem gemischten Säureanhydrid umgesetzt werden. Das gemischte Saureanhydrid wurde zuvor aus 4,96 g (20 mmol) 5-(3,4-Dichlorbutyl)-picolinsäure und 2,64 ml Isobutylchlorformiat hergestellt. Aus Benzol/n-Hexan weruen 3,4 g eines reinen kristallinen Produkts mit den folgenden Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt:
IR(KBr):
UV:
I07-I09cC
vco 1710.1670 cm-'
A";:1" 269 nm (ε 13 700)

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Halogenfusarsäureamide der allgemeinen Formel
CH1-CH — CH1-CH2
I ' I
χ γ
CONR1R2
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