DE1493169A1 - Verfahren zur Herstellung von 5 beta-Bisnorcholanderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5 beta-Bisnorcholanderivaten

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DE1493169A1
DE1493169A1 DE19651493169 DE1493169A DE1493169A1 DE 1493169 A1 DE1493169 A1 DE 1493169A1 DE 19651493169 DE19651493169 DE 19651493169 DE 1493169 A DE1493169 A DE 1493169A DE 1493169 A1 DE1493169 A1 DE 1493169A1
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piperidyl
acetoxy
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bisnorcholane
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Kuhnen Dr Ferdinand
Muftic Dr Mahmoud
Philippson Dr Rainer
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Bayer Pharma AG
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 5ß-Disnor¢holanderivaten Die Erfindung betrifft neue 22-N-substituierte 5ß-Bisnorcholanderivate der allgemeinen Formel und deren Ammoniumsalze, worin R1 und R2 gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Alkylrest Arylreste oder heterocyclisohe Reste oder gemeinsam Glieder eines gegebenenfalls substituierten Ringsystems, welches noch durch ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochen sein kann, R, auch Wasserstoff und X die Gruppierungen Ch@, (R3 = Wasserstoff oder Acyl) oder C = O bedeuten, und ein Verfahren zu deren Heratellung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise den entsprechenden 22-Aldehyd der allgemeinen Formel in der X dasselbe wie oben und eine 5ß-H-konfigurierte Eintach-oder eine Doppelbindung bedeuten, mit der gewUnschten Base umsetzt und die dabei entstandene-C=N-Doppelbindung, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Hydrierung einer im Ausgangsprodukt vorhandenen 4,5-ständigen Doppelbindung, reduziert und gewünschtenfalls anschließend einen 3-Acylrest verseift, eine )-OH-Gruppe verestert, eine 3-OH-Gruppe zur 3-Ketogruppe oxydiert oder zur CH2-Gruppe reduziert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls mit der gewünschten Säure oder einem organischen Halogenid in das entsprechende sekundäre, tertiäre oder quartäre Ammoniumsalz überführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird beispielsweise ao ausgeführt, daß man die entsprechenden 22-Aldehyde mit den üblicherweise verwendbaren primären oder sekundären Aminen, wie gegebenenfalls substituierten Mono- oder Dialkylaminen, Mono- oder Diarylaminen, Alkyl-Arylaminen, wie Methylanilin, Athylanilin sowie gegebenenfalls mit substituiertem Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin oder ähnlichen umsetzt. Die nachfolgende Reduktion der bei der Kondensation entstandenen 20(22)-ständigen Doppelbindung und der gegebenenfalls anwesenden A4-Doppelbindung erfolgt nach. an sich bekannten Arbeitsmethoden. Allgemein geeignet ist die Hydrierung in Gegenwart der üblichen Metallkatalysatoren, wie beispielsweise Platinoxyd. Die Reduktion kann aber auch nach bekannten chemischen Arbeitsmethoden, wie z. B. mittels Ameisensäure, durchgeführt werden. Die C5N-Doppelbindung Jedoch ist auch reduzierbar mit z. B. Hydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid.
  • Die Salzbildung erfolgt mit allen Säuren bzw. organischen Halogeniden, die Ubliöherweise mit den oben genannten Basen Ammoniumsalze bilden, wie Mineralsäuren, organischen Säuren, Alkylhalogeniden, wie beispielswise Methyljodid und ähnlichen. Beispielsweise aufgeführt seien folgende Säuren@ Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und ähnlich@. Als Oxydationsmethoden kommen alle sur Umwandlung einer 3-OH-Gruppe in die 3-Ketogruppe geeigneten in Betracht, wie z. B. die Methode nach Oppenauer.
  • Es ist bekannt (H.L. Herzog, C.C. Payne, E.B. Hershberg, Am.Soc. A, 5324 (1955), da# #5-Bisnorcholenderivate und 5α-Bisnorcholanderivate gegen Candida albicans Wirksam sind.
  • Demgegentiber wurde nun getunden, da# überraschenderweise die nach dem erfindungagemä#en Verfahren herstellbaren 22-N-zubstituierten 5-Bi@norcholanderivate nicht nur Wirkung gegen Candida albicans besitzen, sondern auch Wirkung gegen Staphyloco@cen, weitere pathogene Hefen sowie insbesondere gegen Dermatophyten und Trichomonaden seigen, was besonders bei der Bekämpfung von Mischinfektionen Vorteilhaft ist Die hervorragende fungiside Wirkung sei am Beispiel des 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorids (I) und das 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on-hydrochlorid (II) glm Vergleich su dem bekannten Griseofulvin gezeigt, wobei die angegebenen Konzentrationen diejenige Dosis, bei der totale Wachstumshemmung in vitro eintritt, wiedergeben.
  • Präparat Microsporum Trichophyton Trichophyton gypseum mentagrophytes quinckeanum var. persicolor Konzentration Konzentration Konzentration t/ml Y/ml y/ml Griseofulvin 50 5 200 50 I 5 10 25 II 10 50 Hieraus ist auch zu ersehen, daß Mikroorganismen, die schon gegen Griseofulvin Resistenz zeigen, noch durch die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bekämpft werden können. Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind somit auch noch zur Bekämpfung solcher Stamme geeignet, die gegen andere bakteriostatisch wirkende Substanzen resistent sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen zur äußeren, parenteralen oder oralen Behandlung beispielsweise folgender Erkrankungen: Dermatomycosen, septische Zustände, Pneumonien, Harnweginfektionen usw. . Insbesondere sind sie auch zur Behandlung von Mischinfektionen geeignet.
  • Die Vcrbindungen können in die in dor Pharmazie @blichen Zuberoitungsformen gebracht werden und sowohl durch Injektion als auch per os odor beispielsweise lokal als Salben appliziert werden.
  • P@r dic perorale Anwendung kann die Konfektionierung der @ubstanzon ohno odcr mit don in der galenischen Pharmazie @blichen Zusätzen, Trägorsubstanzen, Geschmackskorrigentien und ähnlichen@rfolgen, und zwar beispiclswoise in Pulverform, als Tabletten, Dragees Kapseln odor Pillen. bis Horstollung dos in B@ispiel 3 als Ausgangsmaterial dien@nden 5ß-Bisnorcholan-22-als kann folgenderma@en durchgef@hrt worden: Eine Mischung von 20 g #22-53-Ergosten-3-on, 10 g Aetznatron, 160 ml Diäthylenglykol und 10 g einor 80 %igon Hydrazinhydratlösung wird mit Hilfe eines Ölbades eine Stunde unter Räckflu# erhitzt (auf ungefähr 180°C Innentemperatur). Danach entfernt man den Rückflu$-k@hler und vordampft das Wasser, so da# die Temperatur der Reaktionsmischung auf etwa 210-215°C ansteigt. Hierauf wird noch 3 Stunden unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man mit konz.
  • Salzsäure an, verdünnt mit der doppelten Menge Wasser und extrahiert mit Benzol. Die über Natriumsulfat getrocknete benzolische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das in quantitativer Ausbeute erhaltene, ölige Rohprodukt wird anschlie#end über eine Säule mit der 50-fachen Monge Silicagel + 10 % Wasser filtriert. Nach Einengen erhält man 12,5 g #22-5ß-Ergosten, das nach Umkristallisation aus Äther/Methanol bei 86-88°C schmilzt.
  • 16,5 g #22-5@-Ergosten werden in 560 ml absolute Mothylenchlorids gel@st und bei 7000 ozonisiert (2,9 g 03 m 13. % d.Th.). Nach dor Zerstetzung des Ozonids mit 36 g Zinkstaub und 220 ml Eisessig wird das Filtrat mit Wasser noutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. D@@ in quantitntiver Auubouto entotohende ölige Rohprodukt kristallisiert nach irurzor Zeit. Dio Umkristallisation auo Aceton liefert 12 5ß-Bisnorcholan-22-al mit einem Schmelzpunkt von 97-98°C.
  • Die folgenden Beispiel erläutorn die Erfindung.
  • . Beispiel 1 hergestellt analog Beispiel 3 a) a) 5 g 3α-Acetoxy-22-(N-piperidyl)-#20(22)-5ß-bisnorcholen/worden in 350 ml Eisessig gelöst und mit 500 mg Platinoxid als Katalysator hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt, das Piltrat in Eiswa@ser einger@hrt und tropfenweise unter R@hren bis ur schwach alkalischen Reaktion mit verd nnter Natronlauge versetzt. Dabei flockt das hydrierte Reaktionsprodukt aus, das mit Mothylenchlorid isoliert wird. Die mit Wasser gowaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und man erhält 4,8 g 3α-Acetoxy-22-(N-piperidyl 53-bisnorcholan. b) 4,8 g 3α-Acetoxy-22-(N-piperidyl)-5ß-bisnorcholan werden mit 250 ml 4 @iger Kalilauge 3/4 Stunden unter Röckflu@ erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man die Reaktionsmischung in Eiswasser ein und isoliert das Verseifungsprodukt durch Ausschütteln mit Methylenchlorid. nie mit Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridauszüge liefern nach dem Eindampfen unter vermindertom Druck 4,55 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 153-154°C schmilzt. c) Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 4,55 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholand-3α-ol in ca. 200 ml Aether scheiden sich 4,8 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der nach dem Absaugen, Waschen mit Aether und Trocknen bei 324-326° C unter Zersetzung schmilzt.
  • Analyse für C27H48 ClNO: Berechnet: N 3,20; Cl 8,10 Gefunden: N 3,44; Cl 8,12 Beispiel 2 a) 660 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden in 86 ml Toluol gelöst und mit 2,06 ml Cyclohexanon versetzt. Anschlie#end wird solange destilliert bis ein klares Destillat übergeht. Zu der siedenden Lösung fügt man eine Lösung von 163 mg Aluminium-isopropylat in 5ml Toluol und erhitzt 40 Minuten unter Rückflu#. Nach dem Abkühlen auf 50°C gibt man 945 mg Seignettesalz in 1 ml Wasser zu und rührt 1 Stunde. Hierauf wird solange mit Wasserdampf destilliert bis kein Oel mehr übergeht. Nachdem sich die Reaktionsmischung auf 50°C abgekühlt hat, wird auf Zusatz von 0,6 ml Eisessig 1/2 Stunde gerührt. Das Oxydationsprodukt wird durch Ausschütteln mit Toluol isoliert. Die Toluolphase wird mit Wasser noutralgewaschen, ; mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
  • Man erhält 370 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on. b) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 370 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on in ca. 50 ml Aether scheiden sich 400 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on-hydrochlorid als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der nach dem Trocknen im Vakuum bei 254/268-271°C schmilzt.
  • Analyse für C27H45ClNO: Berechnet: N 3,22; Cl 8,15; Gefunden: N 3,18; Cl 8,25; Beispiel 3 a) Eine Lösung von 15,8 g 5ß-Bisnorcholan-22-al, 64 mg p-Toluolsulfosäure und 7,5 ml frisch destillierten Piperidins in 375 ml absoluten Benzols werden unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dom Abkühlen wird die Benzolphase mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindortem Druck eingodampft. Nach der Umkristallisation aus Aceton erhält man 17,3 g 22-(N-Piperidyl)-#20(22)-5ß-bisnorcholen mit oinem Schmelzpunkt von 104/106-109°C. b) 4 g 22-(N-Piperidyl)-#20(22)-5ß-bisnorcholen werden in 300 ml Eisessig gelöst und mit 400 mg Platinoxid als Satalyvator hydriert.
  • Danach wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat in Eiswasser eingerührt und tropfenweise unter Rühren bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge versetzt. DAbei flockt das hydrierte Reaktionsprodukt aus, das mit Methylenchlorid isoliert wird. Die mit Wasser gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Mothylenchloridphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne oinoongt und man erhält 3,8 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan. c) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 3,8 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan in ca. 150 ml Aether scheiden sich 4,1 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der nach dem Trocknen im Vakuum bei 264/269-275°C schmilzt.
  • Analyse für C27H48ClN: Berechnet: N 3,32; Cl 8,40 Gerfunden N 3,33; Cl 8,40 Beispiel 4 a) Eine Losung von 5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-al, 21 mg p-toluolsulfosäure und 2,5 ml frisch destillierten Morpholins in 120 ml absoluten Benzols worden unter Verwendung eines Wasserabscheiders 3 Stunden unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Benzolphase mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat ectrocknot und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,5 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-#20(22)-5ß-bisnorcholen.
  • Analyse fttr C28H45 N O3 : Berechnet: N 3,16; Gefunden: N 3,11. b) 5,5 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-#20(22)-5ß-bisnorcholen werden in 350 ml Eisessig gelöst und mit 550 mg Platinoxid als Katalysator hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt, das Piltrat in Biswasser eingerührt und tropfenweise unter Rühren bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge versetzt. Dabei flockt das hydrierte Reaktionsprodukt aus, das mit Methylenchlorid isoliert wird. Die mit Wasser gewaschene und mit Natriumsuliat getrocknete Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und man erhält 5,2 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholan. c) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 5,2 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholan in oa. 200 ml Aether scheiden sich 5,5 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholanhydrochlorid als weißer, kristalliner Xiedorsohlag ab, der nach dem Trocknen im Vakuum bei 235/240-248°C schmilst.
  • Analyse für C28 H48 ClNO3: Berechnet: N N 2 2,91; Cl 7*38 Gefunden: N 2, 87 01 7,31 d) 3,6 g 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholan werden mit 175 ml 4 %iger methanolischer Kalilauge 3/4 8tunden unter Rückflu# erhitzt. Die Reaktionsmischung rührt man in Eiswasser ein und isoliert das Vorscifungoprodukt durch Ausschütteln nit Methylonchlorid.
  • Die mit Wasser neutral gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridauszügo liefern nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck 3,4 g 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol. o) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 3,4 g 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol in ca. 150 ml. Aether scheiden sich 3,8 g 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-olhydrochlorid als weißer, kristalliner' Niederschlag ab, der nach dem Trocknen im Vakuum bei 235/240-250°C schmilzt.
  • Analyse fQr C26 H46 ClNO2: Berechnet: X 3,18; C1 8,06; Gefunden: N 3,02; Cl 8,16; Beispiel 5 a) Eine Lösung von 5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-al, 25 mg p-Toluolsulfosäure, 2,5 ml frisch destillierten Pyrrolidins in 120 ml absoluten Benzols werden unter Verwendung eines WaDserWbscheiders 3 Stunden unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Benzolphase mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 4,3 g 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino@)-#20(22)-5ß-bisnorcholen. b) 4,3 g 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino@)-#20(22)-5ß-bisnorcholen werden in 300 ml Eisessig gelöst und mit 450 mg Platinoxid als Katalysator hydriert. Dansch wird vom K@talysator abgesaugt, das Filtrat in Eiswasser eingerührt und tropfenweise unter Rühren bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdünnter Natronlauge verbetzt. Dabei flookt das hydrierte Reaktionsprodukt aus, das mit Methylenchlorid isoliert wird. Die mit Wasser neutral gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und man erhält 3,7 g 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan. c) 3,7 g 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan werden mit 180 ml 4 %iger methanolischer Kalilauge 3/4 Stunden unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man die Reaktionsmischung in Eiswasser ein und isoliert das Verseifungsprodukt durch Ausschütteln mit Methylenchlorid. Die mit Wasser neutral gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridauszüge liefern nach dem Einengen unter vermindertem Druck 3,24 g 22-(N-Pyrrolidino)-5ßbisnorcholan-3α-old) Durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas in eine Lösung von 3,24 g 22-(N-Pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol in ca. 150 ml Aether scheiden sich 3,4 g 22-(N-Pyrrolidino@)-5ß-bisnorcholan-3α-olhydrochlorid als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der nach dem Trocknen imVakuum bei 230/238-248°C schmilzt.
  • Analyse für C28 H46 ClNO: Berechnet: N 3,30; Cl 8,36; Gefunden: N 3,16; Cl 8,36; Beispiel 6 a) Eine Lösung von 5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-al, 21 mg p-Toluolsulfosäure, 50 ml frisch destillierten Diäthylamins und 50 ml absoluten Äthers wird 8 Stunden unter Rückflu# erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter verminderto@ Druck eingeengt. Man erhält 4,2 g 3α-Acetory-22-(N-diäthylamino)-#20(22)-5ß-bisnorcholon.
  • Analyse für C28 H47 N O2: Berechnet: N 3,26; Gefunden: N 3,23; b) 4,2 g 3α-Acetoxy-22-(N-diäthylamino)-#20(22)-5ß-bisnorcholen werden in 300 ml Zisessig gelöst und mit 450 mg Platinoxid als Katalysator hydriert. Danach wird vom Katalysator abgesaugt, das Filtrat in Eiswasser eingerührt und tropfenweise unter Rühren bis zur schwach alkalischen Reaktion mit verdttnnter Natronlauge versetzt.
  • Dabei flockt das hydrierte Reaktionsprodukt aus, das mit Methylenchlorid isoliert wird. Die mit Wasser neutral gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridphase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und man erhält 3,6 g 3α-Acetoxy-22-(N-diäthylamino)-5ß-bisnorcholan. c) 3,6 g 3α-Acetoxy-22-(N-diäthylamino)-5ß-bisnorcholan werden mit 180 ml 4 %iger methanolischer Kalilauge 3/4 Std. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem AbkUhlen rührt man die Reaktionsmischung in Eiswasser ein und isoliert das Verseifungsprodukt durch Ausschütteln mit Methylenchlorid. Die mit Wasser neutral gewaschenen und mit Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridauszüge liefern nach dem Einengen unter vermindertem Druck 3,1 g 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol. d) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Lösung von 3,1 g.
  • 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-bsnorcholan-3α-ol in ca. 150 ml Aether schcidcn sich 3,2 g 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-olhydrochlorid als weißer, kristalliner Niederschlag ab, der nach dem Trocknen im Vakuum bei 180/186-192°C schmilst.
  • Analyse für C26 H48 ClNO: Berechnet: N 3,29; Cl 8,32; Gefunden: N 3,10; Cl 7,96.
  • Beispiel 7 Zu 110 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol in 10 ml Äther wird eine Lösung von 37,8 mg Salicylsäure in 2 ml Äther gegeben.
  • Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wird der ausge.fllene Niederschlag abgesaugt, mit 2 mal 2 ml Äther gewaaschen und getrocknet. Es werden 108 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-Salicylat vom F. 198-200° C (Zers.) erhalten.
  • Beispiel 8 0,3 g 22-(N-Piperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden mit 3 ml Methyljodid eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Danach werden 20 ml Methanol zugegeben und eine weitere stunde am Rückflu# erhitzt.
  • Anschlie#end wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 240 mg 22-(N-Piperidino)-5ß-bisnorcholan-3 α-ol-methojodid vom Schmelz. punkt 283° C (Zers.) erhalten.
  • B e i s pi e 1 9 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3α-ol und 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(3,4,5-Trihydroxy benzoat) erhalten F. 227 - 2280 C (Zers.).
  • B e i s p i e 1 10 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3o-ol und 2-Brombenzoesäure 205 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2-brom-benzoat) erhalten; F. 189 - 1910 c.
  • B e i s n i e 1 11 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Plperidy1)-5ßbisnorcholan-3a-ol und 2,3, 4-Tribydroxy-benzoesäure 220 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2,3,4-Trihydroxybenzoat) erhalten; F. 203-203,5° C (Zers.).
  • B e i s ç 1 e 1 12 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3a-ol und 2,6-Dihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol 2,6-Dihydroxybenzoat erhalten; F. 187 - 1890 C.
  • B e i s s p i e 1 13 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3α-ol und 2,4-Dihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Pieridyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2, 4-Dihydroxybenzoat) erhalten; F. 195 - 196° C.
  • B e i s p i e 1 14 Analog Beispiel 7 werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol und 2-Chlorbenzoesäure 210 mg 22-(N-Plperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2-Chlorbenzoat) erhalten; F. 185 - 1870 C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von 22-N-substituierten 5ß-Bis-Norcholanderivaten der allgemeinen Formel und deren Ammoniumsalze, worin R1 und R2 gleich oder verschieden, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, Arylreste oder heterocyclische Reste oder gemeinsam Glieder einem gegebenenfalls substituierten Ringsystems1 welches noch durch ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff oder Sauerstoff, unterbrochen sein kann, R, auch Wasserstoff und X die Gruppierungen CH2 (R3 = Wasserstoff oder Acyl) oder C=O bedeuten, dadurch gekennzeichnet, das man in an sich bekannter Weise den entsprechenden 22-Aldehyd der allgemeinen Formel in der X dasselbe wie oben und C4...C5 eine 5ß-H-konfigurierte Einfach- oder eine Doppelbindung bedeuten, mit der gewünschten Base umsetzt und die dabei entstandene C=N-Doppelbindung, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Hydrierung einer im Ausgangsprodukt vorhandenen 4,5-ständigen Doppelbindung, reduziert und gewünschtenfalls anschließend einen 3-Aoylrest verseift, eine 3-OH-Gruppe verestert, eine 3-OH-Gruppe zur 3-Ketogruppe oxydiert oder zur CH2-Gruppe reduziert und das so erhaltene Reaktionsprodukt gewünschtenfalls mit der gewünschten Säure oder einem organischen Halogenid in das entsprechende @@kundäre, tertiäre oder quartäre Ammoniumsalz überführt.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel in der R1, R2 und X dasselbe wie in Anspruch 1 bedeuten und die entsprechenden sekundären, tertiären und quartären Ammoniumsalze.
    3. 3α-Acetoxy-22-(N-piperidyl)-5ß-bisnorcholan.
    4. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol.
    5. 22-(N-piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid.
    6. 6. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on.
    7. 22-(N-Piperldyl)-53-bisnorcholan-3-on-hydrochlorsd.
    8. 22-(N-Piperidyl)-SD-bianorcholan, 9. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid.
    10. 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholan.
    11. 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid.
    12. 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol.
    13. 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid.
    14. 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan.
    15. 22-(N-Pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol.
    16. 22-(N-Pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid.
    17. 3α-Acetoxy-22-(N-diäthylamino)-5ß-bianorcholan.
    18. 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol.
    19. 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid.
    20. 22-(N-Piperidyl)-#20(22)-5ß-bisnorcholen.
    21. 3α-Acetoxy-22-(N-morpholino)-#20(22)-5ß-bisnorcholen.
    22. 3α-Acetoxy-22-(N-pyrrolidino)-#20(22)-5ß-bisnorcholen.
    23. 3α-Acetoxy-22-(N-diäthylamino)-#20(22)-5ä-bisnorcholen.
    24. 22-(N-piporidino)-5B-bisnorcholan-) o-ol-methosodid.
    25. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-salicylat.
    26. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(3,4,5-Trihydroxybenzoat).
    27. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2-brombenzoat).
    28. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2,3,4-Trihydroxybenzoat).
    29. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2,6-Dihydroxybenzoat).
    30. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2,4-Dihydroxybenzoat) 31. 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-N-(2-chlorbenzoat).
    32. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemä# Anspruch 2 bis 19 und 24 bis 30.
    33. Arzneimittel naah Anspruoh 31, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägersubstanzen verarbeitet ißtb
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