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Verfahren zur Herstellung von 5ß-Bisnorcholanderivaten Die Erfindung
betrifft bakteriostatisch, fungistatisch und trichomonochidal wirksame Bisnorcholanderivate
der allgemeinen Formel
und deren Ammoniumsalze, worin R1 und R2 einzoln Wasserstoff, gegebenenfalls substituierto
Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, heterocyclische Reste oder gemoinsam Glieder eines gegebenenfalls
substituierten bzw. durch oin weiteres Heteroatom untorbrochonoa Ringsystem, Z #CH2,
@CH(OH) oder #C=O, X#CH2, #CH(OH), #cH(OAcyl),#C=O und C4 # C5 eine 5ß-H-konfigurierte
Einfach- oder Doppelbindung und C1 # C2 und C6 # C7 obonfallo oino Einfach- oder
Doppelbindung bcdouten, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) den Carbonylsauerstoff
der Amidgruppe in Verbindungen der Pormel
worin R1, R2, Z, X und C4 # C5 die oben genannte Bedeutung besitzen, zur CII2-STruppo
reduziert, woboi gegebenenfalis eine im Ausgangsprodukt anwesende 3-Ketogruppe vorher
intermediär geschützt wird, und die entstandene 22-Amino-gruppe - falls R1 und/oder
R2 Wasserstoff bedeuten - gewünschtenfalls mono- bzw. dialkyliert, oder b) Verbindungen
der Formel
worin Z, C4 # C5 und X ausschlie#lich #CH(OH) die oben gonannto Bedeutung haben,
in 22-Stellung mit einer Sulfosäure verestert und den orhaltenen 22-Ester mit der
gewünschten Base umsetzt, oder
c) den nach der Verfahrensma#nahme
b hergestellten 22-Sulfosäureester in an sich bekannter Weioe in die 22-Halogen
verbindung, vorzugsweise 22-Jod- oder Bromverbindung, überführt und diese mit der
letztlich gewünschten Base umsetzt, und gewunsohtenfulls anschließend eine 3-OlI-Gruppe
acyliert oder oxydiert oder eine 3--O.Acyl-Gruppe verseift oder eine 3-Ketogruppe
und/oder #4-Doppelbindung reduziert oder bei Anwesenheit einer #4-Doppelbindung
gewünschtenfalls zusätzlich eine A1~ und/odor #6-Doppelbindung einführt und das
so erhaltene Primärprodukt gewünschtenfalls in das Ammoniumsalz überführt.
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Die Reduktion des Carboylsauerstoffatoms der Amidgruppe wird nach
den Methoden und mit den Reduktionsmitteln durchgeführt, wie sie dem Fachmann für
die Reduktion von Säreamiden zu den entsprechenden Aminen bekannt sind. Bevorzugt
geeignete Reduktionamittel sind insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumalkylverbindungen,
wie e Diisobutyl-Aluminiumhydrid u. ä. komplexe Metallhydride hierbei wird das Ausgangs
produkt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan,
Äther, Benzol u. a., mit dem Reaktionsmittel bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur
und gewünschtenfalls bei Ausschluß von Luftsauerstoff umgesetzt, Als Schutzgasat@mosphäre
ist vorzugsweise Stickstoff oder Argon geeignet.
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Die nach Aminbildung gewünschtenfalls durchgeführte N-Alkylicrung
erfolgt ebenfalls nach den dafür bekannten Alkylierungsmethoden, vorzugsweise unter
Verwendung der entsprechenden Mono-Halogenalkylo oder Dihalogenalkyle. rollen die
erfindungsgemaßen Verbindungen nach der Verfahrensmaßnahme b hergestellt werden,
so erfolgt die Substitution des -zuvor
eingeführten 22-Sulfosäurorestes,
vorzugsweise des 22-Mesyl- bzw. 22-Tosylrestes, durch die letztlich gewünschte Aminogruppe
ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Zweckmäßigerweise erfolgt der Abtausch
in der Weise, daß man z. B. den entsprechenden 22-Mesyl- bzw. Tosylester in eine
geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, mit der gewünschten Base, die
auch gleichzeitig Lösungsmittel sein kann, bei vorzugsweise erhöhter Reaktionstemperatur
umsetzt. Dabei kann es im einzelnen Pall zweckmäßig sein, den 22-Sulfosäureester
in an sich bekannter Weise zunächst in die entsprechende 22-Salogen-, vorzugsweise
Jod- oder Bromverbindung, zu überführen, z. B. mittels Alkalihalogenid, wie Natriumjodid,
in einom wasserfreien Lösungsmittel, die dann mit der letztlich gewänschten Base
umgesetzt wird. Die Verfahrensvariante ist bevorzugt anwendbar zur Herstellung der
3-Keto- bzw. 3-Keto-#4-Verbindungen, weil im vorliegenden Fall der nach Verfahrensmaänahme@a
5. B. notwendige Schutz der 3-Xetogruppe bzw. die gaohoxydation einer 3-stZndigen
Hydroxylgruppe eingespart werden kann.
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Die gewünschtenfalls nachträgliche Einführung der #1- und/oder #6-Doppelbindung
erfolgt ebenfalls nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise mittels seleniger
Säure (#1-Doppelbindung) oder mittels Dichloridicyano-benzochinon oder Chloranil
(#6- und gewünschtenfalls anschließend #1-Doppelbindung).
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Es ist bekannt #H.L. Herzog, Am. Soo. 77 (1955), S. 5324#, daß #'-Bisnorcholan-
und 5α-Bisnorcholanderivate gegen Candida albicans wirksam sind.
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Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 22-N-substituierten
Bisnorcholanderivate der oben angegebenen Formel nicht nur Wirkung gegen Candida
albioans besitzen, sondern auch gegen Staphylococcen, Klebsiella pneumoniae, Bakterien
der Proteus-Gruppe, pathogene Hefen sowie insbesondere gegen Dermatophyten und Trichomonaden,
was besonders bei der Bekämpfung von Mischinfektionen vorteilhaft ist.
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Die hervorragende fungizide Wirkung sei am Beispiel dee 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorids
(I) und des 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on-hydrochlorids (II) im Vergleich
zu dem bekannten Griseofulvin gezeigt, wobei die angegebenen Konzentrationen diejenige
Dosis, bei der totale Wachstumshemmung in vitro eintritt, wiedergeben.
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Präparat Microsporum gypseum richophyton mcnta-Konzentration y/ml
grophytes var. persicolor Konzentration t/ml Griseofulvin 50 >200 I 5 lo II 10
50 Hieraus ist auch zu ersehen, da# Mikroorganismen, die schon gegen Griaeofulvin
Resistenz zeigen, noch durch die erfindungsgemä# herstellbaren Verbindungen bekämpft
werden können. Die erfindungsgemäß herstellbaren Vcrbindungen sind somit auch noch
zur Bekämpfung solcher Stämme geeignet, die gegen andere bakterioatatisch wirkende
Substanzen resistent sind.
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Gogon Miorooooouo pyogonoo aurus (Stamm 1270) zeigt sich 22-N-Amino-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid
mit ly/ml voll wirksam.
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Gegen diesen Stamm wirkt Erythromyoin mit 5γ und Streptomycin
mit loy/ml.
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Die Verbindungen könnon in die in der Pharmazie üblichen Zubereitungsformen
gebracht werden und sowohl durch Injektion als auch per os oder beispielsweise lokal
als Salben appliziert werden. Für die perorale Anwendung kann die Konfektionierung
der Substanzen ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen,
Trägersubstanzen, Geschmackskorrigentien und ähnlichen erfolgen, und zwar beispielsweise
in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Pillen.
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Die Herstellung der nicht vorbeschriebenen Ausgangsprodukte, für die
im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt wird, erfolgt nach an sich
bekannten Methoden, z. B. aus den entsprechenden 22-Aldehyden: zur Herstellung der
Ausgangsprodukte gemäß Verfahrensam#nahme a) werden diese zu den entsprechenden
22-Carbonsäuren oxydiert, die ebenfalls in an sich bekannter Weise über die entsprechenden
22-Säurechloride in die gewünschten 22-Amide überführt werden, und zur Herstellung
der Auagangeprodukte gemäß Verfahronsmaßnahmo b) werden die 22-A1-dehyde zu den
entsprechenden 22-Alkoholen reduziert.
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Beispiell: a) 6,45 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure werden
in 135 ml wasserfreiem Benzol suspendiert, mit 3,2 ml Thionylchlorid und o,1 ml
Pyridin versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Reaktionslösung
wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 3a-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-sSurechlorid
erhält, das in dieser Form ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
b) 6,75 g roheß 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid werden in 200 ml
Tetrahydrofuran gelöst, von einer ausgefallenen Verunreinigung abfiltriert und die
so erhaltene klare Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung in 200 ml wä#rigen Ammoniak
getropft. Danach wird mit 2 1 Eiswasser verdünnt und das ausgefallene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säureamid
abgesaugt, gewaschen, getrocknet und aus Isopropanol umkristallisiert.
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Man erhält 5,26 g vom F. 188,5 - 189,50 0.
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O) 4 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säuream,id werden in 65
ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren in eine Aufschlämmung von 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 65 ml Äther getropft.
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Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Stickstoff
zwanzig Stunden unter Rtlckfluß erhitzt. Danach läßt man abkühlen und zersetzt das
überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Aceton. Es werden dann loo ml Waoser zugesetzt,
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit. Äther
und Methylenohlorid
Nachgewaxhen und die organische Phase abgetrennt, gewaschen, getrocknet und zur
Trockne eingeengt.
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Man erhält 3,25 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol Yom F. 197
- 1980 C. d) In eine Lösung von 1,5 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol in trockenem
Äther wird unter Rühren und Eiskühlung trockener Chlorwasserßtoff eingeleitet. Das
ausgefallene 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid wird abgesaugt und
getrooknet. Man erhält 1,4 g vom F. 332-334° C (Zers.).
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Beispiel 2s a) ) 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure werden
analog Beispiel la in 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid überführt.
Das so erhaltene Säurechlorid wird dann in 30 ml Bensol geltist und in einer Lösung
Yon 2 ml Piperidin in lo ml Benzol gegeben. Dann wird die Reaktionslösung eine Stunde
bei 50° O stehengelassen. Danach lä#t man auf Raumtemperautr abkühlen und verdünut
mit 60 ml Benzol. Dann wird das Reaktionsgenisch in 300 ml Eiswasser eingerührt,
die benzolische Phase abgetrennt, mit Hauser, 2 n HCL und Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck sur Trockne eingeengt. Der
Rückstand wird nach Filtrat ion über die lo-fache Menge Silicagel aus Hexan umkristallisiert.
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Man erhält 1,3 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurepiperidid
von F. 151,5-152° 0.
b) 1,3 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurepiperidid
werden in 4o ml Tetrahydrofuran gelöst, zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumsluminiumhydrid
in 30 ml Ether gegeben und ana-# log Beispiel lo weiterbehandelt und aufgearbeitet.
Das erhaltone 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol wird aus Hexan umkristallisiert.
Man erhält 1,1 g vom F. 153-154° C. o) In eine Lösung von 1,5 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3«-ol
in 120 ml trockenem Äther wird unter Rühren und Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff
im Überschuß eingeleitet.
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Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Es werden 1,55 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid
vom F. 324-326° C (Zers. erhalten. d) Zu llo mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
in lo ml Xther wird eine Lösung von 37,8 mg Salicylsäure in 2 ml Äther gegeben,
Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, Danach wird der
ausgefallene Niederschlag abgesaugt,, mit 2x 2 ml Äther gewaschen und getrocknet.
Es werden 1o8 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bianorcholan-3a-ol-Salicylat vom P. 198-2000
0 (Zers.) erhalten. e) 0,3 g 22-(N-Piperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol wordon
mit 3 ml Methyljodid eino Stundo an Rückfluß erhitzt. Danach werden 120 ml Methanol
zugegeben und eine weitere Stunde am Rückflu# erhitzt. Anschlie#end wird unter vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand auo Äthanol udkriatallialert. Ea werden
240 Ig 22-(N-Piporidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-methojodid von Schmelzpunkt
2830 C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 3: a) Analog Beispiel la erhält man aus 2 g 5ß-Bisnorcholan-3-on-22-säure
das 5ß-Bisnorcholan-3-on-22-säurechlorid. Dieses wird dann analog Beispiel 2a mit
Piperidin z'iia 5ß-Bisnorcholan-3-on-22-säurepiperidid umgesetzt, das nach Reduktion
mit Lithiumaluminiumhydrid unter den Bedingungen des Beispiels 2b 0,6 g Gemisch
von 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol und 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3ß-ol
ergibt. b) 0,6 g Gemisch von 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol und 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden in 86 ml Toluol gelöst und mit 2,o6 ml Cyclohexanon versetzt. Anschließend
wird solange destilliert, bis ein klares Destillat übergeht.
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Zu der siedenden Lösung fU;t man eine Lösung von 0,16 g Aluminium-isopropylat
in 5 ml Toluol und erhitzt 40 Minuten unter Rückflu#. Nach dem Abkühlen auf 50°
C gibt man 0,95 g Seignette-Salz in 1 ml Wasser zu und rührt eine Stunde nach.
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Hierauf wird solange mit Wasserdampf destilliert, bio kein öl mehr
übergeht. Nachdem sich die Reaktionsmischung auf 5 O C abgekühlt hat, wird nach
Zusatz von 0,6 ml Eisessig 1/2 Stunde gerührt. Das Oxydati.onsprodukt wird durch
Ausschütteln mit Toluol isoliert. Die Toluolphase wird mit Wasser neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält
nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser o, 39 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on
vom F. 114-115° C.
c) Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine
Lösung von 0,37 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on in Äther scheiden sich o,
4 N 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on-Hydrochlorid ala wei#er, kristalliner
Niederschlag ab, der nach Absaugen und Trocknen bei 290-296° C (Zers.) schmilzt.
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B e i e p. i e 1 42 o,66 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden analog Beispiel 3E oxydiert und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus
Isopropanol/Wasser werden 0,45 g 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3-on vom F. 114
115° C erhalten.
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Beispiel 5: a) Du analog Beispiel is aus 2 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bienorcholan-22-säurechlorid @@ wird in 2o ml Benzol
gelöst und zu einer Lösung von 2 g Anilin in lo ml Benzol gegeben. Dann wird das
Reaktionsgemisch unter Rühren eine Stunde bei 50° 0 belassen und nach Abkühion in
Wasser eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser, verdünnter
Salzsäure und nochmals mit Was.' ser gewaschen, Uber Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungemittel unter vermindertem Druck abdestilliert0 Der Rückstand wird aus
Isopropanol umkristallisiert und man erhält 1,8 g 3α-Acetoxy-5ß-bi@norcholan-22-säureanilid
vom F. 260-262° C.
b) 1 g 3α-Acetoxy-5ß-bisorcholan-22-säureailid
wird analog Beispiel lc mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgesrbeit et.
Man erhält 22-Phenyl-amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol. c) 0,2 g rohes 22-Phenylamino-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 00 C mit trockenem Chlhorwasserstoffgas
gesättigt. Nach Stehen der Lösung über Nacht kristallisiert das 22-Phenylamino-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid
aue, das abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält. o,ll g
vom F. 245 - 247° C (Zers.).
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B e i 5 p i e 1 6: Analog Beispiel 2a wird das aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid mit 2 ml Morpholin in
dae 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säureiorpholid überführt, das danach analog
Beispiel 2b zu 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol reduziert wird. Daraus
erhält man analog Beispiel 2c 0,8 g 22-(N-Morpholino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-Hydrochlorid
vom P. 240.2500 O.
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B e i e p i e 1 7: Analog Beispiel 2a wird das aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid mit 2 ml Pyrrolidin in
das 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurepyrrolidid überführt, das danach analog
Beispiel 2b zum 22-(N-Pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol reduziert wird. Daraus
werden dann analog Beiepiel 20 0,75 5 22-(N-Pyrrolidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol.hydrochlorid
vom P. 238.2480 C erhalten.
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Beispiel 8: Analog Beispiel 2a wird das aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid mit 2 ml Diäthylamin
in das 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurediäthylamid überführt, das danach
analog Beispiel 2b zum 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol reduziert
wird. Daraus werden dann analog Beispiel 20 0,76 5 22-(N-Diäthylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid
vom P. 186.1920 0. erhalten.
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B e i s s p i e 1 9: a) Analog Beispiel la worden 3 g 5ß-Bionorcholan-22-säure
(P. 209-2110 a, hergestellt aus 5ß-Bisnorcholan-22-al, durch Oxydation mit Chromsäure)
zum 5ß-Bisnorcholan-22-säurechlorid ungesetzt, das danach analog Beispiel lb mit
Amoniak umgeretst und aufgearbeitet wird. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther
werden 2,4 g 5ß-Bisnorcholan-22-säureamid vom P. 200-200,5° 0 erhalten. b) 1 g 5ß-Bisnorcholan-22-säureamid
wird analog Beispiel 1c reduziert und aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus
Isopropanol/Wasser werden 0,7 g 22-Amino-5B-bianorcholan-vom P. 113.1150 C erhalten,
o) Analog Beispiel ld werden aus 0,15 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan 0,155 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid
vom P. 295 -300° 0 (Zers.) erhalten.
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B @ i 8 p i e 1 lo: Das analog Beispiel 9a aus 2,5 g 5ß-Bisnorcholan-22-säure
erhaltene 5ß-Bisnorcholan-22-säurechlorid wird analog Beispiel 2a mit 2,5 ml Piperidin
in das 5ß-Bisnorcholan-22-säurepiperidid umgewandelt und weiter analog Beispiel
2b mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und aufgearbeitet. Das so erhaltene rohe
22-(g-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan wird in Äther gelöst und durch Einleiten von Chlorwasserstoff
das 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-hydrochlorid ausgefällt. Man erhält nach Absaugen
und Trocknen 1,6 g von F. 269-275° C.
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Beispiel 11: a) 1 g #4-Bisnorcholan-22-ol-3-on werden in 12 ml Pyridin
ge. löst, unter Eiskühlung mit einer Lösung aus 2 g p-Toluolsulfochlorid in 2 ml
Pyridin versetzt und 2 Stunden bei Rsumtemperatur etehengelaaen.
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Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Salssäure
eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, erst mit verdünnter Salzsäure
und dann mit Wasser neutral gewaschen. Nach Umkristallisation aus Aceton werden
960 mg #4-Bisnorcholen-22-ol-3-on-22-p-tosylat werhalten, das #ei 169-172° o schmilzt.
b) loo ng #4-Bisnorcholen-22-ol-3-on-22-p-tosylat werden in einen Gemisch aus X
ml Piperidin und 1 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen.
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Zur Aufarheitung wird in verdünnte Salzsäure eingerührt, die Salzzäurelösung
mit Xther mehrfach extrahiert, mit verdünntor Natronlauge alkalisch gemacht und
das ausgefallene Produkt mit Ether ausgeschüttelt. Die ätherische Phäse wird nach
der Neutralwaschen und Trocknen ttber Natriumoulfat zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt
ergibt naoh Umkristallisation aus Äthanol/Wasser 80 mg 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-on
von Schmelspunkt 160-162° C; UV: #242 = 16 000. c) Analog Beispiel 2c werden aus
loo mg 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-on 87 ag 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3-onhydrochlorid
vom
P. 286-2880 0 (Zers.) erhalten UV: #max @ 242 mµ, £ r 15 000.
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B e i 5 p i e 1 12s 200 mg 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden
in 5 ml Xthanol gelöst und dasu 166 mg 1,5-Dibrompentan und 140 mg Natriumoarbonat
wasserfrei gegeben, Das Reaktionsgemisch wird 16 stunden unter Rühren und unter
Rückflu# erhitzt. Man lä#t abkühlen, fügt 20 ml Äthanol hizu und saugt die anorganischen
Bestandteile ab. Dann wird das Filtrat zur Trockne eingeengt und der erhaltene Rückstand
in Äther gelöst. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt und die ütherische Lösung
zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende rohe 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
wird aue Hexan uristallisiert. Es werden 120 mg vom F. 153-154° C erhalten.-Beispiel
13: ) 11,8 g Bisnor-5ß-cholan-3α-ol-22-al-3-acetat mit 285 ml Benzol, 5,9
ml frisch destilliertem Piperidin und 50 mg p-Toluolsulfosäure wird 3 Stunden über
einem Wasserabschneider unter Rückflu# erhitzt. Nach Abkühlen gibt man ca. 1/2 1
Wasser mt und schüttelt durch. Hierauf wird die Bensolphase abgetrennt und diese
mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abfiltrieren
wird im Vakuum eingeengt. Man erhält 11,35 g Substanz. Diese Paste wird mit iíeethanol
kalt, angerührt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält so 5,60 g Piperadinomanisches
Bisnor-5ß-cholan-3a-ol-22-al-1 3-acetat von P. 108.1110 C. 8
b)
Diese 5,6c g Enamin werden in 26 ml abs. Benzol gelöst und unter Rühren in 185 ml
mit HCl gesättigten Äther getropft.
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Das ausgefallene Hydrochlorid wird vorsichtig abgesaugt und gut mit
Xther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4,43 g Snaiin-hydrochlorid vom ?, 111-113°
C (Zers.). c) Dieee 4,43 g Enamin-hydrochlorid werden in ca. 1 1 Wasser gelöst und
über Nacht stehengelassen. Dabei fällt Substanz aus. Nach Absaugen und Trocknen
erhält man 3,42 g 20α-Bisnor-5ß-cholan-3α-ol-22-al-3-acetat, das nach
Umkristallisation aus Isopropyläther bei 119-120° C schmilzt; [α]D + 49° (CHCl3).
d) 3,20g20α-Bisnor-5ß-cholan-3α-ol-22-al-3-acetat werden in 200 ml Äthanol
in Gegenwart von Raney-Nickel-Katalysator hydriert.
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Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird unter Stickstoff Vom Katalysator
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
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Man erhält 3,2 g Rohprodukt (F. 103-107° C). Nach Umkristallisation
mit Isopropläther erhält man 20α-Bisnor-5ß-cholan-3α,22-diol-3-acetat
vom Schmelzpunkt 114,5-116° C. e) 1,70 g 20α-Bisnorcholan-3α,22-diol-3-acetat
werden in 18,5 1 abs. Pyridin gelöst, 1,07 g p-Toluolsulfochlorid zugegeben und
3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in
ea. 200 ml Äther eingegossen, die erganische Lösung mit Salssäure und Wasser gewaschen,
über Natiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Nach Verreiben
mit Methanel erhält man 1,0 g 20α-Bisner-5ß-chola 3α,22-diol-3-acetat-22-tesylat
vom Schmelzpunkt 130-132° C,
das nach Umkristallisation aus Methanol
bei 133,5-134,5° C schmilzt. f) 550 mg Tosylat werden in 7 ml abs. Aceton gelöst,
dann wird, eine Lösung von 880 mg NaJ in 5 ml Aceton zugegeben und 3 Stunden unter
Rückflu# und unter Rühren erhitzt. Nach etwa 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch
in Wasser gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird 2 mal mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann, wird filtriert und das Filtrat
im Vakuum eingeengt. Man erhält 55o mg vom rohen 22-Jod-20α-bisnor-5ß-cholan-3α-ol-scetat
(J berechnetes 25,3%, gefunden: 24,5%). g) Diese 55o mg Jodverbindung werden in
30 ml frisch dest. Piperidin 3 Stunden am Rückflu# erhitzt. Nun wird im Vakuum bei
25-30° 0 fast bis aur Trockne eingeengt, Dann wird in Äther aufgenommen und 3 mal
mit Wasser, gewaschen. Nac,h Trecknen der Ätherphase über Natriumsulfat, Filtrieren
und Einengen de4 Filtrats erhält man einen Rückstand, der, aus Accton umkristallisiert,
350 mg 22-Piperidyl-20α-bisnor-5ß-cholan-3α-olacetat ergibt. Schmelspunkt
117,5-113° C. h) 973 mg des Amins werden in 2o ml 4%iger methanelischer KOH 3/4
Stude im N2-Strom am Rückflu# gekocht. Mit Essigsäure angesäuert, in Wasser gefällt,
erhält man nach dem Absaugen 300 mg rches 22-Fiperidyl-20α-bisnor-5ß-cholan-3α-ol.
Aus He@an umkristallisiert seigt die reine Verbindung einen Schnelspunkt von 151-152°
C.
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Beispiel 14: a) 2 g #4-Bisnorcholen-22-ol-3-on-tosylat worden in 28
ml Aceton ouspondiert, wonach unter Rühren eino Lösung aus 5 g XaJ in 21,5 ml Aceton
tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 9 Stunden unter Rückfluß
erhitzt und nach Brkalten in Eiswasser eingegossen. Der gebildete Niederschlag wird
abgesaugt und getrocknet. Das eo erhaltene rohe 22-Jod-#4-bisnorcholen-22-ol-3-on
ist im Dünnschichtchromatogramm einheitlich und hat einen Jodgehalt von 29,0% (ber.
28,8%); Ausbeute 2,1 g b) 500 mg dieser 22-Jodverbindung (Rohprodukt) werden in
1 ml Piperidin und 12 ml Aceton gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das
Lösungsmittel wird danach im Vakuum abgesogen, der Rückstand in Xther gelöst, mit
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene
22-Piperidyl-#4-bisnorcholen-3-on schmilzt nach Umkrietallisation aus Hexan bei
162-164° C. o) loo mg des so erhaltenen Amins wordon in lo com trockenem Xther gelöst
und dann Salzsäuregas eingeleitet. Das ausgefallene 22-Piperidyl-#4-bisnorcholen-3-on-hydrochlorid
wird nun abgesaugt und getrocknet; Schmelzpunkt 286-288° C; Cl gefunden: 8,1%; Theorie:
8,2%.
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Beispiel 15: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid wird mit überschüssiger,
wäfiriger tSonomethylamin-Lösung unter den Bedingungen des Beispiols Ib umgesetzt
und aufgearbeitet. Es werden nach Umkristallisation aus Aceton l,o4 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-N-methylamid
vom Schmelzpunkt 199-2000 0 erhalten. b) 0,8g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-N-methylamid
werden analog Beispiel lc mit Lithiumaluminiumhydrid behandelt und aufgearbeitet.
Nach Umkristallisation aus Aceton werden 0,3 g 22-N-Methylamino-5ß-bisnorcholan-3α-ol-vom
Schmelzpunkt 177-178° C erhalten. d) 0,13 g 22-N-Methylamino-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit lo ml mit Chlorwasserstoffgas gesättigtem
Äther versetzt. Das ausgefallene 22-N-Methylamino-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid
wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 0,1 g vom Schmolzpunkt
328-329° C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 16: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorchollan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurochlorid wird analog Beispiol
2a in Benzol mit 2 ml 1,2, 3,4,-Tetrahydrochinolin zum 3a-Acetoxy-5B-bisnorcholan-22-säure-1,2,3,4,-Tetrahydrochinolid
umgesetzt. Es werden nach Umkristallisation aus Hexan l,2g vom Schmelzpunkt 176-176,5°
C erhalton. b) lg 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-1,2,3,4-tetrahydrochinolid
werden analog Beispiel 2c zum 22-(N-1,2,3,4,-tetrahydrochinolino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
reduziert. Es werden nach Umkristallisation aus Hexan 0,65 g vom Schmolzpunkt 182-1830
C erhalton. c) Aua 0,2 g 22-(N-1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-5ß-bisnorchol lan-3α-ol
werden analog Beispiel 2c o, 2 g 22-(N-1,2,3,4-Tetrahydrochinolino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 214-216° C (Zers.) erhalten.
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Beispiel 17: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid wird analog Beiopiol
2a mit 2 ml 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin sun 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-1,2
,3,4-tetrahydroischinolid umgesetzt. Nach Umkristallisation
aus
Hexan werden 1,4 g vom Schmelzpunkt 153-155° C erhalten. b) 1,35 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-1,2,3,4-tetrahydroisochinolid
worden analog Boispiel 2c zum 22-(N-1,2, 3,4-tetrahydroisochinolin)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
reduziert.
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Es werden nach Umkristallisation aus Aceton 1,2 g vom Schmelzpunkt
115-117° C erhalten. c) Aus 0,2 g 22(N-1,2,3,4-tetrahydroisochinolino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden analog Beispiel 2c 0,2 g llydrochlorid vom Schmelzpunkt 287-288° C (Zers.)
erhalten.
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Beispiel 18: a> Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid wird analog Beispiel
2a mit 2 ml 2-Methylpiperidin zum 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-2-methylpiperidid
umgesetzt. Es werden nach Umkristallisation aus Hexan o,9 g vom Schmelzpunkt 151-152°
C orhalten. b) 0,8 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-2-methylpiperidid
werden analog Beispiel 2o zum 22-(N-2-Methylpiperidino)-5ßbisnorcholan-3α-ol
reduziert. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 0,6 g vom Schmelzpunkt 136-137°
C erhalten. c) Aus 0,2 g 22-(N-2-Methylpiporidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden
analog Beispiel 2o 0,2 g Hydrochlorid vom Schmalzpunkt 320-322° Q (Zero.) erhalten
3
@ i 5 p i i e 1 ig: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlo rid wird analog Beispiel
2a mit 2 ml 3-Methylpiporidin zum 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-3-methylpiperidid
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 1,25 g vom Schmelzpunkt 131-132
C erhalten. b) 1,15 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-3-methylpiperidid
werden analog Beispiel 2c zum 22-(N-3-Methylpiperidino-5ßbisnorcholan-3α-ol
reduziert. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 0,9 g vom Schmelzpunkt 131.1330
C erhalten. o) Aus 0,2 g 22-(N-3-Methylpiperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden
analog Beispiel 2c 0,21 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 314-315° 0 (Zers.) erhalten.
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B o i e p i e 1 20: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-chlorid wird analog Beispiol
2a mit 2 ml 4-Methylpiperidin zum 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-4-methylpiperidid
umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 1,2 g vom Schmelzpunkt 151.1520
C erhalten.
b) 1,1 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-4-methylpiperidid
werden analog Beispiel 2c zum 22-(N-4-Methylpiperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
reduziert. Nach Umkristallisation aus Aceton werden 0,8 g vom Schmelzpunkt 13-139°
C erhalten.@ o) Aus 0,2 g 22-(N-4-Methylpiperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden analog Bispiel 2c 0,19 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 320-321° O (Zers.)
erhalten.
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Beispiel 21: a) Das analog Beispiel la aus 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid wird analog Beispiel
2a mit 2 ml 2,6-Dimethlpiperidin zum 3α-Acet oxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-2
,6-dimethylpip erid id umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Hexan werden 1,3 g
vom Schmelspunkt 162-163° 0 abhalten. b) 1,2 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-2
,6-dimethylpiperidid worden analog Beispiel 2c nun 22-(N-2,6-Dimethylpiperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
reduziert; Ausbeut@ 0,6 g. c) Aus 0,2 g 22-(N-2,6-Dimethylpiperidino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
werden analog Beispiel 2c 0,18 g Hydrochlorid vom Schmelz-Punkt 295-2970 a (Zers.)
erhalten.
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B e i e p i e 1 22: Analog Beispiel 2d werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3a-ol
und 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
3,4,5-Trihydroxyb,enzoat erhalten; F. 227 - 2280 C (Zers.).
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B e i 5 p 1 e l 23: Analog Beispiel 2d werden aus 200 mg 22.-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3a-ol
und 2-Brombenzoesäure 205 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol-2-brom-benzoat
erhalten; P. 189 - 1910 a.
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B e i 5 p i e 1 24: Analog Beispiel 2d werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3α-ol
und 2,3,4-Trihydroxy-benzoesäure 220 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
2,3,4-Trihydroxybenzoat erhalten; F. 203 - 203,5° C (Zers.).
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Beispiel 25s Analog Beispiel 2d werden auo 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3α-ol
und 2,6-Dihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
2, 6-Dihydroxybenzoat erhalten; F. 187 - 189° C.
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Beispiel 26: Analog Beispiel 2d werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ßbisnorcholan-3α-ol
und 2,4-Dihydroxybenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
2, 4-Dihydroxybensoat erhalten; F. 195 - 1960 0.
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B e i s p p i e l 27: Analog Beispiel 2d werden aus 200 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
und 2-Chlorbenzoesäure 210 mg 22-(N-Piperidyl)-5ß-b@norcholan-3α-ol 2-Chlorbenzoat
erhalten; F. 185 - 187° C.
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B e i 8 p i e l 28: a) Zu lo g #4-Bisnorcholen-11ß-ol-3-on-22-säuremethylester
(hergestellt aus 154-BiDnorcholen-S-on-22-säure durch mit krobiologische Hydroxylierung
und anschließende Veresterung) in 1,2 1 Aceton werden 11 ml Jones-Reagenz langsam
bei 15° 0 getropft. Man rührt eine Stunde nach, zerstört das überschüssige Reagenz
durch Zugabe von Methanol und rührt das Reaktionsgemisch in die 5-fache Menge Eiswasser
ein. Der ausgefallene rohe #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säuremethylester wird abgesaugt
und aus Isopropyläther umkristallisiert; Ausbeute 9,1 g; P. 171 * 171,50 C.
b)
9 g #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säuremethylester werden in 4. ml Methanol gelöst,
in der Wärme mit 450 ml 30%iger wä#riger Natronlauge versetzt und eine Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Man lä#t abkühlen. rührt in Eiswasser ein, säuert an und saugt
die rohe #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säure- ab.
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Isoh Unkristallisation aus Isopropanol werden 6,35 g vom #chmelzpunkt
249 - 2510 0 erhalten. c) Analog Beispiel 2a werden aus 2g #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säure
nach Umkristallisation aus Aceton 0,73 g #4-Bismorcholen-3,11-dion-22-säurepiperidi
erhalten; P. t45° ° C.
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) analog Beispiel 2b werden aus 1,2 g #4-Bisnorcholen-3,11-dion-22-säurepiperidi
0,65 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3,11@-diol erhalten.
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Hydrochlorid: F. 289 - 291° 0. (Zers.). e) 0,65 g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-3,11ß-diol
werden in 35 ml Benzol gelöst, mit 0,85 g Aluminiumisopropylat und 3,5 ml Aceton
versetzt und 48 Stunden bei Rauntemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
solange mit Wasserdampf destilliert, bis kein Öl mchr übergeht. Nach Abkühlung auf
50° C werden 0,6 ml Eisessig zugesetzt. Man lä#t dann auf Raumtemperatur abkühlen
und nimmt das Reakt ! asprodukt in Methylenchlorid auf. Nach Waschen mit Was-@ Trocknen
und Einengen unter vermindertem Druck wird
das rohe 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-11ß-ol-3-on
er-,' halten, da. nach Umkristallisation aus Aceton bei 217 -218° C a schmilzt;
Ausbeute: 0,35 g. f) Analog Beispiel 2c werden aus 0,22 g g 22-(N-Piperidyl)-#4-bisnorcholen-11ß-ol-3-on
0,21 g Hydrochlorid erhalten; P. 298 - 300° C. (Zers.).' Beispiel 29: a) Analog
Beispiel 3b werden aus 1,6 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3α-ol nach Reinigung
durch präparative Schichtchromatographie 1,05 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3-on erhalten.
b) 1 g 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3-on werden im 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und
in die Lösung unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgefallene
Hydrochlorid wird abgesaugt, getrocknet und mit Essigester bei Raumtemperatur ausgerührt.
Man erhält so o, 85 g Hydrochlorid, das sich bei 330° C deutlich zu zersetzen beginnt.
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Beispiel 30: a) 1,8 g 5ß-Bisnorcholan-3,22-diol-3-acetat (hergestellt
aus dem entsprechenden Aldehyd durch Hydrierung mit Raney-Nickel in Äthanol, Reinschmelzpunkt
aus Isopropyläther 140-141,5°C) in 18 ccm Pyridin gelöst, werden mit 1,13g p-Toluolsulfosäurechlorid
versetzt
und 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von Äther wird diese
Lösung hintereinander mit Wasser, Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und dann zur Trockne eingeengt. Dan so entstandene Rohprodukt wird mit
Methanol versetzt und das dabei auskristallisierende 5ß-Bisnorcholan-3,22-diol-3-acetat-22-tosylat
abgesaugt; Auabeute 1,25 g, . 97 - 98° C. b) Zu 1,2 g 5ß-Bisnorcholan-3,22-diol-3-acetat-22-tosylat
in 16 ccm Aceton gelöst, werden 1,92 g Natriumjodid (gelöst in lo ccm Aceton) hinzugegeben
und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird nach
dem Verdünnen mit Eiswasser mit Äther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird
die Ätherlösung getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das so erhaltene
rohe 22-Jod-5ß-bisnorcholan-3α-ol-3-acetat (1,1 g) zeigt einen Jodgehalt von
25,8 % (Theorie 26,1 %). c) Zu 1,07 g rohem 22-Jod-5ß-bisnorcholan-3α-ol-3-acetat,
gelöst in 15 com Benzol, werden 360 mg Imidazol gegeben und das Reaktionagemiach
18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit Benzol verdünnt, die Lösung
mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vaknum zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand ergibt nach dem Umkristallisieren aue Methanol über Kohle
600 mg 22-a-Imidazolyl
-5ß-bisnorcholan-3α-ol-3-acetat vom
Schmelzpunkt 235 - 2360 C. d) 400 mg 22-N-Imidazolyl-5ß-bisnorcholan-3α-ol-3-acetat
werden mit 2e 6cm 4%iger methanolischer Kalilauge 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionslösung wird in Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid
ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird die Methylenchloridlösung
im Vakuum zur Trockne eingeengt.
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Das so erhaltene rohe 22-N-Imidazolyl-5ß-bisnorcholan-3α-ol
(Reinschmelzpunkt aus Isopropyläther 187 - 187,5° C) wird in 5 com absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und mit 30 ccm Äther, der mit gasförmiger Salzsäure gesättigt ist, versetzt.
Das dabei ausfallende 22-N-Imidazolyl-5ß-bisnorcholan-3α-ol-hydrochlorid wird
abgesaugt und mit Äther gewaschen: Ausbeute 250 mg ; F. 240 2410 C; Cl ber. 8,43;
gef. 8,62.
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Beispiel 31: a) Das analog Beispiel la aus 2g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid wird analog Beispiel
5a mit 2 ml Benzylamin zum 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurebenzylamid umgesetzt.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol werden 1,5 g vom Sohmelspunkt 226-227° C
erhalten. b) 1,5 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurebenzylamid werden analog
Beispiel Sb zum 22-(N-Benzylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol reduziert. Es werden
nach Aufarbeitung und Umkristallisation aus Aceton/Hexan l, lg vom Schmolzpunkt
98-99°C. erhalten.
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0) Aus 0,9 g 22-(N-Benzylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden
durch Auflösen in Äther, Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff, Absaugen des
Niederschlages und Behandeln mit Essigester 0,8 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt.
280-282° 0.
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(Zers.) erhalten.
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Beispiel 32: a) Das analog Beispiel la aus 3g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
@ erhaltene 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure-@orid wird analog Beispiel
5α mit 3 ml Isopropylamin 3α-Aoetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säureisopropylamid
und Ezt. Nach Umkristallisation aus Aceton worden 2,3 g von J'chmelzpunkt 205-206°
C erhalten.
b) 2,3 g 3α-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säureisopropylamid
werden analog Beispiel Sb, REaktionszeit 5 Tage, mit Lithiumaluminiumhydrid zum
22-(N-Isopropylamino)-5ß-bisnoroholan-3a-ol reduziert. Es werden nach Abtrennung
der Verunreinigungen durch Behandeln mit Xther 1,3 g 22-(N-Isopropylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol
erhalten. o) Aus 1,3 g 22-(N-Isopropylamino)-5ß-bisnorcholan-3α-ol werden
analog Beispiel 310 1,1 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 305-307° 0 (Zera.) erhalten.
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B e i s p i e 1 33 Das analog Beispiel 1 a aus 4,1 g 3ß-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säure
(p. 179 1800 0, hergestelit aus 5ß-Ergost-22-en-3-on durch Hydrierung, Acetylierung,
Ozonisation und Oxydation) erhaltene 3ß-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säurechlorid
wird analog Beispiel 1 b zum 3ß-Acetoxy-5ß-bisnorcholan-22-säureamid umgesetzt.
Umkristallisation aus Methanol ergibt 3,35 g vom F. 181 bis 1900 C. Duroh Reduktion
mit, Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 1 o werden aus *t g Säureamid 2,8 g
22-Amino-5ßbisnorcholan-3ß-ol erhalten, die durch Aurlösen in Tetrahydrofuran und
Versetzen mit ätherischer Essigsäure in das 22-Amino-5ß-bisnorcholan-3ß-ol-N-acetat
überführt werden. Man erhält 2,2 g vom F. 205 bis 210° C.