AT282629B

AT282629B - Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide

Info

Publication number: AT282629B
Application number: AT836969A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1968-11-05
Filing date: 1968-11-05
Publication date: 1970-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der Rein Brom- oder Jodatom und R einen Piperidino-oder Morpholinorest bedeuten.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der R2 wie eingangs definiert ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R1 wie eingangs definiert ist.
EMI1.4
detemperatur des verwendeten Lösungsmittels.

Bedeutet R3 eine Carboxylgruppe, so wird die Umsetzung vorzugsweise in siedendem Pyridin und in Gegenwart von Piperidin durchgeführt, wobei gleichzeitig Decarboxylierung eintritt (KnoevenagelReaktion, Lit : Organic Reactions, Vol. 15 [1967], S. 204.

Die Umsetzung kann auch in der Weise erfolgen, dass ein als Zwischenprodukt auftretendes entsprechend substituiertes Benzyliden-malonsäuremonoamid isoliert wird und anschliessend durch Decarboxylierung, z. B. durch Erhitzen in Pyridin in Gegenwart von Piperidin, in eine Verbindung der Formel I überführt wird.

Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind teilweise neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Malonsäuremonoamid der Formel 11 durch alkalische Verseifung eines entsprechenden Malonsäuremonoester-Monoamids, welches seinerseits nach üblichen Methoden zugänglich ist, herstellen.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.

Im Kaolin- und Carrageenin-Ödemtest an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid.

3, 0g (0, 009 Mol) 4-Brombenzyliden-malonsäuremonopiperidid (Fp. 175 bis 176 C, hergestellt durch Verseifung von 4-Brombenzyliden-malonsäureäthylester-piperidid) werden in 50 ml trockenem Pyridin gelöst. Man gibt 0,5 ml Piperidin zu und erhitzt die Lösung 100 h unter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Chloroform. Durch Waschen der Chloroformlösung mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Natronlauge werden Pyridin bzw. noch vorhandenes Ausgangsprodukt entfernt. Man wäscht die Chloroformphase noch mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft dann das Chloroform im Vakuum. Das zurückbleibende Rohprodukt wird zweimal aus Essigester umkristallisiert.

Ausbeute : 0, 5 g (190/0 d. Th.), Fp. 133 bis 134 C.

Beispiel 2 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid.

Eine Lösung von 3, 0 g (0, 018 Mol) Malonsäuremonopiperidid, 3, 3 g (0, 018 Mol) 4-Brombenzaldehyd und 0,5 ml Piperidin in 50 ml trockenem Pyridin wird 12 Tage lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum löst man den Rückstand in Chloroform, extrahiert die Chloroform-Lösung mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 9 : l) lassen sich 80 mg (1, 5 d.

Th. ) 4-Bromzimtsäurepiperidid vom Fp. 132 bis 1340C isolieren.

Beispiel 3 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid Zu einer Lösung von 9, 9 g (0, 078 Mol) Essigsäurepiperidid in 40 ml absolutem Xylol werden 4, 4 g (0, 039 Mol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Man erhitzt unter Stickstoff 15 min zum Sieden, gibt bei 200C tropfenweise die Lösung von 7, 3 g (0, 039 Mol) 4-Brombenzaldehyd zu und erhitzt erneut 4 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird Wasser zugegeben. Man trennt die Xylol-Phase ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Äther, trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, abfiltriert und mit wenig Äther gewaschen.

Ausbeute : 0, 6 g (5% d. Th.) Fp. 130 bis 1330C.
EMI2.1
:4-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 142 bis 1440C
3-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 80 bis 810C
4-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 134 bis 1350C 3-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 109 bis 110 C
4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 bis 1770C 3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 100 bis 1010C.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mitandern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200, 00 bis 600, 00 mg, bevorzugt 300, 00 bis 400,00 mg und die Tagedosis 400, 00 bis 1200, 00 mg, bevorzugt 600, 00 bis 800,00 mg.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel EMI2.2 <Desc/Clms Page number 3> in der R 1 ein Brom- oder Jodatom und R 2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R2 wie eingangs definiert ist und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe bedeutet, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel EMI3.2 in der Rl wie eingangs definiert ist, in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base umgesetzt wird und, falls R3 eine Carboxylgruppe bedeutet, ein als ZwischenproduktauftretendesBenzyliden-malonsäuremonoamid gewünschtenfalls isoliert und anschliessend nachträglich decarboxyliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird. EMI3.3