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Verfahren zur Herstellung von dem neuen 2-Isopropyl-l, 3-di- (4-piperidyl)-propan und den
Salzen dieser Verbindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von dem neuen 2-Isopropyl-l, 3-di (4-piperidyl)- propan und von Säureadditionssalzen dieser Verbindung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man einen Alkohol der allgemeinen Formel II :
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worin die Ringe A und B gesättigt sein können, oder ein Salz dieser Verbindung, gegebenenfalls nach Hydrierung der aromatischen Verbindung, mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III :
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die gleiche Bedeutungwie obenbesitzen. oderein Salz dieser Verbindungin Gegenwart eineszweistufig hydriert oder einen Alkohol der Formel II einstufig dehydratisiert und hydriert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
Der Ausdruck "Säureadditionssalz", wie er in der vorliegenden Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, umfasst Salze, die durch Umsetzung einer Base mit einer anorganischen Säure, wie bei-
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wird eine Verbindung der Formel II mit einem Dehydratisierungsmittel behandelt und man erhält das gewünschte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III. Die Dehydratisierung wird durch Erwärmen einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise auf einen Temperaturbereich zwischen ungefähr 60 C und ungefähr 100 C, mit konz. Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure usw. bewerkstelligt. Eine bevorzugte Mineralsäure ist Schwefelsäure.
Erwünschtenfalls kann jedoch die Dehydratisierungsreaktion auch mit einem Phosphortrihalogenid, wie beispielsweise Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, als wasserabspaltendem Mittel durchgeführt werden. Essigsäureanhydrid oder ein Gemisch von Essigsäureanhydrid und Zinkchlorid können ebenfalls als wasserabspaltende Mittel dienen. Darüber hinaus kann die Dehydratisierung auch durch Rückflusskochen einer Lösung der Verbindung der Formel II in Benzol, Xylol, Toluol usw. in Gegenwart von Jod erfolgen.
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Verbindungen der Formel III lassen sich bequem aus dem Reaktionsgemisch isolieren. Zahlreiche bekannte Methoden können und werden auch verwendet. In einer bevorzugten Ausführungsform wird nach Beendigung der Umsetzung das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Eis und Alkali gegeben. Es lässt sich jedes Alkalihydroxyd verwenden, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw. ; Ammoniumhydroxyd wird jedoch bevorzugt als Base benützt. Das so erhaltene Gemisch wird danach mit einem zweckmässigen Lösungsmittel beispielsweise mit Methylenchlorid oder Äthyläther usw. extrahiert und filtriert. Die organische Phase wird dann getrocknet, beispielsweise mit Magnesiumsulfat, und im Vacuum zur Trockene eingedampft.
Im nächsten Verfahrensschritt wird die Verbindung der Formel III in 2-Isopropyl-I, 3-di (4-piperidyl) - propan durch Hydrierung umgewandelt. Diese Hydrierung wird entweder in einem Schritt oder in zwei Schritten in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Die olefinische Doppelbindung und die Pyridylreste können gleichzeitig oder in getrennten Schritten hydriert werden. Temperaturen und Drücke hängen vom Verfahren, das gewählt wird, und vom Katalysator ab. Die olefinische Doppelbindung wird bevorzugt in Gegenwart von beispielsweise Palladium, Raney-Nickel, Platin usw. hydriert. Die endständigen Pyridylreste der Verbindung der Formel II und/oder III, worin die Ringe A und B ungesättigt sind, lassen sich durch Hydrieren in Piperidylreste verwandeln.
Die Hydrierung der Pyridylgruppen wird katalytisch durchgeführt indem Platin in Chlorwasserstoff oder Rhodium in Äthanol als Katalysator zur Verwendung gelangen.
In der einstufigen Ausführungsform wird die Propenverbindung der Formel III, in welcher die Ringe A und B ungesättigt sind, mit Wasserstoff in Gegenwart von Platin in Chlorwasserstoffsäure oder Rhodium in Äthanol als Katalysator hydriert und man erhält direkt die vollständig gesättigte Verbindung.
In einer weiteren einstufigen Ausführungsform wird die Propanolverbindung der Formel II, worin die Ringe A und B ungesättigt sind, mit einem geeigneten Hydrierkatalysator in Gegenwart einer Säure hydriert.
Als Katalysator können in diesem speziellen Fall beispielsweise Platin in Chlorwasserstoffsäure zur Verwendung gelangen. Dieses Verfahren liefert in der Tat in einem Einstufen-Verfahren das gewünschte 2-Isopropyl-I, 3-di (4-piperidyl) propan, aber im Gegensatz zu der vorstehend geschilderten Arbeitsweise jetzt ausgehend von einer Propanol-Verbindung. So wird in diesem Fall die Dehydratisierung und die Hydrierung der olefinischen Doppelbindung und der endständigen Pyridylgruppen in einem Schritt durchgeführt. Die Hydrierung wird im Normalfall bei Temperaturen, die etwas oberhalb Zimmertemperatur liegen, und unter Druck durchgeführt. Vorzugsweise wird die katalytische Hydrierung in einem Temperaturintervall zwischen 45 und 75 C und bei einem Wasserstoffdruck von 40 bis 80 atm durchgeführt.
Bei Verwendung dieser präparative Methodik wird das Propanol-Ausgangsprodukt direkt in die entsprechende Propanverbindung übergeführt, ohne dass das Propen-Zwischenprodukt isoliert wird.
Verbindungen der Formel III können in zwei stereoisomeren Formen existieren und entsprechende Gemische dieser Isomeren lassen sich erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise trennen.
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verbindung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators hergestellt werden kann.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform kann 2- Isopropyl-I, 3-di ( 4-piperidyl) propan entsprechend den folgenden Reaktionsschritten hergestellt werden :
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Die Piperidylverbindung der Formel (a) wird durch katalytische Reduktion der entsprechenden Pyridylverbindung bei erhöhter Temperatur und unter Druck in Gegenwart von Platin als Katalysator gewonnen.
Zur Herstellung des Alkohols der Formel (b) wird die Piperidylverbindung der Formel (a), vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, mit einer Picolyl-Metallverbindung umgesetzt. Das Verfahren, das zur Herstellung der Verbindung der Formel (b) benutzt wird, ist vollkommen analog der Arbeitsweise, die zur Herstellung des Alkohols der Formel II dient, in welchem die Ringe A und B unge- sättigt sind.
Die Propenverbindung der Formel (c) wird durch Dehydartisierung des Alkohols der Formel (b) erhalten. Die Dehydratisierung wird in analoger Weise durchgeführt, wie sie vorstehend für die Herstellung der Propene der Formel III beschrieben wurde. Bevorzugt wird die Dehydratisierung durch Rückflusskochen des Alkohols der Formel (b) mit einer geeigneten Mineralsäure wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure bewerkstelligt.
Die Propanverbindung der Formel (d) wird durch katalytische Hydrierung der Propenverbindung der Formel (c) hergestellt. Im allgemeinen wird die Hydrierung genau so durchgeführt, wie sie vorstehend für die Umwandlung der Propenverbindung der Formel III in die Propanverbindung der Formel I beschrieben wurde. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Propenverbindung in Gegenwart von Palladium auf Aktivkohle als Katalysator in Äthanol als Lösungsmittel hydriert.
Die Propanverbindung der Formel (d) wird in die Propanverbindung der Formel (e) durch Hydrieren übergeführt. Zweckmässigerweise wird Äthanol als Lösungsmittel und Rhodium als Katalysator verwendet.
Die direkte Umwandlung der Verbindung der Formel (b) in 2-Isopropyl-l, 3-di (4-piperidyl)-2-propanol erfolgt in einfacher Weise. Sie kann durch Hydrierung der Verbindung der Formel (b), die in verdünnter Salzsäure gelöst wird, in Gegenwart von Platin als Katalysator unter Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von etwa 25 C erfolgen. Die Anwendung anderweitiger Reaktionsbedingungen sind jedoch für den Fachmann offensichtlich.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Alkohole der Formel II, worin die Ringe A und B ungesättigt sind, lassen sich auf einfache Weise herstellen. Zum Zwecke der Veranschaulichung wird ein Verfahren zur Herstellung des Ausgangsmaterials hier beschrieben. Im allgemeinen wird ein solcher Alkohol durch Umsetzung einer 4-Picolyl-Metallverbindung der allgemeinen Formel IV :
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in welcher das Symbol M ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium darstellt, entweder mit einem Isobutyrylhalogenid oder mit einem Alkyl-, Phenyl-, oder Benzylester der Isobuttersäure erhalten.
2-Isopropyl-l, 3-di (4-piperidyl) propan ist ein wirksames Herz-Kreislauf-Mittel.
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad C angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1 : Ein Gemisch von 5 g 2-Isopropyl-l, 3-di (4-pyridyl)-2-propanol und 100 ml Schwefelsäure (75 Vol.-%) wird 17h lang auf 75 erwärmt. Die saure Lösung wird auf einen Überschuss Eis und Ammoniak gegossen und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt. Man erhält 2-Isopropyl-l, 3-di (4-pyridyl) propen als farbloses Öl.
Ein Gemisch von 3, 0 g (12, 6 mMol) 2-Isopropyl-l, 3-di (4-pyridyl) propen in 200 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1, 0 g Rhodium innerhalb einem Temperaturintervall von 90 bis 100 und bei einem Wasserstoff-Ausgangsdruck von 100 atm ungefähr 2t h hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung werden Lösungsmittel und Katalysator entfernt und man erhält einen öligen Rückstand, der langsam kristallisiert.
Diese Kristalle schmelzen bei 75-800. Umkristallisation aus Hexan liefert 2-Isopropyl-l, 3-di (4-piperidyl)propan in Form farbloser Prismen, die bei 77-790 schmelzen. Behandlung dieser Verbindung mit Chlorwasserstoff liefert das Dihydrochlorid, das bei 330-3350 schmilzt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt dargestellt werden :
Eine Lösung von 0, 5 Mol 4-Picolyllithium in Tetrahydrofuran wird hergestellt. Diese Lösung wird auf ein Temperaturintervall von ungefähr-30 bis-50 C abgekühlt. Zu dieser abgekühlten Lösung werden unter Stickstoff 0, 2 Mol Isobutyrylchlorid, gelöst in 150 ml Tetrahydrofuran, hinzugefügt. Diese Zugabe erfolgt tropfenweise über einen Zeitraum von ungefähr 60 min hinweg. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und anschliessend mit 150 ml Wasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird dreimal extrahiert indem jeweils 100 ml 6 N Chlorwasserstoffsäure benützt werden. Die sauren Extrakte werden dann in ein Gemisch von 500 g Eis und 300 ml konz. Ammoniumhydroxyd eingerührt, wobei die Temperatur bei ungefähr 0 belassen wird.
Es wird dreimal mit jeweils 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vacuum eingeengt.
Man erhält einen ölartigen Rückstand. Dieses Öl wird aus Hexan kristallisiert und man erhält 2-Iso- propyl-l, 3-di (4-pyridyl)-2-propanol in Form von farblosen Kristallen, die bei 135-1530 schmelzen.
Dreimaliges Umkristallisieren aus Aceton liefert Prismen, die bei 155, 5-1570 schmelzen.
Beispiel 2 : 13 g (50, 7 mMol) 2-Isopropyl-l, 3-di (4-pyridyl)-2-propanol in 200 ml 3 N Salzsäure werden direkt dehydriert und reduziert in Gegenwart von Platinoxyd bei einer Temperatur von 60 und einem Wasserstoffdruck von 67 atm. Man erhält 2-Isopropyl-l, 3-di (4-piperidyl) propan. Durch Behandeln mit Chlorwasserstoff lässt sich die Base in das Dihydrochlorid überführen.
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