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Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I :
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in der R ein Brom- oder Jodatom und Rz einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt :
Abspaltung der Reste D und/oder Dl aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II :
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in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und einer der Reste D und Di ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste ein Halogenatom oder beide Reste D und D Halogenatome oder beide Reste zusammen ein Sauerstoffatom oder einen Thiocarbonatrest (-0-CS-0-) bedeuten und die Reste B und Wasserstoffatome oder, falls einer der Reste D oder DI ein Halogenatom und der andere der Reste D oder D ein Wasserstoffatom darstellt, auch eine Doppelbindung bedeuten.
a) Falls B und Bi zusammen eine Doppelbindung und einer der Reste D oder Di ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oder D, ein Halogenatom bedeuten, so wird eine Verbindung der Formel II vorteilhaft in einem Lösungsmittel, z. B. in Eisessig, mit einem Enthalogenierungsmittel, z. B. Zinkstaub, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt. b) Falls B und Bi Wasserstoffatome und D und Di Halogenatome bedeuten, so erfolgt die Enthalogenierung einer Verbindung der Formel II unter gleichzeitiger Bildung einer Doppelbindung mit halogenabspaltenden Mitteln in geeigneten Lösungsmitteln, z. B. mit Zinkstaub in Äthanol oder einem Alkalijodid in Methyläthylketon (Lit. : Chem.
Ber. 43,1528 [1910]), zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass eine Verbindung der Formel II längere Zeit, z. B. 1 bis 2 Tage, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Dioxan oder Xylol, erhitzt wird, z. B.
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auf die Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. c) Falls B und Bi Wasserstoffatome und D und D zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten, so erfolgt die Eliminierung des Sauerstoffatoms aus einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Doppelbindung durch Reduktion, z. B. mittels Triphenylphosphin in Gegenwart von Hydrochinon, bei erhöhten Temperaturen, z.
B. bei 170 C, gegebenenfalls ohne Lösungsmittel (Lit. : Chem. Ber. 88, 1654[1955]l d) Falls Bund Bl Wasserstoffatome und D und Dl zusammen einen Thiocarbonatrest bedeuten, so erfolgt die Bildung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II durch Abspaltung des Schwefels, beispielsweise mit Trimethylphosphit, unter gleichzeitiger Eliminierung von Kohlendioxyd gegebenenfalls in einem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, beispielsweise des Trimethylphosphits (Lit. : Tetrahedron 24,3589 [1968]).
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen :
Die Herstellung eines a-Halogenzimtsäureamids der Formel II erfolgt z. B. durch Olefinierung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem Halogen-diäthyl-phosphonessigester und nachfolgende Überführung des erhaltenen Esters über das entsprechende Säurechlorid in ein Amid der Formel II.
Ein ss-Halogen-zimtsäureamid der Formel II lässt sich beispielsweise durch Anlagerung von Halogenwasserstoff an ein entsprechendes Propiolsäureamid herstellen.
Ein a, ss-Dihalogen-propionsäureamid der Formel II erhält man z. B. durch Anlagerung von Halogen an ein entsprechendes Zimtsäureamid.
Die Herstellung eines Epoxyds der Formel II erfolgt beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem entsprechenden Halogenessigsäureamid in Gegenwart von Natriumamid.
Die Herstellung eines cyclischen Thiokohlensäureesters der Formel II erfolgt durch Umsetzung einer
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zung eines entsprechenden Zimtsäureamids mit Silberacetat und Jod in Eisessig und anschliessender Umsetzung mit methanolischer Salzsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Im Kaolin- und Carrageemn-Ödemtestan der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid. Zu 3, 7 g (0, 01 Mol) cis-a-Brom-4-brom-zimtsäurepi- peridid (Fp. 96 bis 970 C, hergestellt aus cis-a-Brom-4-brom-zimtsäure, Thionylchlorid und Piperidin) in 50 ml Pyridin und 10 ml Eisessig gibt man bei 200 C in Portionen 6,0 g (0,09 Mol) Zinkstaub, rührt anschliessend noch 3 h bei Raumtemperatur, gibt Wasser zum Reaktionsgemisch und extrahiert das Produkt mit Essigester.
Ausbeute : l, 7 g (58% d. Th.), Fp. 132 bis 1340 C (aus Methanol).
Beispiel 2 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
Eine Lösung von 3, 0 g (0,008 Mol) ss-Brom-4-brom-zimtsäurepiperidid (Fp. 89 bis 910 C, hergestellt durch Anlagerung von Bromwasserstoff an 4-Bromphenyl-propiolsäurepiperidid) in 50 ml Pyridin und 10 ml Eisessig versetzt man bei 200 C portionsweise mit 6,0 g (0,09 Mol) Zinkstaub. Anschliessend wird 3 h bei Raumtemperatur und 6 h unter Rückfluss gerührt. Man filtriert das überschüssige Zink ab und wäscht mit Eisessig nach. Nach Eindampfen des Filtrats wird der ölige Rückstand in Essigester aufge- nommen. Man schüttelt die Essigesterlösung mit 2n-Salzsäure und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um.
Ausbeute : 0, 5g (21% d. Th.), Fp. 130 bis 1320 C.
Beispiel 3 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
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-Dibrom - ss - (4 - bromphenyl) - propionsäurepiperidid600 C unter Rühren portionsweise mit 25,0 g (0,382 Mol) Zinkstaub versetzt. Man erhitzt danach 5 h zum Sieden, filtriert heiss, dampft das Filtrat im Vakuum ein und löst den Rückstand in Essigester. Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und erneut im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rohprodukts aus Methanol unter Verwendung von Aktivkohle erhält man 2, 4 g (37% d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom
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Fp. 132 bis 1330 C.
Beispiel 4 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
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(0,03 Mol) Natriumjodid inMethyläthylketon wird 28 hunter Rückfluss erhitzt.
Zur Entfernung von aus"- geschiedenem Jod wird mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung geschüttelt. Man trennt die organische Phase ab, extrahiert die wässerige Schicht mit Chloroform, wäscht die vereinigten organischen Extrak- te mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Aus dem Rückstand wird das 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Ausgangsprodukt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Ben- zol/Aceton =9 : 1) getrennt.
Ausbeute : 0, 9g (31% d. Th,), Fp. 133 C.
Beispiel 5 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
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(Fp. 169 bis 1700 C, hergestellt durch Anlagerung von Brom an 4-Brom-zimtsäurepiperidid) in 200 ml Dioxan und 50 ml Wasser wird 40 h zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 9 : 1) unterworfen.
Ausbeute : 0, 8 g (25% d. Th.) Fp. 131 bis 1330 C.
Beispiel 6 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
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überschüssige Trimethylphosphit hydrolisiert man bei 200 C durch Zugabe von 10% figer Natronlauge.
Man extrahiert mit Chloroform und kristallisiert das aus dem organischen Extrakt erhaltene Rohprodukt aus Essigester um.
Ausbeute : 150 mg (19% d. Th.), Fp. 132 bis 1330 C.
Beispiel 7 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
280 mg (0,9 mMol) ss-(4-bromphenyl)-glycidsäurepiperidid (Fp. 85 bis 900 C, hergestellt durch Umsetzung von 4-Brombenzaldehyd und Chloressigsäurepiperidid in Gegenwart von Natriumamid) 252 mg (1,0 mMol) Triphenylphosphin und 33 mg Hydrochinon werden gemischt und 30 min in einem Bad von 1700 C unter gelegentlichem Umschütteln erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform aufgenommen, zweimal mit wässeriger Sodalösung und einmal mit Wasser gewaschen.
Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird bei 10 Torr eingedampft. Bei Filtration des Rückstandes über eine Säule mit 80 g Kieselgel in Benzol/Aceton = 10 : 2 wird eine Fraktion mit 30mg (11% d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 131 bis 1330 C (aus Petroläther) erhalten.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :
3-Brom-zimtsäurepiperidid, Fp. 95 bis 990 C
4-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 142 bis 1440 C
3-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 80 bis 810 C 4-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 134 bis 1350 C
3-Jod-Zimtsäurepiperidid, Fp. 109 bis 1100 C
4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 bis 1770 C
3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 100 bis 1010 C.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 mg bis 400,00 mg und die Tagesdosis 400,00 mg bis 1200,00 mg, bevorzugt 600,00 bis 800,00 mg.
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