CH516557A - Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer ZimtsäureamideInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel 1
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worin R1 ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einer Ver bindung der Formel 2
EMI0001.0002
worin die beiden Reste D beide Hydroxyl- oder beide Acyloxyreste, beispielsweise Sulfonyloxyreste bedeuten, die beiden Reste D abspaltet.
Dabei geht man zweckmässig so vor, dass man a) falls D für Hydroxyl- oder Acyloxygruppen steht, aus einer Verbindung der Formel 2 die Hydroxyl- oder Acyloxygruppen unter Bildung einer Doppelbindung beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoff- säure bei leicht erhöhten Temperaturen, z.B. bei 50 C, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. Eis essig, eliminiert; oder b) falls D für Sulfonyloxygruppen steht, aus einer Ver bindung der Formel 2 die entsprechenden Sulfonsäure- reste unter Bildung einer Doppelbindung durch Um setzung mit einem Alkalijodid, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.B. in Methyläthylketon, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwende ten Lösungsmittels eliminiert.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind neu und lassen sich nach bekannten Methoden dar stellen.
Die Herstellung einer Dihydroxy-Verbindung der For mel 2 erfolgt beispielsweise durch Umsetzung eines ent sprechenden Zimtsäureamids mit Silberacetat und Jod in Eisessig und anschliessender Umsetzung mit methano- lischer Salzsäure.
Eine Diacyloxy- oder Disulfonyloxy-Verbindung der Formel 2 erhält man durch Umsetzung einer Dihydroxy- Verbindung der Formel 2 mit einem entsprechenden Car- bonsäureanhydrid bzw. Sulfonsäurechlorid.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäure- amide der Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Im Kaolin- und Carrageenin-Ödem-Test an der Ratte sind die Verbindungen der Formel 1 dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Er läuterung der Erfindung: <I>Beispiel 1</I> 4-Brom-zimtsäurepiperidid 0,5 g (1,5 mMol) α,ss-Dihydroxy-B-(4-bromphenyl)- -propionsäurepiperidid (Fp. 112 bis 113 C, hergestellt durch Umsetzung von 4-Brom-zimtsäurepiperidid mit Silberacetat, Jod und anschliessende Umsetzung mit me- thanolischer Salzsäure) werden in 15 ml Eisessig gelöst und mit 0,24 ml 67%iger Jodwasserstoffsäure (0,32 g = 2,5 mMol Jodwasserstoff) versetzt, wobei sich allmählich ein Niederschlag bildet. Man lässt über Nacht bei 20 C stehen und erhitzt dann 5 Stunden auf 60 C.
Das Reak- tionsgemisch wird zur Entfernung von Jod mit wässriger Natriumthiosulfatlösung versetzt und mit Chloroform ex trahiert. Nach Waschen des organischen Extraktes mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Was ser wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzon/Aceton = 3 : 1) lassen sich 30 mg (77% d.Th.) farblose Kristalle vom Fp. 130 bis 133 C isolieren.
<I>Beispiel 2</I> 4-Brom-zimtsäurepiperidid Ein Gemisch aus 1,0 g (2,4 mMol) α,ss-Diacetoxy-ss- -(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 92 bis 93 C, hergestellt aus α,ss-Dihydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propion- säurepiperidid und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin), 0,46 ml 67%iger wässriger Jodwasserstoffsäure (0,62 g = 4,8 mMol Jodwasserstoff) und 20 ml Eisessig lässt man 20 Stunden bei 20 C stehen und erwärmt dann noch 5 Stunden auf 40 C. Man gibt einige ml wässrige Natriumthiosulfatlösung zu und extrahiert das Gemisch mit Chloroform.
Die Chloroformphase wird mit verdünn ter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewa schen und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Mit dem Rückstand führt man eine säulenchromatogra- phische Trennung an Kieselgel durch (Benzol/Aceton = 9 : 1), wobei 100 mg (14% d.Th.) 4-Brom-zimtsäurepi- peridid vom Fp. 132 bis 133 C erhalten werden.
<I>Beispiel 3</I> 4-Brom-zimtsäurepiperidid 1,3 g (2 mMol α,ss-Di-(p-toluolsulfonyloxy)-ss-(4-brom- phenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 150 bis 151 C, herge stellt aus a,ss-Dihydroxy-ss-(4-brompheny)-propionsäure- piperidid und p-Tolulsulfochlorid in Gegenwart von Pyr- idin) und 1,8 g (12 mMol) Natriumjodid werden in 50 ml Methyläthylketon 16 Stunden auf 80 C erhitzt. Ent standenes Jod wird durch Schütteln mit wässriger Na- triumthiosulfatlösung reduziert.
Man dampft im Vakuum ein, gibt zum Rückstand Chloroform und Wasser, trennt die Chloroformphase im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rücksand wird aus Es sigester unter Verwendung von Aktivkohle umkristalli siert. Ausbeute: 0,45 g (76% d.Th.), Fp. 132 bis 133 C.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt:
EMI0002.0019
3-Brom-zimtsäurepiperidid, <SEP> Fp. <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 99 C
<tb> 4-Brom-zimtsäuremorpholid, <SEP> Fp. <SEP> 142 <SEP> - <SEP> 144 C
<tb> 3-Brom-zimtsäuremorpholid, <SEP> Fp. <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 81 C
<tb> 4-Jod-zimtsäurepiperidid, <SEP> Fp. <SEP> 134 <SEP> - <SEP> 135 C
<tb> 3-Jod-zimtsäurepiperidid, <SEP> Fp. <SEP> 109 <SEP> - <SEP> 110 C
<tb> 4-Jod-zimtsäuremorpholid, <SEP> Fp. <SEP> 175 <SEP> - <SEP> 177 C
<tb> 3-Jod-zimtsäuremorpholid, <SEP> Fp. <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 101 C Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebe nenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, einarbeiten.
Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 mg bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 mg bis 400,00 mg und die Tagesdosis 400,00 mg bis<B>1</B>200,00 mg, bevorzugt 600,00 mg bis 800,00 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der Formel I EMI0002.0022 in der R1 ein Brom- oder Jodatom und R2 einen Piperi- dino- oder Morpholinorest bedeuten, dadurch gekenn zeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 2 EMI0002.0025 worin die beiden Reste D beide Hydroxyl- oder beide Acyloxyreste bedeuten, die beiden Reste D abspaltet. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die beiden Reste D Sulfonyloxyreste be deuten. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösungsmit tel durchführt. 3.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 2 mit Jodwasserstoffsäure zwei Hydroxy- oder zwei Acyl- oxygruppen abspaltet. 4. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel 2 mit einem Alkalimetalljodid zwei Sulfonyloxyreste ab spaltet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Bromzimtsäurepiperidid herstellt. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet> dass man 3-Bromzimtsäurepiperidid herstellt. 7.Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Jodzimtsäurepiperidid herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man 4-Jodzimtsäuremorpholid herstellt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1091167A AT280283B (de) | 1967-12-01 | 1967-12-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsaüreamide |
| AT1075768A AT285606B (de) | 1968-11-05 | 1968-11-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| AT1075568A AT281821B (de) | 1968-11-05 | 1968-11-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
| CH343471A CH516554A (de) | 1968-11-05 | 1968-11-29 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH516557A true CH516557A (de) | 1971-12-15 |
Family
ID=27422296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1442871A CH516557A (de) | 1967-12-01 | 1968-11-29 | Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH516557A (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4284636A (en) | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
-
1968
- 1968-11-29 CH CH1442871A patent/CH516557A/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4283404A (en) * | 1979-09-04 | 1981-08-11 | Richardson-Merrell Inc. | Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
| US4284636A (en) | 1979-09-04 | 1981-08-18 | Richardson-Merrell Inc. | Cinnamoylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents |
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