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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxyessigsäurederivaten der allgemeinen Formel
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worin Ri Wasserstoff oder Acetyl und R2 Wasserstoff, nied. Alkyl oder Benzyl bedeuten.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Methoxsalen, einer Verbindung, die sich im Zusammenhang mit UV-Bestrahlung zur Bekämpfung von Schuppenflechte (Psoriasis) als wertvoll erwiesen hat.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Methoxyisophthalaldehyd der allgemeinen Formel
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worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenessigsäurederivat der allgemeinen Formel
X. CHCOOR, (HI) worin R2 die obige Bedeutung hat und X Halogen darstellt, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die erhaltene Verbindung bei R2 verseift und/oder bei Ri acetyliert oder die Acetylgruppe abspaltet.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck"nied. Alkyl"sind gerad-oder verzweigtkettige gesättigte Alkyl- gruppen mit 1 bis 4 C- Atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, tert. Butyl u. dgl., zu verstehen. "Halogen"bezeichnet Chlor, Brom oder Jod..
Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Formelschema übersichtlich wiedergegeben werden :
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Prinzipiell können alle zur Acetylierung geeigneten Essigsäurederivate im ersten Reaktionsschritt eingesetzt werden, vorzugsweise wird jedoch Essigsäurechlorid, Essigsäurebromid oder Essigsäureanhydrid verwendet. Die Reaktion wird am besten so durchgeführt, dass man die Verbindung (Il) (R1 = H) ineinem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, vorzugsweise aber Pyridin, löst und mit Essigsäurechlorid, Essigsäurebromid oder vorzugsweise Essigsäureanhydrid (äquimolare Menge + maximal 50% Überschuss) bei Temperaturen von-10 bis 1000C 30 min bis 5 h lang umsetzt.
Die so erhaltene Verbindung (U) (R1 = Acetyl) wird dann in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Benzol, Toluol, vorzugsweise aber Dimethylformamid, gelöst, durch Zusatz äquimolarer Mengen eines Alkalihydrids, vorzugsweise Natriumhydrid, in das Alkalisalz übergeführt und mit äquimolaren Mengen Halogenessigsäureester, vorzugsweise dem Brom- oder Jodderivat, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 100 C, 1 bis 10 h lang umgesetzt.
Verbindungen (1), worin R1 Wasserstoff und R2 Alkyl oder Benzyl bedeuten, können durch Hydrolyse in
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Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wässerigen oder alkoholischen Medium mit überschüssiger Alkalilauge bei einer Temperatur von 0 bis 500C durchgeführt ; sie erfordert nur wenige Minuten.
Verbindungen (1), worin R1 Wasserstoff und R2 Alkyl oder Benzyl bedeuten, können in Verbindungen (I), worin R1 Acetyl und R2 Alkyl oder Benzyl bedeuten, übergeführt werden.
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Dioxan oder Pyridin, oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel, mit einem zur Acetylierung geeigneten Essigsäurederivat, wie Essigsäurechlorid, -bromid oder Essigsäureanhydrid im Überschuss, vorzugsweise bei Temperaturen von-10 bis 140 C, umsetzt.
Verbindungen (1), worin R1 Acetyl und R2 Alkyl oder Benzyl bedeuten, können zu Verbindungen (1), worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, hydrolysiert werden.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem wässerigen oder alkoholischen Medium mit überschüssiger Alkalilauge bei Temperaturen von 0 bis 500C durchgeführt.
Schliesslich können Verbindungen (I), worin R1 und R2 jeweils Wasserstoff bedeuten, in Verbindungen (I), worin R1 Acetyl und R2 Wasserstoff darstellen, übergeführt werden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung (1), worin R1 und R2 Wasserstoff sind, entweder gelöst in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan oder Pyridin, oder vorzugsweise ohne Lösungsmittel, mit einem zur Acetylierung geeigneten Essigsäurederivat, wie Essigsäurechlorid, Essigsäurebromid oder Essigsäureanhydrid im Überschuss, vorzugsweise bei einer Temperatur von-10 bis 140 C, umsetzt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel1 :2,4-Diformyl-5-hydroxy-6-methoxyphenoxyessigsäure
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2 g 4, 6-Dihydroxy-5-methoxyisophthalaldehyd (10,2 mMol) werden in 20 ml 2N NaOH gelöst, mit 2,5 g Jodessigsäure (13,4 mMol) versetzt und 2 h bei 800C gerührt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 2N HC1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird 10mal mit l% iger wässeriger Pyridinlösung ausgeschüttelt, die vereinigten wässerigen Phasen erneut mit HCI angesäuert und wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Na SO getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Fp. 192 bis 1930C (Wasser).
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Siedehitze gelöst und mit einer Lösung von 8,22 g Natrium-methylat (153 mMol) in 70 ml Methanol versetzt.
Darauf wird noch 15 min auf Rückflusstemperatur gehalten und dann zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Dinatriumsalz wird in 225 ml absolutem DMF suspendiert und bei 1000C werden 8,5 ml (# 12, 8 g) Bromessigsäureäthylester (76,5 mMol) zugegeben. Man rührt noch 5 h bei 100 C, destilliert das DMF im Va-
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bis 970C (Äthanol/Wasser).
Beispiel3 :4-Acetoxy-5-methoxy-6-hydroxyisophthalaldehyd
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5 g 4, 6-Dihydroxy-5-methoxy-isophthalaldehyd (25,5 mMol) werden in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur mit 3 ml (è 3, 25 g) Acetanhydrid (31,8 mMol) versetzt. Nach 3stündigem Rühren verteilt man zwischen 2N HCI und Äther, trocknet die ätherische Phase über Na SO und dampft zur Trockne ein. Das dabei ölig anfallende Produkt wird aus ÄLO digeriert. Fp. 94 bis 960C (tt20).
Beispiel 4 : 2, 4-diformyl-5-hydroxy-6-methoxy-phenoxyessigsäure
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4,4 g NaOH (110 mMol) werden in 100 ml Wasser gelöst, 13 g 2, 4-Diformyl-5-hydroxy-6-methoxy- -phenoxyessigsäureäthylester (46,1 mMol) eingetragen und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Darauf säuert man mit konz. HCI an, filtriert das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit kaltem Wasser nach.
Fp. 19 2 bis 1930C (Wasser).
Beispiel 5 : 2, 4-Diformyl-5-acetoxy-6-methoxyphenoxyessigsäureäthylester
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Acetanhydrid (53 mMol) gelöst und zum Sieden erhitzt. Nach 10 min destilliert man überschüssiges Acetanhydrid im Wasserstrahlvakuum ab und fraktionlert den Rückstand im Feinvakuum. Kp. 188 bis 192 C/5, 32 Pa.
Beispiel 6 : 2, 4-Diformyl-5-acetoxy-6-methoxyphenoxyessigsäureäthylester
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2 g 4-Acetoxy-5-methoxy-6-hydroxy-isophthalaldehyd (8,4 mMol) werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, 0,4 g 57%ige NaH-Suspension in Weissöl (9,2 mMol) zugesetzt und bis zum Ende der HEntwicklung gerührt. Zu der entstandenen homogenen Lösung werden 1, 54 g Bromessigsäureäthylester (9,2 mMol) in einer Portion zugegeben und das Reaktionsgemisch 4 h bei 40 C gerührt. Darauf wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zwischen 0,1N HCl und Wasser verteilt. Die ätherische Phase wird über Na SO getrocknet, der Äther abgedampft und der Rückstand im Feinvakuum destilliert.
Kp. 188 bis 192 C/5, 32 Pa.
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7 :(Wasser).
Beispiel 8 : 2, 4-Diformyl-5-acetoxy-6-methoxyphenoxyessigsäure
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1, 6 g 2,4-Diformyl-5-hydroxy-6-methoxy-phenoxyessigsäure (6,3 mMol) werden in 6 ml Acetanhydrid (6,49 g - 63, 6 mMol) zum Sieden erhitzt. Nach 10 min entfernt man überschüssiges Acetanhydrid im Vakuum und unterwirft den Rückstand der Säulenchromatographie (200 g Kieselgel 60, Merck, Eluens : Benzol/ Dioxan/Eisessig = 90/25/4). Die Reinfraktionen werden vereinigt, zur Trockne eingedampft und der ölige Rückstand durch Digerieren mit kaltem Äthanol kristallisiert. Fp. 106 bis 1090C.