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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(2',4',5'-trisubst. Benzoyl)-propionsäuren.
Bisher war es noch nicht bekannt, dass Benzoylpropionsäurederivate eine spasmolytische oder beruhigende Wirkung auf Gallenblasen, den allgemeinen Gallentrakt und insbesondere Oddi's Sphinkter aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass 3- (2',4',5'-trisubst.Benzoyl)-propionsäuren der allgemeinen Formel
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gen oder zusammen für eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen, mit der Massgabe, dass, wenn R Alkoxy bedeutet, mindestens einer der Substituenten R2 und R3 für Alkoxy oder Alkylthio stehen muss oder R2 und Rg zusammenAlkylendioxy bedeuten müssen, weiters, wenn Rl für Alkyl oder Hydroxy steht, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, für Alkoxy oder Alkylthio oder zusammen für Alkylendioxy stehen
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Hydroxy stehen muss, eine starke spasmolytische oder beruhigende Wirkung auf Gallenblasen, den allgemeinen Gallentrakt und insbesondere Oddi's Sphinkter ausüben,
und gleichzeitig eine starke choleretische Wirksamkeit bei niedriger Toxizität zeigen.
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R., R, oder Rg sind :subst. Benzol der allgemeinen Formel
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in welcher R.,RundR die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Derivat der Bernsteinsäure, wie z. B. Bernsteinsäureanhydrid, einem Beinsteinsäurehalbester-halogenid oder-nitril oder einem Bernsteinsäurehalbester, umsetzt und das Reaktionsprodukt nötigenfalls hydrolysiert. die Art der erfindungsgemässen Umsetzung eines 1,3,4-trisubst. Benzols (II) mit einem reaktiven Derivat der Bernsteinsäure hängt vom eingesetztenDerivat ab. Typische Beispiele für die verschiedenen Verfahrensvarianten sind :
A) Die Umsetzung einer Verbindung (II) mit Bernsteinsäureanhydrid führt direkt zu einer Benzoylpro- pionsäure (I).
B) Die Reaktion eines 1,3,4-trisubst. Benzols (II) mit einem Bernsteinsäurehalbester-halbhalogenid wie
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-cyanopropionatzoylpropionsäuren (I), die durch Hydrolyse in die gewünschten Endprodukte übergeführt werden müs- sen.
C) Die Reaktion eines 1, 3, 4-trisubst. Benzols (II) mit einem Bernsteinsäurehalbester wie Monomethyl- succinat oder Monoäthylsuccinatin Gegenwart einer Polyphosphorsäure oder eines Polyphosphorsäure- esters führt zu Estern der Benzoylpropionsäuren (I), die anschliessend hydrolysiert werden.
Die Verfahrensvarianten A) und B) werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen oder deren Derivaten, z. B. Benzol, Toluol, Xylolen, Nitrobenzolen ; halogeniertenalipha- tischen Kohlenwasserstoffen. wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylendichlorid, Äthylentetrachlorid ; Äthern wie Äthyläther, Propyläther, Isopropyläther, Äthylenglykoldimethyläther, Äthylenglykol-
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diäthyläther und Schwefelkohlenstoff oder Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart von Metallchloriden wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, Zinn-IV-chlorid, Zinkchlorid oder Titantetrachlorid oder Gemischen dieser Chloride durchgeführt.
Die Reak-
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schleunigungVerfahrensvariante C) wird zweckmässig in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Im allgemeinen setzt man eine beliebige Polyphosphorsäure oder einen beliebigen Polyphosphorsäureester in einem 2-bis 20fa- chen, vorzugsweise 5-bis lOfachen Überschuss, bezogen auf das l, 3, 4-trisubst. Benzol (II), ein. Die Reaktions- temperatur liegt im allgemeinen zwischen 0 und 250 C, bevorzugt zwischen 30 und 100 C. Die andern Reaktionsbedingungen können analog den Verfahrensvarianten A) und B) gewählt werden.
Die in den Verfahrensvarianten B) und C) erhaltenen Ester werden aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und anschliessend hydrolysiert. Die Hydrolyse wird unter alkalischen oder sauren Bedingungen durchgeführt. Wird unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert, arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von Wasser oder einem Ge- misch von Wasser und einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol in Gegenwart einer alkalischen Substanz wie NaOH, KOH, Natriumcarbonat oder-bicarbonat oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen etwa -10 und 1500C.
Die Hydrolyse unter sauren Bedingungen wird bevorzugt in Wasser oder einem Gemisch aus
Wasser und einem niederenAlkohol, wie Äthanol oder Methanol, einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchgeführt, wobei in Gegenwart einer organischen Säure wie Ameisensäure oder Essigsäure oder einer anorga- nischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure bei einer Temperatur zwischen etwa -10 und 1500C gearbeitet wird.
In Verfahrensvariante C) wird nach der Kondensation zwischen dem 1, 3, 4-trisubst. Benzol (II) und dem
Bernsteinsäurehalbester die Polyphosphorsäure oder der Polyphosphorsäureester durch Zugabe von Wasser zur Reak- tionsmischung hydrolysiert. Die Hydrolyse des Esters der Benzoylpropionsäure (I) wird leicht durch Zugabe eines wässerigen organischen Lösungsmittels und Erhitzen des Reaktionsgemisches erreicht.
Zur Isolierung der erwünschten Benzoylpropionsäuren (I) aus den verschiedenen Reaktionsgemischen können alle üblichen Verfahren, vorzugsweise Wasserdampfdestillation, Extraktion mit einem Lösungsmittel oder einer alkalischen Lösung, Destillation oder Chromatographie verwendet werden.
Die neuenBenzoyIpropionsäuren (I) zeigen eine beruhigende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gallen- blase, den allgemeinen Gallentrakt und insbesondere Odds ils Sphinkter bei gleichzeitiger starker choleretischer
Wirksamkeit bei niedriger Toxizität. Sie sind daher nützliche therapeutische Mittel bei Cholerystopathie, ins- besondere biliarer Dyskinesia und Cholelithiasis sowie Cholagogus.
Sie können oral in Form von Tabletten, Granulaten oder Pulvern verabreicht oder auch injiziertwerden.
Die wirksamen täglichen Dosen liegen im allgemeinen zwischen etwa 20 und 1000 mg, vorzugsweise bei
50 bis 300 mg, für Erwachsene bei intravenöser Verabreichung. In Abhängigkeit von den Symptomen kann na- türlich auch eine geringere oder höhere Dosierung verwendet werden.
In den nachfolgenden Beispielen entspricht das Verhältnis zwischen Gew.-Teilen undVol.-Teilen dem zwi- schen g und ml.
Beispiel l : Zu einem Gemisch aus 7, 5 Gew. -Teilen 1, 2, 4-Triäthoxybenzol, 40 Vol.-Teilen Tetra- chloräthan und 7, 5 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid gibt man 23 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid, rührt 1 h bei 25 C und weitere 2 h bei 600C. Nach der Zugabe von 50 Gew.-Teilen Eis und 50 Vol.-Teilen konz. wird das Reaktionsgemisch wasserdampfdestilliert. Nach dem Abkühlen werden die Kristalle abfiltriert und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 5 Gew.-Teile 3- (2', 4', 5'-Triäthoxybenzoyl)-propion- säure in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. 150 bis 1510C erhalten werden.
Auf ähnliche Art wurden die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen hergestellt.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> ( C)
<tb> Nr.
<tb>
2 <SEP> 3- <SEP> (2'-Äthoxy-4', <SEP> 5'-dimethoxybenzoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 156-158
<tb> 3 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Butoxy-4', <SEP> 5'-dimethoxybenzoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 156-157 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 3- <SEP> (2', <SEP> 4', <SEP> 5'-Tri-n-butoxybenzoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 11 <SEP> 7-118 <SEP>
<tb>
Beispiel 5 : Zu einem Gemisch aus 9, 0 Gew.-Teilen 3, 4-Diäthoxytoluol, 6, 0 Gew.-Teilen Bernsteinsäureanhydrid und 100 Vol.-Teilen Tetrachlorkohlenstoff gibt man 27 Gew.-Teile wasserfreies Aluminiumchlorid. Das Gemisch wird 1 h bei 250C gerührt und dann 2 h leicht am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen
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gibt man 70 Gew.-Teile Eis und 70 Vol.-Teile konz.
HCl zum Reaktionsgemisch, wonach mit Dichlormethan ausgeschüttelt wird. Die organische Lösungsmittelschicht wird abgetrennt und mit 2n-w ässeriger Natriumcarbo-
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Die3- (2'-Methyl-4',5'-diäthoxybenzoyl)-propionsäure erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren erhält man 5 10 Gew.-Teile farblose Plättchen vom Fp. 116 bis 1170C.
Die Verbindungen der Beispiele 6 bis 13 wurden auf ähnliche Art hergestellt.
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<tb>
<tb>
Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp. <SEP> (OC)
<tb> Nr.
<tb>
6 <SEP> 3- <SEP> (2', <SEP> 4'-Dimethoxy-5'-chlorbenzoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 185-187 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Propyl-41-methoxy-5'-äthoxybenzoyl) <SEP> -propions <SEP> äure <SEP> 93
<tb> 8 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-propoxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 70
<tb> 9 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-
<tb> - <SEP> butoxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 85-86 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 3- <SEP> 2',4'-Diäthoxy-5'-chlorbenzoyl)-
<tb> -propionsäure <SEP> 172-173 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 3- <SEP> (2'-Methoxy-4'-tert. <SEP> butyl-5'- <SEP> äthoxy- <SEP>
<tb> benzoyl)-propionsäure <SEP> 135-137
<tb> 12 <SEP> 3-(2',4'-Diäthoxy-5'-äthylbenzoyl)-
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 153-155
<tb> 13 <SEP> 3- <SEP> (2'-Methoxy-4'-chlor-5'-methoxybenzoyl) <SEP> - <SEP> propionsäure <SEP> 186-188 <SEP>
<tb>
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14 :
ZueinemGemischausl3, 6Gew.-Teilenl-Äthoxy-3, 4-dimethoxybenzol,Zinnchlorid und rührt 1 h bei 25 C.
Das Gemisch wird danach auf 50C abgekühlt und unter Rühren mit 130 Vol.-Teilen 20%iger Salzsäure versetzt. Es wird mit 250 Vol.-Teilen Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridschicht abgetrennt und mit einer 5%igen wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat zweimal extrahiert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit wasserfreiem Calciumchlorid wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 120 Vol.-Teilen Methanol und 95 Vol.-Teilen 1n-methanolischem KOH aufgenommen und bei 600C 1 h gerührt. Nach der Entfernung des Methanols durch Destillation im Vakuum gibt man zu dem erhaltenen Rückstand 150 Vol.-Teile Wasser und 100 Vol.-Teile Methylenchlorid und schüttelt das Gemisch aus. Die wässe- rige Schicht wird abgetrennt und mit konz.
HCI auf einen PH von 2, 5 eingestellt, wobei 14 Gew.-Teile 3- (2'-Äthoxy-4',5'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure in Form von blassgelben kristallen mit einem Fp. 156 bis 1580C erhalten werden.
Beispiele 15 bis 22 : Nach ähnlicher Art wie in Beispiel 14 beschrieben, werden die Verbindungen der nachstehend angegebenen Beispiele hergestellt.
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<tb>
<tb>
- <SEP> Beispiel <SEP> Verbindung <SEP> Fp.( C)
<tb> Nr.
<tb>
15 <SEP> 3- <SEP> (2', <SEP> 4', <SEP> 5'-Triäthoxybenzoyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> propionsäure <SEP> 150-151 <SEP>
<tb> 16 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Butoxy-4',4'-dimethoxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 156-157
<tb> 17 <SEP> 3- <SEP> (21-Methoxy-41, <SEP> 51-methylen- <SEP>
<tb> dioxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 140-141
<tb> 18 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Propyl-4', <SEP> 5'-methylen- <SEP>
<tb> dioxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 138-139
<tb> 19 <SEP> 3- <SEP> (2'-n-Propyl-4'-methoxy-5'-n-
<tb> - <SEP> butoxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 85-86 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 3- <SEP> (2'-Äthoxy-4'-methyl-5'-methylthiobenzoyl)-propionsäure <SEP> 117-118 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 3- <SEP> (s'-Methoxy-4'-chlor-5'-methoxybenzoyl)-propionsäure <SEP> 186-188
<tb> 22 <SEP> 3- <SEP> (2'-methoxy-4'-tert.butyl-5'-äthoxybenzoyl) <SEP> -propionsäure <SEP> 135-137 <SEP>
<tb>
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leitet wird.
Nach 15stündigem Stehen bei 150C gibt man 100 Vol.-Teile Äthyläther zu und entfernt die obere Schicht. Dem Rückstand gibt man 100 Vol.-Teile 20%iger Salzsäure zu und kocht 30 min am Rückfluss, wobei blassgelbe Kristalle abgeschieden werden, die man nach dem Abkühlen abfiltriert. Ausbeute : 4, 3 Gew.-Teile.
Die erhaltenen Kristalle werden mit 30 Vol.-Teilen Methanol und 50 Vol.-Teilen In-methanolischem KOH vermischt und 40 min erhitzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird die verbleibende Flüssigkeit in 70 Vol. -Teilen Wasser aufgenommen und mit konz. HCl neutralisiert, wobei 3 Gew.-Teile 3-(2',4',5'-Tri- äthoxybenzoyl)-propionsäure in Form von Kristallen mit einem Fp. 150 bis 1510C erhalten werden.
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le Eiswasser zu und extrahiert mit Äthyläther. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleiben 15 Gew.-Tei- le Äthyl-3- (2'-methyl-4', 5'-diäthoxybenzoyl)-propionat in Form von Kristallen mit einem Fp. 81 bis 820C.
Die Kristalle werden einem Gemisch aus 70 Vol. -Teilen Methanol und 70 Vol.-Teilen In-methanolischem Kaliumhydroxyd zugegeben und 1 h auf 500C erhitzt. Nach Entfernung des Methanols wird die verbleibende Flüssigkeit in Wasser aufgelöst und mit konz. HCl neutralisiert, wobei Kristalle von 3-(2'-Methyl-4',5'-di- äthoxybenzoyl)-propionsäure erhaltenwerden,die aus wässerigem Methanol umkristallisiertwerden.12 Gew.-Teile farblose Plättchen mit einem Fp. 116 bis 117 C werden erhalten.
Beispiele 26 bis 31 : Ähnlich wie in Beispiel 25 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
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Beispiel 32 : Zu einer zuigen (Gew./Vol.) Chloroformlösung von Polyphosphorsäureester gibt man 5 Gew.-Teile 1,2,4-Triäthoxybenzol und 3 Gew.-Teile Bernsteinsäuremonomethylester.Das Gemisch wird 1 h auf 500C erhitzt und danach mit 50 Vol.-Teilen Eiswasser und 30 Vol.-Teilen Chloroform vermischt und
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-Teilen 1n-metha-nolischem KOH aufgenommen. Man rührt das Gemisch 40 min bei 500C und destilliert das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird in 100 Vol.-Teilen Wasser aufgenommen und mit 30 Vol. -Teilen Äthyläther gewaschen, wonach der PH des Gemisches mit konz. HCI auf 2, 5 eingestellt wird. Man erhält Kristalle von 3- (21, 4', 5'-Tri- äthoxybenzoyl)-propionsäure und nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Aceton 4, 1 Gew. -Teile farbloser Plättchen mit einem Fp. 150 bis 150 c.
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