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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Acyl-3-biphenylyl-propanonen der allgemeinen Formel
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in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Rg einen organischen Acylrest, wobei Ri und R2 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome darstellen kön- nen, falls Rg den Acetylrest darstellt, bedeuten, und deren optisch aktiven Antipoden.
Beispielsweise kommt als organischer Acylrest für Rg die Bedeutung des Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Pivaloyl-, Valeroyl-, Isovaleroyl-, Caprinoyl-, Caproyl-, Capryl-, Undecanol-, Benzoyl-, Nicotinoyl-, Isonicotinoyl- oder Benzofurancarbonylrestes in Betracht.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) und deren optisch aktiven Antipoden besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung, wobei es besonders bemerkenswert ist, dass diese gleichzeitig eine überraschend geringe Ulcus-Nebenwirkung aufweisen.
Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Zersetzung eines Diazomethylketons der allgemeinen Formel
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in der
Ri und R2 wie eingangs definiert sind, in Gegenwart einer organischen Säure der allgemeinen Formel Rg-OH, (m) in der Rg wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzungwird zweckmässigerweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dioxan und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie Kupfer- (II)-chlorid durchgeführt. Hiebei kann auch die verwendete organische Säure der obigen allgemeinen Formel (tri) oder auch ein inertes Lösungsmittel wie Benzol als Lösungsmittel dienen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (ici) erhält man nach an sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise die Diazomethylketonederallgemeinen Formel (II) durch Umsetzung der entsprechenden Biphenylyl-acetyl-halogenide mit Diazomethan.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen und deren optisch aktiven Antipoden wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere bei einer überraschend geringen Ulcus-Nebenwir- kung antiphlogistische Wirkungen.
Beispielsweise wurden folgende Verbindungen hinsichtlich ihrer biologischen Wirkungen untersucht :
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(2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon- (2)1. Antiphlogistische Wirkung :
Die antiphlogistische Wirkung der zu untersuchenden Substanzen wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinodem (siehe Hillebrecht in Arzneimittelforschung Bd. 4 [1954], S. 607 bis 614) und Car-
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oraler Gabe von mindestens 3 Dosen an mindestens 10 Tieren pro Dosis geprüft. Es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche eine 35% ige Abschwächung (ED ) der jeweiligen Schwellung bewirkt.
2. Uleerogene Wirkung : Die uleerogeneWirkungder zu untersuchenden Substanzenan der Ratte wurde nach 3-maliger oraler Gabe im Abstand von 24 h bestimmt. Anschliessend wurden die Tiere 4 h nach der letzten Substanzgabe getötet und die Anzahl der Tiere mit Ulcus bestimmt. Es wurde die Dosis graphisch ermittelt, welche bei 50% der Tiere (ED 50) Ulcera verursachte.
3. Akute Toxizität :
Die perorale akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Gruppen von je 10 Ratten bestimmt. Es wurde die LD o, die Dosis bei deren peroralen Verabreichung 50% der Tiere innerhalb von 14 Tagen verstarben, nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte :
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> ED50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb>
Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Ulcus-Wirkung
<tb> A <SEP> 14 <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> 71 <SEP> 1170
<tb> B <SEP> 12,5 <SEP> 12 <SEP> 891
<tb>
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren optisch aktiven Antipodenlassen sich zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Ampullen oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hiebei 100 bis 400 mg, vorzugsweise 150 bis 300 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Die Dünnschichtchromatogramme wurden, falls nichts anderes vermerkt wird, auf Kieselgelfertigplatten Polygam SIL G/UV der Firma Macherey, Nagel & Co., durchgeführt.
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1 : l-Benzoyloxy-3- (4-biphenylyl)-propan- (2)entwicklung rührt man noch 5 h bei 0 bis 5 C, lässt über Nacht stehen und dampft dann ein. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
Ausbeute : 15, 5 g (90% der Theorie), Schmelzpunkt : 91 bis 930C. b) l-Benzoyloxy-3- (4-blphenylyl)-propanon- (2)
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Stickstoff frei wird. Man dampft im Vakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Essigester. Durch Waschen mit Bicarbonatlösung entfernt man überschüssige Benzoesäure.
Nach Trocknen, Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4, 0 g (61% der Theorie) vom Schmelzpunkt : 110 bis 1120C.
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Hi8 Oa (330, 38)Schmelzpunkt : 109 bis 110 C (aus Methanol) 1-Pivaloyloxy-3- (4-biphenylyl)-butanon- (2) Schmelzpunkt : 75 bis 770C (aus Äthanol) l-Valeroyloxy-3- (4-biphenylyl)-butanon- (2) Schmelzpunkt : 53 bis 550C (aus Äthanol)
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1-Isonicotinoyloxy-3- (4-biphenylyl)-butanon-(3) Schmelzpunkt : 89 bis 910C (aus Methanol)
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(2)Schmelzpunkt :
88 bis 890C (aus Methanol)
1-Butyryloxy-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) Öl, Rf-Wert:0,7 (Äthylenohlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5 auf Woelm- Kieselgelfertigplatten F 254/366). l-Isobutyryloxy-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon- (2) Öl, Rf-Wert:0,7 (Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig= 100/30/5 auf Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254/366)
1-Isonicotinoyloxy-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2)
Schmelzpunkt : 94 bis 96 C (Isopropanol)
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Beendigung der Stickstoffentwicklung auf 100 C erhitzt. Anschliessend dampft man im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an 500 g Kieselgel (Aktivitätsstufe I, Korngrösse : 0, 05 bis 0, 2 mm) mit Benzol/Essigester = 19/1.
Das nunmehr reine Reaktionsprodukt kristallisiert man aus Methanol um.
Ausbeute:8,1g=46% der Theorie, Schmelzpunkt : 55 bis 57 C.
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= + 1880 [in0, 2 mm, Aktivitätsstufe 1) mit Cyclohexan/Essigester = 5/1.
Öl, Rf-Wert:0,5(Cyclohexan/Essigester = 5/1 auf Merck-Kieselgelfertigplatten 60 F 254).
Analog wurden erhalten :
1-Isovaleryloxy-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon-(2) Öl, Rf-Wert :0,71 (Woelm-Kieselgelfertigplatten F 254; Laufmittel:Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/30/5). l-Pivaloyloxy-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-butanon- (2)
Schmelzpunkt : 86 bis 880C (aus Äthanol)
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(2)Öl, RrWert : 0, 75 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254, Laufmittel:Äthylenchlorid/Essigester/Eises- sig = 100/30/5).
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Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Korngrösse 0,05 bis 0,2mm, Aktivitätsstufe 1) mit Cyclohexan-Essigester = 7/1. Öl, RrWert : 0, 70 (Woelm Kieselgelfertigplatten F 254 ; Laufmittel:Äthylenchlorid/Essigester/Eisessig = 100/20/5).