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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Estern und Amiden der allgemeinen Formel
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sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R 1 ein Chlor- oder Fluoratom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder die Aminogruppe, insbesondere aber eine tert. Alkoxygruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Ester der allgemeinen Formel (1), in der der Rest B eine tertiäre Alkoxygruppe ist, erhält man aus Halogeniden der allgemeinen Formel
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in der
R wie eingangs definiert ist und
Hal ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung mit metallierten Essigsäure-tert. alkylester der allgemeinen Formel
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in der
Me ein Lithium- oder Natriumatom und tert. Alkyl einen tert. Alkylrest mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die erforderlichen Enolate der Essigsäure-tert. alkylester, z. B. das Essigsäure-tert. butylester-lithi- umenolat, werden in situ aus Essigsäure-tert. alkylestern und Alkalimetallamiden, z. B. Lithiumdialkylami- den, bevorzugt Lithium-N-isopropyl-cyclohexylamid, in Tetrahydrofuran bei-78 C, oder noch besser durch Einwirkung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak erzeugt. Besonders günstige Ergebnisse erzieltman bei Verwendung von 2 Mol Alkaliamid und 2 Mol Essigsäure-tert. alkylester pro Mol Halogenid der allgemeinen Formel (II).
Will man aus den so erhaltenen Estern der allgemeinen Formel (I), in der B eine tertiäre Alkoxygruppe ist, Säuren der allgemeinen Formel (I) herstellen, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, so unterwirft man diese Verbindungen beispielsweise der Pyrolyse.
Die Pyrolyse wird bei Temperaturen zwischen 150 und 2500C durchgeführt, wobei ein Isoalkylen freigesetzt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxy-Gruppe), lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische
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Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel (I) dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der
B'ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mit Ammoniak zur Reaktion bringt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) lässt sich in üblicher Weise durch Halogenierung aus Verbindungen der Formel (I) herstellen, in der B eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Hal ein Halogenatom bedeutet, können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
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mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid, erhalten werden. Es entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in der an Stelle eines Halogenatoms eine Hydroxygruppe vorhanden ist. Daraus lassen sich leicht die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in an sich bekannter Weise durch Behandeln z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, einem Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid herstellen.
DieKetone der allgemeinenFormel (IV) werden beispielsweise aus 3'-Halogen-4'-amino-acetophenonen durch Diazotierung und anschliessende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart vonNatronlaugeoderNatriumace- tat bereitet. So wurde beispielsweise 4-Acetyl-2-chlor-biphenyl vom Schmelzpunkt 42 bis 440Cund
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0, 1 mmhg 134bis 1420C- biphenyl vom Schmelzpunkt 97 bis 980C erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
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keit z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A
3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester = B und
3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid = C.
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihrer Ulcerogenität und ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
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4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen SuspensionvonKaolininO, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch.
Allergy Immunol. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere
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verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozen- tualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED ). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol.
Med. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer %%igenLösungvon Carrageenin in , 85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Mess-
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Gewicht zwischen 130 bis 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt.
4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap. 96 [1949], S. 99) die
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Die LD wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Prozent- satz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quoten-
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aus ED fürexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Die Toxizität und Ulcerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist.
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Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> 95%iger <SEP> Wahr-und <SEP> antiexsudativer <SEP>
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793- <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9,3 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 970 <SEP> 740-1270 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10,5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 9,95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98,5
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP>
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35
<tb> ED <SEP> (U)
<SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> uleerogener
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> mg/kg <SEP> Wirkung
<tb> ED <SEP> (U)/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 28,0 <SEP> 15, <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 50, <SEP> 96 <SEP> 2,77
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15, <SEP> 88- <SEP> 45, <SEP> 90 <SEP> 2,71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81, <SEP> 0 <SEP> 64, <SEP> 80-101, <SEP> 25 <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP>
<tb>
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Zu einer Suspension von Lithiumamid in 320 ml flüssigem Ammoniak, hergestellt durch Einwirkung einer Spatelspitze von Eisen (III)-nitrat-nonahydrat auf eine Lösung von 1, 11 g (0, 16 Mol) Lithium in Am- moniak, tropft man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -400C 18, 6 g (0,
16 Mol) wasserfreien Essigsäure-tert. butylester, wonach man weitere 45 min bei der genannten Temperatur rührt. Dann tropft man, weiterhin unter Einhaltung einer Innentemperatur von -400C, die Lösung von 23, 6 g (0, 085 Mol) 1-Brom-l- (2-fluor-4-biphenylyl)-äthan in 30 ml wasserfreiem Äther zu und hält anschliessende weitere 2 h unter Rühren bei -400C.
Alle diese Operationen werden zweckmässig unter einer Atmosphäre von trockenem Reinstickstoff ausgeführt.
Man zersetzt durch portionsweise Zugabe von 10, 7 g (0, 2 Mol) Ammoniumchlorid, verdünnt den Ansatz mit 200 ml Äther und lässt das Ammoniak über Nacht abdampfen. Dann rührt man in 300 ml Wasser ein, trennt die Phasen und zieht die wässerige Schicht erschöpfend mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der so erhaltene, rohe, noch stark verunreinigte 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-tert. butylester wird 2 h lang auf 200 C erhitzt. Nach dieser Zeit ist in einer entnommenen Probe dünnschichtchromatogra- phisch kein Ester nachzuweisen. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsprodukt in 500 ml Äther auf, wäscht die Lösung einmal mit 200 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Der verbleibende ölige Rückstand wird in heissem Aceton gelöst und durch Behandlung mit Cyclohexylamin ins entsprechende Salz übergeführt.
Schmelzpunkt : 173 bis 1740C (aus Aceton).
Die freie Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (Volumverhältnis l : l) bei 96 bis 970C.
Die Ausbeute beträgt 5, 5g (25% der Theorie).
A nalog wurde hergestellt :
3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure aus l-Brom-l- (2-chlor-4-biphenylyl)-äthan und Essigsäure-tert. butylester.
Ausbeute : 24% der Theorie. Schmelzpunkt : 116 bis 1180C (Cyclohexan).
Beispiel 2 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
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0(0, 252 Mol) in 150 ml absolutem Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakgas gesättigt. Nach beendigter Ammoniakeinleitung setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und nutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 13,0 g (87% der Theorie) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 2120C (aus Äthanol).
Beispiel 3 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Eine Lösung von 10, 35 g (0, 0375 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäurechlorid, erhalten wie im Beispiel 2 in 40 ml Aceton wird bei einer Temperatur von +10 C unter Rühren zu 75 mu 30% piger wässeriger Ammoniaklösung getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 15 min, trägt anschliessend das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach. Nun löst man das Rohprodukt in Essigsäureäthylester/Diäthylester (1 : 1), trocknet und destilliert das Lösungmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7, 5 g (78% der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C.
Beispiel 4 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
In eine Schmelze von 4, 4 g (0, 017 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure leitet man einen Strom von Ammoniak. Man erhitzt 3 h auf 120 bis 130 C, dann 4 h auf 180 bis 190 C und lässt erkalten.
Ausbeute : 3, 4 g (78% der Theorie). Schmelzpunkt : 120 bis 121 C (Äthanol).
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ein, rührt noch 4 h bei Zimmertemperatur und lässt 12 h stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den verbleibenden festen Rückstand aus Äthanol um.
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Man erhält das gewünschte 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C in einer Ausbeute von 6, 8 g (53% der Theorie).
Beispiel 6 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt ein Gemisch aus 6, 5 g (0, 023 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester, 100 ml Methanol und 100 ml 30%igen wässerigen Ammoniak in einem Autoklaven 2 h auf 100 C, dampft dann zur Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4, 72 g (80% der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C.
Beispiel 7 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25, 83 g (0, 1 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 100 ml wasserfreies Äthanol werden mit 1, 96 g (0, 02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässeriger Sodalösung entsäuert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
Kp. Q 154 bis 1700C. Schmelzpunkt : 44 bis 450C (aus Petroläther). Ausbeute : 22, 7 g (79% der Theorie).
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olsulfonsäure und 100 ml Chloroform werden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter
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chlorid und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 10 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man die untere organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, gesättigter,
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10 min auf dem Wasserbad erwärmt. Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an. Der ölig abgeschiedene Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhy- drogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den Rückstand destilliert man im Feinvakuum, Kp. rj-145 bis 170 C, und kristallisiert man abschliessend aus Petroläther um. 1, 45 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 44 bis 450C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (1), in die üblichen pharma- zeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.