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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylbuttersäureamide der allgemeinen Formel
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : Rl ein Halogenatom und
R3 und R4, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den Carboxyme- thylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder
Methylgruppe substituierten Phenylrest.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Umlagerung eines Diazoketons der allgemeinen Formel
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in der R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel
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Die Umlagerung wird durch Silber- (I) -oxyd, Natriumthiosulfu. t, Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder einfach durch Belichtung katalysiert.
Der geeignetste homogene Katalysator ist Silberbenzoat in Triäthylamin, bevorzugt in Gegenwart von tertiärem ButanoL
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Die Diazoketone der allgemeinen Formel (II) werden aus Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel
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in der Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Diazomethan, vorzugsweise bei tiefen Temperaturen und in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diäthyläther, des weiteren in Gegenwart eines tertiären aliphatischen oder aromatischen Amins hergestellt.
Die Carbonsäurehalogenide der allgemeinen Formel (IV) erhält man aus den literaturbekannten, entsprechend substituierten 2- (4-Blphenylyl)-propionsäuren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid, einem Phosphorhalogenid wie Phosphor- (ID) -bromid oder Phosphor- (V)-chlorid oder mit Oxalylchlorid.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurde unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgende Substanz untersucht : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid = A
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Die Substanz wurde vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem
Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85% figer NaCl-Lösung.
Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Aller- gy Immunol. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35). b) Carrageeninodem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l% i. gen Lösung von Carrageenin in 0, 85% iger NaC l-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem-und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannte Verbindung übertrifft das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel-, <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%/oiger <SEP> Wahr-toxischer <SEP> und <SEP> antiseheinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 21 <SEP> 16,5 <SEP> 18,8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,2
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Dann destilliert man den Überschuss an Thionylchlorid auf dem Wasserbad ab, gibt zweimal je 10 ml trockenes Benzol zum Rückstand und engt jeweils im Vakuum ein.
Das in einer Ausbeute von 24,5 g (91% der Theorie) erhaltene rohe Produkt kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
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Lösung- propionylchlorid in 100 ml absolutem Benzol, wobei die Temperatur der Mischung durch äussere Kühlung mit einem Trockeneis-Methanol-Bad auf -22 bis -200C gehalten wird. Anschliessend rührt man noch 30 min bei dieser Temperatur, entfernt das Kältebad und lässt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur erwärmen.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, der in einer Ausbeute von 31,6 g (99% der Theorie) anfallende Rückstand, rohes 1-Diazo-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon, ohne zusätzliche Reinigung weiterverarbeitet.
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22,46 g (0,0837 Mol) 1-Diazo-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon werden bei 50 bis 600C in 150 ml Äthanol gelöst, mit dem gleichen Volumen 2 N Ammoniaklösung, dann mit 10 ml einer 10%igen wässerigen Silbernitrat-Lösung versetzt und nach dem Abklingen der anfänglich lebhaften Reaktion bis zur Beendigung der Stickstoff-Entwicklung bei 700C gerührt, wozu nochmals etwa 3 h erforderlich sind. Man verdünnt mit 500 ml Wasser, lässt erkalten und trennt das entstandene 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid durch Filtration ab.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9,4 g (44% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 151 bis 1520C.
Analog Beispiel 1 werden hergestellt : 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man arbeitet wie oben beschrieben und erhält aus 1-Diazo-3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-2-butanon das Amid vom Fp. 116 bis 117 C.
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(4-hydroxyphenyl)-amidDurch Umsetzung mit Methylamin in wässerig-alkoholischer Lösung. Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel2 :Trennungvonracemischer3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurein die optisch aktiven Komponenten
77,5 g (0,3 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 1,5 1 Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 97, 2 g (0, 3 Mol) Chinin (zur Racematspaltung"Merck")in 1,5 1 Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B.
Der Niederschlag A wird 15mal aus Äthanol (insgesamt 30 l) umkristallisiert, wobei man die rechts-
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-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureAusbeute : 5,5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
Man erhält die linksdrehende 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 85 bis 87 C (aus Cyclo-
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: -33Beispiel3:3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid 2, 7 g (0, 01 Mol) 1-Diazo-3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon werden in 30 ml tertiärem Butanol gelöst, mit 30 ml 2 n Ammoniumhydroxydlösung und 2 ml einer 15% gen wässerigen Silberbenzoatlösung, die noch 20% Triäthylamin gelöst enthält, versetzt und langsam erwärmt bis die Stickstoffentwicklung einsetzt, letztere muss gegebenenfalls durch Kühlung des Ansatzes gebremst werden. Nach Beendigung der Stickstoffentwicklung wird noch zirka 2 bis 3 h bei 700C gerührt.
Man verdünnt mit 80 ml Wasser und trennt nach dem Erkalten das ausgefallene 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid ab.Ausbeute: 1 g (40% der Theorie), Fp. 151 bis 1530C (Methanol).
Dieselbe Verbindung wurde in ähnlichen Ausbeuten auch dadurch erhalten, dass das 1- Diazo-3- (2' -fluor- -4-biphenylyl)-2-butanol, welches in Äthanol gelöst war, in Gegenwart einer 20% gen wässerigen Natrium-
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thiosulfatlösung zersetzt wurde. Die Aufarbeitung erfolgte in gleicher Weise wie oben angegeben.
Beispiel 4 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid
2, 7 g (0, 01 Mol) l-Diazo-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon werden in 20 ml Methanol gelöst, mit 30 ml 2 n Ammoniumhydroxydlösung versetzt und daraufhin 5 ml einer 2 nKaliumhydroxydlösung zugegeben.
Es setzt eine lebhafte Stickstoffentwicklung ein ; nachher wird der Reaktionsansatz noch 3 h zum Rückfluss erhitzt und in der im Beispiel 3 beschriebenen Weise aufgearbeitet. Ausbeute : l, 3 g (48% der Theorie), Fp. 151 bis 1520C (Methanol).
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäureamid der allgemeinen Formel
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in der R1 ein Halogenatom und R. und R, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den Carboxyme- thylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Me- thylgruppe substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass Diazoketone der allgemeinen Formel
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in der R1 wie oben definiert ist, in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel
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in der Rg und R wie oben definiert sind zu den entsprechenden Aminen der allgemeinen Formel (I)
umgelagert werden und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt werden.