AT331236B

AT331236B - Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren und deren salzen

Info

Publication number: AT331236B
Application number: AT838274A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-14
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1976-08-10
Also published as: ATA838274A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 und ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen. i Die Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaf- ten, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I)   bedeutet : R1   ein Halogenatom. 



   Die Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Durch Umlagerung eines Diazoketons der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   R1   wie oben definiert ist, in Gegenwart von Wasser. 



   Die Umlagerung wird durch   Silber (1) -oxyd,   Natriumthiosulfat, Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder einfach durch Belichtung katalysiert. Der geeignetste homogene Katalysator ist Silberbenzoat in Triäthylamin, bevorzugt in Gegenwart von tertiärem Butanol. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Eine so erhaltene Säure der allgemeinen Formel   (I)   lässt sich gewünschtenfalls anschliessend mit anorganischen oder organischen Basen in ihre Salze überführen. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin,   Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.   



   Die Diazoketone der allgemeinen Formel (II) werden aus Carbonsäurehalogeniden der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der
Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Diazomethan, vorzugsweise bei tiefen Temperaturen und in Gegenwart von Lösungsmitteln, wie beispielsweise Diäthyläther, des weiteren in Gegenwart eines tertiären aliphatischen oder aromatischen Amins hergestellt. 
 EMI1.4 
 nylhalogenid, einemPhosphorhalogenid wie   Phosphor (m)-bromid   oder Phosphor (V)-chlorid oder mit Oxalylchlorid. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
 EMI1.5 
 
<tb> 
<tb> 3- <SEP> (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> A
<tb> 3- <SEP> (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure <SEP> = <SEP> B.
<tb> 
 



   Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : 

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 a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-
Forsch. Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   10% eigen   Suspension von Kaolin in   0, 85%iger NaCl-Lösung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von
DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S.   89)   angegebenen Technik vorgenommen. 



   Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen
30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittel- ten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kon- trolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen 
 EMI2.1 
 b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al.   (froc.   Soc. exp. Biol. 



   Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantareInjektionvon 0,05 ml einer   1%igen Lösung   von Carragee- nin in 0,   85%iger NaCI-Lösung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verab- folgt. 



   Für die Bewertung der   odemhemmendenwirkung   wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Mess- wert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die    LD   wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose ver- abreicht. 



   Die Berechnung der    LD   erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Pro- zentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem   Kaolinödem- und   Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten    ED berechnet.   



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> Vertr.

   <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> 95%iger <SEP> Wahrschein- <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> lichkeit <SEP> LD50/ED
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16,8 <SEP> 745 <SEP> 596 <SEP> - <SEP> 931 <SEP> 44,3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
Beispiel1 :

  3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Eine Lösung von 14,   57 g (0, 0543   Mol)   l-Diazo-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon   in   100 mil   warmem
Dioxan wird unter Rühren zu einer Suspension   von 7 g frisch bereitetemSilber (I) -oxyd   in einer   750C   warmen
Lösung von 11 g Natriumthiosulfat in 250 ml Wasser gegeben. i Es setzt lebhafte Gasentwicklung ein. Man hält noch 90 min bei 75 C, filtriert vom Silber, wäscht den
Rückstand gründlich mit Dioxan aus, destilliert aus den vereinigten Filtraten die Lösungsmittel weitgehend ab, nimmt den Rückstand in wenig Wasser auf, säuert mit Salpetersäure an und schüttelt erschöpfend mit Äther aus. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet, eingedampft, der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.

   Man erhält   6,     9 g   (49% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis   99 C.   



    ) Beispiel 2 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   
Zu einer Lösung von 10, 7 g (0, 04 Mol) l-Diazo-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-2-butanon in 75 ml wasser- freiem Methanol gibt man tropfenweise eine filtrierte Lösung von 1 g Silberbenzoat in Triäthylamin. Nach
Beendigung der zunächst lebhaften Stickstoff-Entwicklung, nach etwa 30 min kocht man noch 1 h unter Rück- fluss. Man filtriert, gibt zum Filtrat die Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und kocht weitere
5h unter Rückfluss. Dann destilliert man das Methanol ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Äther, verwirft die Ätherphase, säuert die wässerig-alkalische Schicht mit Salzsäure an, nimmt das ausgeschiede- ne Produkt in Äther auf, trocknet die Ätherlösung und dampft sie ein.

   Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Cyclohexan unter Verwendung   vonAktivkohle   erhält man   7,     6 g   (74% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 98 bis 990C. 



     Beispiel 3 :   Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven
Komponenten
77, 5 g (0, 3 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 1,5 l Äthanol gelöst und mit einer Lö- sung von 97, 2 g (0, 3 Mol) Chinin (zur Racematspaltung"Merck") in   l, 5 l   Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A, der abgesaugt wird und das Filtrat B. 



   Der Niederschlag A wird 15 mal aus Äthanol (insgesamt 301) umkristallisiert, wobei man die rechts-   drehende 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 87 bis 880C (aus Cyclohexan) [a]20 : + 34, 50, erhält.   



   Ausbeute : 5, 5 g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenom- men. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 



   Man erhält   die linksdrehende 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurevomFp. 85   bis   870C   (aus Cyclohexan) 
 EMI4.1 
 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Forme EMI4.2 in der R1 ein Halogenatom bedeutet, und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, da- durch gekennzeichnet, dass Diazoketone der allgemeinen Formel EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> in der R wie oben definiert ist, in Gegenwart von Wasser zu der entsprechenden Biphenylylbuttersäure der allgemeinen Formel (1) umgelagert werden und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels frak- tionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Biphenylylbuttersäuren der all- gemeinen Formel (I) in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt wer- den.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umlagerung der Diazoketone durch Silber (1) -oxyd, Natriumthiosulfat, Kaliumhydroxyd in Methanol/Wasser, tertiäre Amine in Benzylalkohol oder durch Belichten katalysiert wird.