AT333733B

AT333733B - Verfahren zur herstellung neuer ester des 4-(4-biphenylyl)-butanols

Info

Publication number: AT333733B
Application number: AT1026574A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1974-12-23
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA1026574A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester des   4- (4-Biphenylyl) -butanols   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeutet Ei eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffi atomen, eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte 5-bis 7gliedrige Cycloalkyl-oder
Cycloalkenylgruppe, eine   Phenyl-oder 4-Biphenylgruppe,   wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl-oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder mehrere Halogen- 
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 pentenyl-, 2-Cyclopentenyl-, 1-Cyclohexenyl-, 3-Cyclohexenyl-,   4-Methyl-1-cyclohexenylgruppe.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich erhalten : durch Umsetzung eines   1-Halogen-4- (4-biphenylyl) -butans   der allgemeinen Formel 
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 in der
Hal ein Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkali-, Blei- oder Silbersalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in der
Ri die oben genannten Bedeutungen besitzt und
Me ein Alkali-oder Silberatom oder ein Äquivalent eines Bleiatoms darstellt. 



   Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol,   Äthylenehlorid,   Diäthyl- äther oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, gegebenenfalls unter Benutzung eines Rührautoklaven. 



   Es ist von Vorteil, wenn die carbonsaure Salze in frisch gefälltem Zustand verwendet werden. In einer speziellen Ausfiihrungsform wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel   Ri -COOH, (IIIb)    zusammen mit Silberoxyd und dem Jodid der Verbindung der Formel   (n)   in Xylol, vorteilhafterweise unter Benutzung eines Wasserabscheiders, erhitzt, wobei sich der Ester der allgemeinen Formel (I) bildet. 



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbonsäuren   (Eb)   und ihre Salze der Formel   (Ill)   sind zumeist bekannt. 



   Die   1-Halogen-4- (4-biphenylyl)-butane derallgemeinenFormel (II) sind neue Verbindungen. Das 4- (4-Bi-     phenylyl)-l-butylbromid   erhält man beispielsweise aus dem   4- (4-Biphenylyl)-butanol durch   Einwirken von Phosphortribromid ; die   Einwirkung von Jodund rotem   Phosphor liefert das Jodid der Verbindung der Formel   (It).   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (l)   weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung, die über einen sehr langen Zeitraum anhält. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer   Toxizität   

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 und
Pelargonsäure-[4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester = D und mit dem Phenylbutazon verglichen. 



   Die antiphlogistische Wirkung wurde als antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem an der Rattenhinterpfote ermittelt. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :     Die Auslösung   des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 



  Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   10% lgen Suspension   von Kaolin in   0, 85%iger NaCl-Lösung.   Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch.   Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S. 89)   angegebenen Technik vorgenommen. 



   Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen   30min   vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. 



  Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer   35% igen Abschwächung   der Schwellung führte   (ED3S)'   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :     Der Auslösung   des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp.   Biol. Med.   
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111 [1962], S. 544)NaCl-Lösung.   Die Prüfsubstanzen   wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. Für die Bewertung der   ödemhemmenden Wirkung   wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen.

   Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.   c)   Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der   LD50 erfolgte   soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen   Lu50 an   der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten   ED35 berechnet.   



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer gewünschten antiphlogistisehen Wirkung. 
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<tb> 
<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Index <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> DL50 <SEP> Vertrauens-LD/ED
<tb> mg/kg <SEP> grenzen <SEP> bei
<tb> 95%iger <SEP> Wahrscheinlichkeit
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793- <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 31 <SEP> 24 <SEP> 27,5
<tb> B <SEP> 65 <SEP> 26 <SEP> 45, <SEP> 5 <SEP> 1120 <SEP> 788-1590 <SEP> 24,6
<tb> C <SEP> 35 <SEP> 19 <SEP> 27 <SEP> 925 <SEP> 758-1128 <SEP> 34,3
<tb> D <SEP> 36 <SEP> 25 <SEP> 30,5 <SEP> 1280 <SEP> 1122-1459 <SEP> 42,0
<tb> 
 
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel1 :

  Essigsäure-[4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Zu 28, 9 g (0, 1 Mol)   1-Brom-4- (4-biphenylyl) -butan   in 80 ml Dioxan gibt man 8,2 g (0, 1 Mol) Natriumacetat und erwärmt das Gemisch langsam bis zum Siedepunkt. Nach 3 h lässt man abkühlen, engt ein und extrahiert den fast   trockenen Rückstand   mehrfach mit Äther. Man vereinigt die Ätherauszüge und dampft den Äther ab. Der Rückstand wird zweimal im Feinvakuum destilliert ; dabei werden 16,5 g (62% der Theorie) als 

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 Rückstand wird im Äther gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend der Äther im Wasserstrahlpumpenvakuum entfernt. Der Siedepunkt des verbleibenden Rückstandes liegt bei 192 C/0,05 mm. 



  Der Ester erstarrt kristallin, er schmilzt bei   380C.   



   Beispiel3 :Propionsäure-[4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Zu   28,     9 g (0, 1   Mol) 1-Brom-4-(4-biphenylyl)-butan in 80 ml Dioxan gibt man 11,2 g (0, 1 Mol) Kaliumpropionat und erwärmt das Reaktionsgemisch langsam bis zum Siedepunkt. Nach 3 h lässt man abkühlen und arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben weiter. Man erhält 16,0 g (57% der Theorie) als farbloses Öl vom 
 EMI3.2 
 
Zu 28, 9 g (0, 1 Mol) 1-Brom-4-(4-biphenylyl)-butan in 150 ml Toluol gibt man 18,3 g (0, 1 Mol) Natriumpelargonat und erhitzt 8 h zum Siedepunkt. Nach dem Abkühlen wird am Vakuum das Lösungsmittel entfernt,   der Rückstand   mehrfach mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt vom Äther befreit.

   Der Rückstand wird 
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Zu 28, 9 g (0, 1 Mol) 1-Brom-4-(4-biphenylyl)-butan in 160 ml Tetrahydrofuran gibt man 16,2 g (0, 1 Mol) Natriumbenzoat und erhitzt 4   h unter Rückfluss.   Das Reaktionsgemisch wird am Vakuum zur Trockne eingedampft und mit Äther mehrmals extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 17 g (52% der Theorie)   Benzoesäure- [4- (4-bi-     phenylyl)-l-butyl]-ester,   der bei 48 bis   490C schmilzt.   



   Beispiel6 :Isonicotinsäure-[4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Zu einer Lösung von 33, 5 g (0, 1 Mol)   I-Jod-4- (4-biphenylyl) -butan   in 180 ml Toluol fügt man in gleichen 
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 Nach dem Verfahren des Beispiels 6 werden hergestellt : Nicotinsäure- [4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester 
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 dem Verfahren des Beispiels 6.
Schmelzpunkt : 52 bis 53 C   (Petroläther/Cyclohexan).   
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Biphenylyl) -essigsärLre- [4- (4-biphenylyl) -1-butyl]-estercarbonat oder feinzerteiltes Natriumhydroxyd nach dem Verfahren des Beispiels 6. 



   Schmelzpunkt 88 bis 89 C (Petroläther/Cyclohexan). 



   O-Acetylsalicylsäure- [4-(4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt aus 1-Brom-4-(4-biphenylyl)-butan und dem Natriumsalz der   Acetylsalicylsäure   nach dem Verfahren des Beispiels 6. 



   Siedepunkt 214 bis   216 C/0, 07 mm   Hg. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des 4- (4-Biphenylyl)-butanols der allgemeinen Formel EMI3.7 in der R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls <Desc/Clms Page number 4> durch niedere Alkylgruppen substituierte 5- bis 7gliedrige Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, eine Phenyloder 4-Biphenylylgruppe, wobei beide Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Alkyl- oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, durch ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen EMI4.1 der allgemeinen Formel EMI4.2 in der Hai ein Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Alkali-,

Blei- oder Silbersalz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI4.3 EMI4.4 der allgemeinen Formel EMI4.5 in der E1 die oben genannte Bedeutung hat, zusammen mit Silberoxyd und dem der allgemeinen Formel (II) entsprechenden Jodid in Xylol zu einem Ester der allgemeinen Formel (I) umgesetzt wird.