AT333734B - Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäureester von 3- (4-Biphenylyl) -1- - butanolen und 3- (4-Biphenylyl)-2-buten-l-olen der allgemeinen Formel
EMI1.1
deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom zugegen ist, wobei in der allgemeinen Formel (I)R einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxyresten substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können,
einen Phenyl-oder Biphenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, deren aromatische Ringe gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sind, den tert. Butylrest, den 3-oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den o-Acetoxyphenylrest, A eine bivalente Gruppe der Formeln
EMI1.2
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu. Sie besitzen wertvolle Eigenschaften, insbesondere wirken sie antiphlogistisch.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden :
Durch Umsetzung eines Carbinols der allgemeinen Formel
EMI1.3
mit einem Carbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist.
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis 1500C. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Äther wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe. Bei Anwesenheit katalytischer Mengen von Alkalisalzen des eingesetzten Carbinols der allgemeinen Formel (II) bilden sich die Carbonsäureester der allgemeinen Formel (I) bereits in guten Ausbeuten bei Zimmertemperatur.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in der der Rest A die Gruppierungen
EMI1.5
<Desc/Clms Page number 2>
bedeutet, so können diese gewünschtenfalls anschliessend durch Reduktion in solche Ester der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung
EMI2.1
darstellt. Diese Reduktion erfolgt beispielsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwen- I dung eines Edelmetallkatalysators wie z. B. Platinoxyd bei Zimmertemperatur und einem Druck von 0, 1 bis
10 atü in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich besonders Carbinole wie Ätha- nol, Propanol, Butanol und Isopropanol.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbinole der allgemeinen Formel (tri) lassen sich durch
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der R und A wie oben angegeben definiert sind und der Rest B die Hydroxy-, eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy- oder Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, herstellen. Die Reduktion erfolgt mittels komplexer Hydride, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Alkoxyaluminium- hydriden, wie z. B. Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy) -dihydroaluminat. Es kann aber auch Natriumborhydrid zusammen mit wasserfreiem Aluminiumchlorid oder Bortrifluorid verwendet werden.
Besitzt B die Bedeutung eines Halogenatoms, so kann auch Natriumborhydrid allein eingesetzt werden.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Äther, Dimethoxyäthan, Di- äthylenglykoläther oder Benzol, bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und 300C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich ihrerseits dadurch herstellen, dass man ein an sich bekanntes Keton der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit der Zinkverbindung eines entsprechenden Halogenessigsäureesters umsetzt. Man arbeitet dabei z. B. in einer ätherischen Lösung bei Temperaturen von vorzugsweise 20 bis 3000. Es entstehen hiebei zunächst Ester der allgemeinen Formel (IV) in der A die
EMI2.4
Gruppe bedeutet.
Diese Verbindungen lassen sich anschliessend durch Wasserabspaltung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) überführen, in der A die
EMI2.5
Gruppe bedeutet. Als wasserabspaltende Mittel kommen hiefür beispielsweise sauer reagierende Salze wie
<Desc/Clms Page number 3>
diejenigen des Pyridins oder der Alkylpyridine mit Halogenwasserstoffsäuren in Frage.
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der A die
EMI3.1
Gruppe bedeutet, sind beispielsweise durch Reduktion der oben genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (TV), in der A die
EMI3.2
Gruppe darstellt und B kein Halogenatom ist, zugänglich. Die Reduktion kann z. B. katalytisch erfolgen, wobei als Katalysator ein Edelmetalloxyd, wie Platinoxyd, verwendet wird. Man führt die Reaktion zweckmässi- gerweise in einem Lösungsmittel durch, z. B. in Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem Druck zwischen 1 und 100 atü.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (Ill) sind literaturbekannt oder lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden leicht herstellen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
Isonicotinsäure- [3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester = A
EMI3.3
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4, [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10% igen Suspension von Kaolin in 0,85%iger NaCl-Lösung.
Die Messung der Pfotendicke wurde mitHilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der Schwellung führte (doc). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. 111, [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer l% igen Losung von Carrageenin in 0, 85% iger NaCl-Losung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
<Desc/Clms Page number 4>
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
EMI4.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED <SEP> mg/kg
<tb> LD@@ <SEP> mg/kg <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 50 <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenyl- <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> (793 <SEP> - <SEP> 942) <SEP> 13,6
<tb> butazon
<tb> A <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 910 <SEP> (664-1247) <SEP> 74, <SEP> 0 <SEP>
<tb> B <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 720 <SEP> (550-943) <SEP> 44, <SEP> 7 <SEP>
<tb> C <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> > <SEP> 4000 <SEP> (1/10 <SEP> +) <SEP> > 286 <SEP>
<tb> D <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 10,
<SEP> 4 <SEP> 825 <SEP> (665-1023) <SEP> 79, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel l : Benzoesäure- [3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Eine Suspension von 5, 5g (0, 034 Mol) N, N'-Carbonyldiimidazol in 70 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt man mit 3, 7 g (0, 030 Mol) Benzoesäure und rührt etwa 3 h bei Labortemperatur. Man löst 0, 060 g (0, 0026 Grammatom) Natrium durch Erhitzen mit 7, 3g (0, 030Mol) 3- (2'-Fluor-4-blphenylyl)-l-butanol und 30ml absolutem Tetrahydrofuran. Die erkaltete Lösung wird bei Raumtemperatur zum obigen Reaktiongemisch gegeben, nach halbstündigem Rühren wird im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird in Äther und Wasser aufgenommen, neutral gestellt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Aus dem Rückstand der
EMI5.1
Man erhält den Ester vom Kp 135 C in einer Ausbeute von 71% der Theorie.
Beispiel4O-Acetylsalicylsäure- [3-(2'-chlor-4-biphenyl)-1-butyl]-ester
Aus 3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-1-butanol, O-Acetylsalicylsäure und N, N'-Carbonyldiimidazol in trockenem Benzol analog Beispiel l. Man erhält bei der Destillation 0-Acetylsalicylsäure-[3- (2'-chlor-4-biphe- nylyl) -1-butyl]-ester vom Kp 211 C ; Ausbeute : 82% der Theorie.
EMI5.2
gebenenfalls in Kombination mit ändern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (1), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATE NTANS PRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureestern von 3- {4-Biphenylyl) -1-butanolen und 3- (4-Biphenylyl)-2-buten-l-olen der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4 R11 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxygruppen substituiert ist, wobei die Alkyl- oder Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, einen Phenyl- oder Biphenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylenteil, deren aromatische Ringe gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sind, den tert.Butylrest, den 3-oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den o-Acetoxyphenylrest, A eine bivalente Gruppe der Formeln <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 werden, in denen der Rest A die Gruppierungen EMI6.7 aufweist, diese gewünschtenfalls anschliessend durch Reduktion mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators in einem inerten Lösungsmittel bei einem Druck von 0, 1 bis 10 atm in solche Ester von Butan-1-olen der allgemeinen Formel (1) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung EMI6.8 darstellt und/oder Ester der allgemeinen Formel (1), in der R1 eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet,in deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch die Verwendung katalytischer Mengen von Alkalisalze des Carbinols der allgemeinen Formel (II).
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT309875A AT333734B (de) | 1973-06-16 | 1975-04-23 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| DE2330838A DE2330838A1 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen |
| AT485374A AT329037B (de) | 1973-06-16 | 1974-06-12 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3- (4-biphenylyl) -1-butanolen und 3- (4-biphenylyl) -2-buten-1-olen |
| AT309875A AT333734B (de) | 1973-06-16 | 1975-04-23 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen |
Publications (2)
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|---|---|
| ATA309875A ATA309875A (de) | 1976-04-15 |
| AT333734B true AT333734B (de) | 1976-12-10 |
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-
1975
- 1975-04-23 AT AT309875A patent/AT333734B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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