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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxoalkylpyridine der allgemeinen Formel
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worin R einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkenyl, Acyloxy, Hydroxy und/oder Oxo substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere para-Phenylenrest bedeutet, A einen niederen Alkylenrest oder eine direkte Bindung bedeutet, X eine gegebenenfalls durch Phenyl, welches durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann, oder durch Hydroxy monosubstituierte Iminogruppe,
eine Thioxogruppe oder eine gegebenenfalls ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe bedeutet und Py einen gegebenenfalls durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy substituierten und/oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet, und ihrer Salze.
Der cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R kann monocyclisch oder oligo-, insbesondere bi-, trioder tetracyclisch, sein. Monocyclische Reste R sind beispielsweise Cycloalkylreste oder Cycloalkenyl-, insbesondere 1-Cycloalkenylreste, vor allem solche mit 4 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringgliedern, wie Cyclobutyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl, 3- oder 4-Cyclopentenyl, 3- oder 4-Cyclohexenyl, 3-, 4- oder 5-Cycloheptenyl, 3-, 4- oder 5-Cyclooctenyl oder vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cy-
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Bicyclischenyl genannt. Als tri-und tetracyclische Reste R sind insbesondere Homoadamantyl, z. B. 1-Homoadamantyl, Octahydro-1, 2, 4-methanopentalenyl, Twistanyl, Bullvalenyl und vor allem 1- und 2-Adamantyl zu nennen.
Als Substituenten des cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes kommen insbesondere die nachstehenden niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppen sowie Acyloxy-, Hydroxy- und Oxogruppen in Betracht.
Der Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder einfach, zweifach oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise die nachstehend genannten niederen Alkyl- oder Alkoxyreste oder Halogene oder Amino, Nitro und Trifluormethyl in Betracht.
Der niedere Alkylenrest A ist insbesondere ein 1, 1-, 1, 2- oder 1, 3-Alkylenrest mit bis zu 8, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatomen und kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise seien genannt : 1, 3-,
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2, 3-Butylen, 1, 3-Isobutylen, l, l-oder2, 2-Butylldenoderl, l-Isobutylidenodervoralleml, 3-) der 1, 2-Propylen oder speziell Propyliden, Isopropyliden, Äthyliden, Äthylen oder Methylen.
Eine ketalisierte oder thioketalisierte Oxogruppe ist insbesondere eine solche, die mit einem niederen Alkanol, z. B. Äthanol, Methanol oder Butanol, einem niederen Alkandiol, z. B. Äthylenglykol oder einem Propylenglykol, bzw. einem niederen Alkylmercaptan, z. B. Butylmercaptan, oder einem niederen Alkyl- limercaptan, z. B. 1, 2-Dimercaptoäthan oder 1, 3-Dimercaptopropan, ketalisiert bzw. thioketalisiert ist.
Der Pyridylrest Py ist in 2-, 3- oder 4-Stellung gebunden und kann an den Kohlenstoffatomen einfach, zweifach oder mehrfach substituiert und/oder durch niederes Alkyl quaternisiert und/oder N-oxydiert sein. Als C-Substituenten kommen dabei vor allem die nachstehend genannten Niederalkyl- und Niederalkoxygruppen in Betracht.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen, verstanden.
Ein niederer Alkylrest ist z. B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest.
Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise der Allyl- oder Methallylrest.
Ein niederer Alkoxyrest ist insbesondere ein solcher, der einen der vorstehend genannten niederen Al-
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ylrestBenzoyloxyrest.
Ein Halogenatom ist vor allem das Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine fibrinolytiehe sowie eine antinociceptive (analgetisch) und antiinflammatorische Wirkung.
So bewirken sie an der Ratte bei oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg eine deutliche Verkürzung ter Euglobulingerinnsel-Lysezeit (Pharmacology 4 [1970], S. 242) und eine Normalisierung der Euglobulin-
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worin R, Ph, A und Py die angegebenen Bedeutungen haben, oxydiert.
Die Oxydation kann in üblicher Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels eines üblichen Oxy- dationsmittels, z. B. mit einem anorganischen Oxydationsmittel, wie mit Natriumperjodat, vorzugsweise in
Gegenwart von Rutheniumoxyd und von Wasser, oder mit einem Kupfer- (11)-salz, vor allem Kupfer- (II)-acei tat oder-sulfat, Wismutoxyd, Mangandioxyd oder vor allem Chromsäure oder Chromtrioxyd, vorteilhaft in einem gegenüber dem verwendeten Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. in einer vorzugsweise nie- deren aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder in Pyridin, Chinolin oder ähnlichen heterocyclischen
Basen, oder mit organischen Oxydationsmitteln, z. B. mit N-Chlorsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart eines Dialkylsulfides, wie von Dimethylsulfid, oder mit Hypohalogeniten, beispielsweise mit tert.
Butyl- hypochlorit, oder halogenierten Chinonen, beispielsweise mit Chloranil, oder insbesondere mit Aldehyden oder vor allem Ketonen, beispielsweise mit hiederalkanonen, Cycloalkanonen oder Chinonen, wie Aceton,
Cyclohexanon oder Benzochinon, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie Metallsalzen, insbesondere
Aluminiumsalzen, von verzweigten niederen Alkanolen oder Phenolen, beispielsweise mit Aluminiumisopro- pylat, Aluminium-tert. butylat oder Aluminiumphenolat, auch hiebei vorzugsweise in einem Lösungsmittel, insbesondere einem Überschuss des verwendeten Ketons und/oder des dem verwendeten Metallalkoholat ent- sprechenden Alkohols. Bei der Durchführung der Oxydation ist jedoch darauf zu achten, dass andere oxydier- bare Gruppen nicht angegriffen werden.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, worin R einen ungesättigten cycloaliphatischen
Kohlenwasserstoffrest bedeutet, diesen durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung (en) in einen gesät- tigten Rest R umwandeln. Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Was- serstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, z. B. mit Raney-Nickel, Platinoxyd oder mit Palladium auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösung- mittel, wie einem niederen Alkanol, z. B. in Äthanol oder Methanol, oder einer niederen aliphatischen Car- bonsäure, z. B. in Essigsäure, vorteilhaft bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, aber auch mittels nascierendem Wasserstoff.
Anderseits kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R eine Hydroxygruppe trägt, durch
Wasserabspaltung in denRestR eine gegebenenfalls zusätzliche Doppelbindung einführen. Die Wasserabspal- tung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise thermisch und vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Ka- talysators, wie einer Protonensäure, wie einer starken anorganischen Säure, z. B. von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder von Schwefel-oder Phosphorsäure oder eines sauren Salzes davon, oder eines sauren
Ionenaustauschers, oder auch von Aluminium- oder Siliziumoxyd, zweckmässig in partiell hydratisierter
Form.
Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R eine Hydroxygruppe trägt, diese in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder-halogenid, gewünschtenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel acylieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man den Rest Ph in üblicher Weise halogenieren, z. B. durch Umsetzung mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von Eisen- (III)- - chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimid. Ferner können Trifluormethylgruppen eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Metallen, z. B. von Kupferpulver. Weiterhin können Alkylgruppen eingeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Metallhalogenid, z. B. von Aluminiumchlorid oder-bromid.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Nitro substituiert ist, kann eine oder gegebenenfalls mehr als eine Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch Einwirkung von auf übliche Weise, z. B. mittels Eisen und Salzsäure, erzeugtem nascierendem Wasserstoff.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Amino substituiert ist, kann man die Aminogruppe (n) in üblicher Weise, durch Halogen, z. B. Brom oder Chlor, ersetzen, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z. B. mittels salpetriger Säure, und nachfolgende Umsetzung mit einer mindestens äquimolekularen Menge eines entsprechenden Metallhalogenides, z. B. Kupfer- (I)-halogenides, oder durch anschlie- ssende Umsetzung mit Wasser oder einem Alkohol, z. B. einem niederen Alkanol, gegen die Hydroxylgruppe oder den Rest eines Alkohols, z. B. Niederalkoxy, austauschen.
Ferner kann man erhaltene Verbindungen, worin der Rest A einen Alkylidenrest, der in a-Stellung zu
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lenrest bedeutet, in üblicher Weise cx-alkylieren.
Beispielsweise kann man die zu alkylierende Verbindung in ein a-Metallsalz überführen, z. B. durch Umsetzen mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallamid, -hydrid oder eine Alkalimetallkohlenwasserstoffverbindung, z. B. mit Natriumamid, -hydrid, Phenyl- oder Butyllithium oder Diisopropyl-lithium-
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in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeig- net sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-,
Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure ; Phenyl- essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure,
Embonsäure. Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-,
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure ; Methionin oder Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z. B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z. B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktiven Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Aus- gangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form eines reinen Racemates bzw. Antipoden oder eines ihrer Salze einsetzt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlenswerte Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 100 mg.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in CelsiusGraden angegeben.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 15, 8 ml Pyridin in 200 ml absolutem Methylenchlorid fügt man hin- ter einem Schutzschild unter Rühren und unter Feuchtigkeitsausschluss bei 5 portionsweise 10, 0 g Chrom- : rioxyd hinzu. Nach beendeter Zugabe lässt man 30 min bei Raumtemperatur weiterrühren, fügt dann in einem Juss 2, 8 g rohes 2- [ (p-Cyclohexylphenyl)-hydroxymethyl]-pyridin, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, hinzu md lässt 20 min bei Raumtemperatur weiterrühren. Man dekantiert von dem entstandenen braunen Harz ab md verteilt bei oc) zwischen 50 ml Methylenchlorid und 2mal 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung.
Die
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organische Phase wird nacheinander je zweimal mit 50 ml 0, ln Salzsäure und 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Eindampfrückstandes an 200 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel und fraktionierte Kristallisation aus Äthanol in der Kälte liefert das 2- [ (p-Cyclohexylphenyl)-oxomethyl] -pyridin der Formel
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vom Fp. 44 bis 450 (Kp. 185 bis 1900/0, 35 mm).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- [ (p-Cyclohexylphenyl)-hydroxymethyl]-pyridin kann folgender- massen hergestellt werden :
Zu 2, 5 g Magnesiumspänen, überschichtet mit wenig absolutem Tetrahydrofuran, tropft man In einer wasserfreien Atmosphäre unter Rühren langsam 24,8 g p-Cyclohexylbrombenzol, gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran, so hinzu, dass die Temperatur nicht über 500 steigt. Nach beendeter Zugabe lässt man
30 min bei 500 weiterrühren, lässt auf Raumtemperatur abkühlen und tropft die Reaktionslösung unter wasserfreien Bedingungen so langsam unter Rühren in eine Lösung von 10 g Pyridin-2-aldehyd in 50 ml absolu- tem Tetrahydrofuran, dass die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0 und 50 beträgt.
Nach beendeter Zugabe lässt man über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren, giesst die Reaktionslösung auf ein Gemisch von 500 g Eis und 100 ml In Salzsäure und extrahiert 3mal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden 3mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das im Eindampfrückstand enthaltene rohe 2- [ (p-Cyclohexylphenyl)-hydroxymethyl]-pyridin, IR-Spektrum : Vc=o = 3600 cm-1 (in Methylenchlorid) wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
In analoger Weise kann man ferner herstellen : 2- {[p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -oxomethyl} -pyridin vom Fp. 58 bis 600,
2- [ (3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-oxomethyl]-pyridinvom Fp. 67 bis 690, 2- {2- [p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -l-oxo-propyl} -pyridin vom Fp. 81 bis 830, 2- {2- [p- (l-Cyclohexenyl) -phenyl] -l-oxo-propyl} -6-methyl-pyridin vom Fp. 69,5 bis 71, 50 (aus Äthanol in der Kälte), 4- {2- [p- (l-Cyclohexenyl) -phenyl] -l-oxo-propyl} -pyridin vom Fp. 88 bis 900, 2- [2- (3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-1-oxo-propyl] -pyridin vom Kpo, 01 = 160 bis 170 , 2- [2- (p-Cyclohexylphenyl)-l-oxo-propyl]-pyridin vom Fp. 80 bis 81 (aus Äthanol),
3- [ (p-Cyclohexylphenyl)-oxo-methyl]-pyridin vom Fp. 52 bis 540 (Hydrochlorid :
157 bis 1580) und 2- {2-[p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -l-oxo-propyl} -pyridin vom Fp. 81 bis 830.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g 2- {2-[p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl]-1-oxo-propyl} -pyridin in 100 ml Äthanol wird mit 4 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 4 g wasserfreiem Natriumsulfat zum Sieden erhitzt. Zu der heissen Lösung fügt man 35 ml Wasser hinzu, erhitzt die nunmehr homogene Lösung 10min zum Rück- fluss, dampft auf ein Drittel des Volumens ein und lässt auf Raumtemperatur abkühlen. DenEindampfrückstand verteilt man 2mal zwischen je 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Aus dem Eindampfrückstand erhält man durch fraktionierte Kristallisation aus Benzol-Pentan die beiden stereoisomeren 2-{2-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-1-hydroxyimino-propyl}-pyridine der Formel
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vom Fp. 170 bis 173 bzw. Fp. 150 .
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