Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Acylpyridine der allgemeinen Formel I
G
R-Ph-A-C-Py (r; worin R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho-Phenylenrest oder insbesondere para-Phenylenrest, A einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest oder eine dl- rekte Bindung, Oxogruppe und Py einen gegebenenfalls sub.
stituierten quaternisierten und 1 oder N-oxidierten Pyridylrest bedeutet, und ihre Salze.
Der cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest R kann monocyclisch oder oligo-, insbesondere bi-, tri- oder tetracyclisch, sein. Monocyclische Reste R sind beispielsweise Cycloalkylreste oder Cycloalkenyl-, insbesondere l-Cycloalkenylreste, vor allem solche mit 4 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10, Ringgliedern, wie Cyclobutyl, Cycloundecyl, Cyclododecyl 3- oder 4-Cyclopentenyl, 3- oder 4-Cyclohexenyl, 3-, 4- oder 5-Cycloheptenyl, 3-, 4- oder 5-Cyclooctenyl, oder vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl oder insbesondere l-Cyclobutenyl, l-Cyclo- undecenyl oder 1-Cyclododecenyl oder vorzugsweise 1-Cy- clopentenyl,
l-Cyclohexenyl, l-Cycloheptenyl, 1 -Cyclooctenyl, l-Cyclononenyl oder l-Cyclodecenyl. Bicyclische Reste R enthalten vorzugsweise 5 bis 7 Ringglieder, die 1 bis 4, vorzugsweise 2 oder 3 C-Atome gemeinsam haben. Beispielsweise seien 2- oder 3-Bicyclo[4,4,0]decyl und -decen-(2)-yl, 2-Bicyclo[2,2,1]heptyl und -hepten-(2)-yl, 2-Bicvdo,2,2]octyl und -octen-(2)-yl, 2-Bomyl, 2-Norbornyl, 2-Bomenyl und 2-Norbornenyl genannt.
Als tri- und tetracyclische Reste R sind insbesondere Homoadamantyl, z.B. 1-Homoadamantyl, Octahydro-1,2- 4-methenopentalenyl-, Twistanyl, Bullvalenyl und vor allem 1- und 2-Adamantyl zu nennen. Als Substituenten des cycloaliphtischen Kohlenwasserstoffrestes kommen insbesondere niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylreste oder Acyloxy-, Hydroxy- oder Oxogruppen, primäre Aminogruppen oder N-Mono- oder N,N-Diniederalkylaminogruppen in Betracht.
Der Phenylenrest Ph kann unsubstituiert oder einfach, zweifach oder mehrfach substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, insbesondere die unten genannten, Halogenatome, Acylaminogruppen oder die Amino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Eydr- oxylgruppe in Betracht.
Der niedere Alkylen- oder Alkylidenrest A ist insbesondere ein l,l-Alkyliden- oder 1,2- oder 1,3-Alkylenrest mit bis zu 8, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatomen und kann geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise seien genannt: 1,3-, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,3-Isobutylen, 1,1- oder2,2-Bu- tyliden oder 1,1-Isobutyliden oder vor allem 1,3- oder 1,2 Propylen oder speziell Propyliden, Isopropyliden, Äthyliden, Äthylen oder Methylen.
Der Pyridylrest Py ist in 2-, 3- oder 4-Stellung, vorzugsweise in 2- oder 4-Stellung, gebunden und kann an den Kohlenstoffatomen einfach, zweifach oder mehrfach substituiert und/oder durch niedere Alkyl- oder Alkenylreste quaternisiert und/oder N-oxydiert sein. Als C-Substituenten kommen dabei vor allem Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die nachstehend genannten, oder Alkoxyreste, wie niedere Alkoxyreste, insbesondere die nachstehend genannten, in Betracht.
Vor- und nachstehend wird unter einem niederen Rest insbesondere ein solcher mit bis zu 7 C-Atomen, vor allem mit bis zu 4 C-Atomen verstanden.
Ein niederer Alkylrest ist z.B. der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest oder ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener Butyl-, Pentyl- oder Hexyl- rest.
Ein niederer Alkenylrest ist beispielsweise der Allyl- oder Methallylrest.
Ein niederer Alkoxyrest ist insbesondere ein solcher, der einen der vorstehend genannten niederen Alkylreste enthält, vor allem ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener Butoxy-, Pentyloxy- oder Hexyloxyrest oder vorzugsweise der Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxyrest.
Ein N-Mono- oder N,N-Diniederalkylaminorest ist insbesondere ein durch einen oder zwei der vorstehend genannten niederen Alkylreste substituierte Aminogruppe, vor allem ein gerader oder verzweigter, in beliebiger Stellung gebundener N-Mono- oder N,N-Dibutyl-, -pentyl- oder -hexylrest oder vorzugsweise der N-Mono- oder der N,N-Diisopropyl-, -propyl-, -äthyl- oder -methylrest.
Ein Acylrest ist insbesondere der Rest einer Carbonsäure, wie einer niederen Alkancarbonsäure, z.B. der Ameisen-, Essig- oder Propionsäure oder einer der isomeren Butter-, Valerian-, Capron- oder Oenanthsäuren, oder einer aromatischen Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls wie für den Rest Ph angegeben substituierten Benzoesäure, oder der Rest einer organischen Sulfonsäure, wie einer niederen aliphatischen oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. der Methan-, xthan-, Äthen-, Benzol-, p-Brombenzol oder p-Toluolsulfonsäure.
Ein Acyloxyrest ist insbesondere ein niederer Alkanoylrest oder ein gegebenenfalls wie für Reste Ph angegeben substituierter Benzoxyrest, z.B. der Formyloxy-, Acetoxy-, Pro- pionyloxy-, Butyryloxy- oder Benzoyloxyrest.
Ein Acylaminorest ist insbesondere ein niederer Alkanoylaminorest oder ein gegebenenfalls wie für Reste Ph angegeben substituierter Benzoylaminorest, z.B. der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylaminorest.
Ein Halogenatom ist vor allem ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine fibrinolytische sowie eine antinociceptive (analgetische) und anti-inflammatorische Wirkung.
So bewirken sie an der Ratte bei oraler Verabreichung von 3 bis 30 ing/kg eine deutliche Verkürzung der Euglobulingerinnsel-Lysezeit (Pharmacology 4,242, 1970).
Ferner zeigen sie im Phenyl-p-ben:'ochinon- Writhing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von 30 bis 100 mg/kg eine deutliche antinociceptive (analgetische) Wirkung bzw.
im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 10 bis 100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung.
Die neuen Verbindungen können deshalb als Fibrinolytika, Thrombolytika, Antiphlogistika sowie als milde Analgetika verwendet werden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderere nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wil ksamen Verbindungen.
Besonders zu nennen ist die Grurpe Ia derjenigen Verbindungen der Formel 1, worin R einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Acyloxy- oder Acyl oxyreste oder Hydroxy- oder Oxogruppen oder gegebenenfalls N-mono- oder N.N-diniederalkylierte Aminogruppen substituierten mono-, bi-, tri- oder tetracyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Ph einen gegebenenfalls durch Amino-, Acylamino-, Nitro-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen oder insbesondere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierten p-Phenylenrest, A einen
1,1-, 1,2- oder 1,3-Alkylenrest mit bis zu 7 C-Atomen oder eine direkte Bindung, und Py einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten,
durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest quaternisierten und/oder
N-oxidierten Pyridylrest bedeuten.
Hervorzuheben ist die Gruppe Ib derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Acyloxyreste oder Hydroxy- oder Oxogruppen oder gegebenenfalls N-mono oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 12 Ringgliedern oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppen oder Hydroxy- oder Oxogruppen substituierten 2- oder 3-Bicyclo[4,4,0]decyl- oder -decen-(2)-yl-, 2-Bicy clo[2,2,1]heptyl- oder -hepten-(2)-yl-, 2-Bicyclo[2,2,2]octyl oder -octen-(2)-yl-, 2-Bornyl-, 2-Norbornyl-, 2-Norbornenyl-, 2-Bornenyl-, 1 -Homoadamantyl-, Octahydro 1 ,2,4-methenopentalenyl-, Twistanyl-, Bullvalenyl- oder 1- oder 2-Adamantylrest, Ph einen gegebenenfalls durch Amino-, niedere Acylamino-, Nitro-,
Hydroxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen und/oder Halogenatome substituierten p-Phenylenrest, A 1,3-, 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,3-Isobutylen, 1,1oder 2,2-Butyliden oder l,l-Isobutyliden oder vor allem 1,3oder 1,2-Propylen oder speziell Propyliden, Isopropyliden, Äthyliden, Äthylen oder Methylen oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten, durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest quatemisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten.
Besonders hervorzuheben ist die Gruppe Ic derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyreste substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5-8 Ringgliedern oder gegebenenfalls niederalkyliertes 1- oder 2-Adamantyl, Ph gegebenenfalls durch Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder vor allem niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Chlor-, Fluor- oder Bromatome substituiertes p-Phenylen, A 1,3- oder 1 ,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Methylen, Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten, durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest quaternisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten.
Besonders wertvoll ist die Gruppe Id derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R gegebenenfalls methyliertes oder methoxyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, I-Cyclopentenyl, l-Cyclohexenyl, l-Cycloheptenyl, l-Cyclooctenyl oder unsubstituiertes 1- oder 2-Adamantyl, Ph gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen, A Propyliden, Isopropyliden, Äthylen oder vor allem Methylen, Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch Methyl oder Methoxy substituierten, durch Methyl oder Äthyl quaternisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten.
Besonders wertvoll ist die Gruppe Id derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R gegebenenfalls methyliertes oder methoxyliertes Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, l-Cyclopentenyl, l-Cyclohexenyl, l-Cyclohepte- nyl, l-Cyclooctenyl oder unsubstituiertes 1- oder 2-Adamantyl, Ph gegebenenfalls durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes p-Phenylen, A Propyliden, Isopropyliden, Äthylen oder vor allem Methylen, Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch Methyl oder Methoxy substituierten, durch Methyl oder Äthyl quaternisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten.
Ganz besonders wertvoll ist die Gruppe le derjenigen Verbindungen der Formel I, worin R Cyclopentyl, l-Cyclopentenyl, Cyclooctyl, l-Cyclooctenyl oder vor allem Cyclohexyl, l-Cyclohexenyl, Cycloheptyl, l-Cycloheptenyl oder 2 zder l-Adamantyl, Ph gegebenenfalls durch Methyl, Meth oxy oder Chlor substituiertes, insbesondere in o-Stellung zu
R substituiertes, p-Phenylen, A Propyliden, Isopropyliden,
Methylen oder vor allem Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls C-methylierten oder N-oxydier ten Pyridylrest bedeutet.
Spezielle Erwähnung verdient jedoch die Gruppe If der jenigen Verbindungen der Formel I, worin R Cyclohexyl, l-Cyclohexenyl, l-Cycloheptenyl oder l-Adamantyl, Ph gege benenfalls in o-Stellung zu R chloriertes p-Phenylen, A Äthy liden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls
C-methylierten 2- oder 4-Pyridylrest bedeutet,
namentlich 2- [(3 -Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-oxomethyl]-pyridin,
2- [2-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)- 1 -oxopropyl]-pyridin, 4-(2-[p-(l-Cyclohexenyl)-phenyl]-l -oxopropyl} -pyridin,
2- {2-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyll-oxopropyl )-o-methyl- pyridin, 2-([p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyI]-oxomethyl)-pyridi und besonders 2-(2-[p-(1 -Cyclohexenyl)-pheny1]-1 -oxopropyl)- -pyridin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II R-Ph-Y1 (11) mit einer Verbindung der Formel III Py-Y2 (III) oder mit einem Salz davon in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, worin einer der Reste Y, und Y2 Wasserstoff und der andere eine Gruppe Ys bedeutet oder, sofern Y Wasserstoff darstellt, Y1 auch eine Gruppe A'-Y3 bedeuten kann, R, Ph, Py und A die angegebenen Bedeutungen haben, Y3 für eine, die Oxogruppe aufweisende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht und A' einen niederen Alkylenoder Alkylidenrest darstellt.
Eine die Oxogruppe aufweisende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe Y3 ist z.B. eine Säurehalogenid-, wie Säurechloridgruppierung.
Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart eine Katalysators, wie einer Lewissäure, die eines Halogenides des Zinks, Cadmiums oder vor allem des Bors oder Aluminiums, z.B. von Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder -bromid oder von Bortrifluorid, gegebenenfalls in komplexierter Form, z.B. in Form eines Ätherates, und vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. in Di äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem Chloralkan, z.B. in Tetrachlorkohlenstoff, in einem Alkan, z.B. in einer hochsiedenden Benzinfraktion, oder in Schwefelkohlenstoff, bei normaler oder gegebenenfalls mässig erhöhter Temperatur.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln und abspalten.
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen, worin R einen ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, diesen durch Reduktion der olefinischen Doppelbindung(en) in einen gesättigten Rest R umwandeln.
Die Reduktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren, wie Nickel-, Platin- oder Palladiumkatalysatoren, z.B. mit Raney-Nickel, Platinoxid oder mit Palladium auf Kohle, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. in Äthanol oder Methanol, oder einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z.B. in Essigsäure, vorteilhaft bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, aber auch mittels nascierendem Wasserstoff.
Andererseits kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R einen eliminierbaren Rest, wie eine Hydroxy-, Acyloxy- oder eine vorzugsweise niederalkylierte Anil- nogruppe trägt, durch Eliminierung des eliminierbaren Restes und eines dazu sc-ständigen Wasserstoffatoms in den Rest R eine gegebenenfalls zusätzliche Doppelbindung einführen.
Die Eliminierung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise thermisch und vorteilhaft in Gegenwart eines geeigneten Katlysators, wie einer Protonensäure, wie einer starken anorganischen Säure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure oder von Schwefel- oder Phosphorsäure oder eines sauren Salzes davon, oder eines sauren Ionenaustauschers oder auch von Aluminium- oder Siliziumoxid, zweckmässig in partiell hydratisierter Form.
Weiterhin kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest R eine Acyloxygruppe trägt, diese in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, wie den genannten, zur Hydroxygruppe hydrolysieren.
Umgekehrt kann man aber auch freie Hydroxylgruppen in üblicher Weise durch Acylierung, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid oder -halogenid, gewünschtenfalls in Gegenwart säurebindender Mittel, zu Acyloxygruppen acylieren.
In erhaltenen Verbindungen kann man den Rest Ph und! oder den Rest Py in üblicher Weise halogenieren, z.B. durch Umsetzung mit Chlor oder Brom, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise von Eisen-(III)-chlorid, oder mit N-Chlorsuccinimd. Andererseits kann vorhandenes Halogen in üblicher Weise, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platinoxid oder Raney-Nickel, oder durch Einwirkung eines Trialkylzinnhydrides, z.B. von Triäthylzinnhydrid, gegen Wasserstoff austauschen. Ferner können Trifluormethylgruppen eingeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit Trifluormethyljodid in Gegenwart von Metallen, z.B. von Kupferpulver.
Weiterhin können Alkylgruppen eingeführt werden, z.B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie einem Metallhalogenid, z.B. von Aluminiumchlorid oder -bromid.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Nitro substituiert ist, kann eine oder gegebenenfalls mehr als eine Nitrogruppe in üblicher Weise zur Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch Einwirkung von auf übliche Weise, z.B. mittels Eisen und Salzsäure, erzeugtem nascierenden Wasserstoff.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Amino substituiert ist, kann man die Aminogruppe(n) in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel, wie einem Säureanhydrid oder -halogenid, acylieren.
Umgekehrt kann man auch vorhandene Acylaminogruppen in üblicher Weise, z.B. hydrolytisch, gewunschtenfalls in Gegenwart von sauren oder basischen Katalysatoren, entacylieren.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph durch Amino substituiert ist, kann man die Aminogruppe(n) in üblicher Weise durch Halogen, z.B. Brom oder Chlor, ersetzen, beispielsweise durch übliche Diazotierung, z.B. mittels salpetriger Säure, und nachfolgende Umsetzung mit einer mindestens äquimolekularen Menge eines entsprechenden Metallhalogenides, z.B. Kupfer-(I)-halogenides, oder durch anschliessende Umsetzung mit Wasser oder einem Alkohol, z.B. einem niederen Alkanol, gegen die Hydroxylgruppe oder den Rest eines Alkohols, z.B. Niederalkoxy, austauschen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Ph hydroxyliert ist, kann man die Hydroxylgruppe(n) ferner in üblicher Weise mit einem Alkohol veräthern, z.B. durch Umsetzung mit demselben, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, oder insbesondere durch Umsetzung mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise von Kaliumcarbonät in Amylalkohol.
Ferner kann man erhaltene Verbindungen, worin der Rest A einen Alkylidenrest, der in Stellung zur -C(=O) Gruppe mindestens ein Wasserstoffatom trägt, z.B. den Methylen, Äthyliden, l,l-Propyliden oder l,l-Butylenrest bedeutet, in üblicher Weise z-alkylieren.
Beispielsweise kann man die zu alkylierende Verbindung in ein i,-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallamid, -hydrid oder eine Alkalimetallkohlenwasserstoffverbindung, z.B. mit Natriumamid, -hydrid, Phenyl- oder Butyllithium oder Diisopropyl -lithiumamid, und dann dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäure, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.
Erhaltene Verbindungen, in denen der Rest Py am Stickstoffatom nicht substituiert ist kann man in üblicher Weise N-oxidieren und/oder z.B. durch Umsetzung mit einem starken Alk(enXylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols oder Alkenols, quaternisieren.
Die Quaternisierung erfolgt in üblicher Weise, wobei man vorteilhaft von einem Jodid oder Bromid als reaktionsfähigem Ester ausgeht.
Die Oxydation wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B.
mit N-Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Ozon, anorganischen Persäure, z.B. Perschwefelsäuren, wie Caro'sche Säure, oder insbesondere organischen Peroxyverbindungen, vor allem organischen Persäuren, wie Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Perbenzoesäure oder Phthalmonopersäure, die auch substituiert sein können, z.B. durch Halogenatome, wie Chloratome, beispielsweise Chlorphthalmonopersäure oder m-Chlorperbenzoesäure, oder tertiären Hydroperoxydverbindungen, wie tert.-Butyl- oder Cumolperoxyd, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, wie Vanadium-, Titan- oder Molydänverbindungen.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der Rest Py N-oxydiert ist, kann Py in an sich bekannter Weise, z.B. durch Reduktion, in die entsprechende am N-Atom nicht oxydierte Pyridylgruppe überführt werden. Die Reduktion kann man mit katalytisch, z.B. mit einem lDbergangsmetall-, wie Nickel-, Palladium- oder Platinkatalysator, aktiviertem Wasserstoff, bevorzugt in einem Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, durchführen. Man kann aber auch chemische Reduktionsmittel, z.B. komplexe Hydride des Bors oder des Aluminiums, wie Lithiumaluminiumhydrid, vorzugsweise in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie in einem Diniederalkyl-, z.B. Diäthyläther, ferner Schwefel oder dessen Derivate mit niedriger Oxydationsstufe, z.B.
Natriumdithionit oder Schwefeldioxyd, verwenden.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. So erhält man saure Endstoffe, d.h. solche, in denen eine phenolische Hydroxylgruppe vorliegt, in freier Form in Form ihrer Salze mit Basen. Erhaltene freie saure Verbindungen können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsal ze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze in Betracht.
Aus den Salzen lassen sich freie Säuren, in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Endstoffe mit basischem Charakter kann man ebenfalls in freier Form oder ihrer Salze erhalten. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy -benzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylen- sulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin oder Tryptophan, Eysin oder Arginin.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (z.B. Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Isomeren (z.B. Racemate) aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisafion.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weia- säure, Di-o-Toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches einsetzt, oder bei denen man eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorlegt.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sieneu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Steraylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B.
als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. Die empfehlenswerte Tagesdosis für einen etwa 75 kg schweren Warmblüter beträgt etwa 100 mg.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Zu einer gerührten Lösung von 40 g Phenylcyclohexan in 300 ml Äthylenchlorid fügt man bei 0 in einer wasserfreien Atmosphäre 89,5 g Nicotinsäurechloridhydrochlorid und anschliessend portionsweise innerhalb von 30 Minuten 100 g feingepulvertes Aluminiumchlorid hinzu. Man lässt 90 Minuten bei 100 und über Nacht bei Raumtemperatur weiterrühren, giesst man auf 1 kg Eis, stellt mit konzentrierter Salzsäure auf PH=2 und extrahiert 3-mal mit je 800 ml Äther. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit je 800 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Vakuumdestillation des Eindampfrückstandes ergibt eine Hauptfraktion vom Kp0,05=120-2000.
Das so erhaltene Destillates wird an 400 g Silicagel mit Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält zunächst eine unpolare Verunreinigung. Anschliessende Elution mit Äther und fraktionierte Kristallisation aus kaltem Hexan ergibt das 3 - [(p.Cyclohexylphenyl)-oxomethyl]- -pyridin der Formel
EMI4.1
vom F. 52-54" (Hydrochlorid: 157-158").
In analoger Weise kann man ferner herstellen: 2-([p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-oxomethyl}-pyridin vom F. 58-600, 2-[(3 -Chlor.4-cyclohexyl-phenyl)-oxomethyli-pyridin vom F. 67-690, 2-(2-[p-(1 -Cyclohexenyl)-pheny1]- 1 -oxo-propyl)-pyndin vom F. 81-83", 2-(2-[p-(1 -Cyclohexenyl)-phenyl]-l -oxo-propyl}-6.me- thyl-pyridin vom F. 69,5-71,50 (aus Äthanol in der Kälte), mantylrest, Ph einen gegebenenfalls durch Amino-' niedere Acylamino-, Nitro-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppen und/oder t4alogenatome substituierten pPhe- nylenrest, A 1,3- 1,2- oder 2,3-Butylen, 1,3-Isobutylen,
1,1oder 22-utyliden, 1,1-Isobutyliden, 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Äthyliden, Äthylen oder Methylen oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituierten, durch einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest quaternisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten, herstellt.
6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel T, worin R einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxyreste substituierten Cycloalkyl- oder Cycloaikenylrest mit 5-O Ringgliedern oder gegebenenfalls niederalkyliertes 2- oder 3-Bicyclof4,4,Ojdecyl oder -decen-(2)-yl, 2-Bicydo[2,2,1]heptyl oder -hepten-(2)-yl, 2-Bicyclo[2,2,2]octyl oder -octen-(2)-yl, 2-Bomyl, 2-Norbornyl, 2-EBornenyl, 2-Norbornenyl, 1-Homoadamantyl oder 1oder 2-Adamantyl,
Ph gegebenenfalls durch Nitro- oder Trifluormethylgruppen oder vor allem niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Chlor-, Fuor- oder Bromatome substituiertes p-Phenylen, A 1,3- oder 1,2-Propylen, Propyliden, Isopropyliden, Äthylen, Methylen, Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls durch niedere Alkyloder Alkoxyreste substituierten, durch einen niederen Alkyloder Alkenylrest quaternisierten und/oder N-oxidierten Pyridylrest bedeutet, herstellt.
7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin P Cyclopentyl, l-Cyclopentenyl, Cyclooctyl, 1 -Cyclooctenyl, Cyclohexyl, 1 -Cyclohexenyl, Cy cloheptyl, 1-Cycloheptenyl oder 2- oder l-Adamantyl, Ph gegebenenfalls in o-Stellung zu R durch Methyl, Methoxy oder Chlor substituiertes, p-Phenylen, A-Propyliden, Isopropyliden, Methylen, Athyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls Gmethylierten oder N-oxydierten Pyridylrest bedeutet, herstellt.
8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin R Cyclohexyl, 1-Cyclohexe- nyl, l-Cycloheptenyl oder l-Adamantyl, Ph gegebenenfalls in o-Stellung zu R chloriertes p-Phenylen, A Äthyliden oder eine direkte Bindung und Py einen gegebenenfalls C-methylierten 2 der 4-Pyridylrest bedeutet, herstellt.
9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[(3-Chlor -4-cyclohexylphenyl)-oxomethyl]-pyridin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man -(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-oxomethyl}-pyridin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2- -{p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-1-oxopropyl}-pyridin oder ein Säureadditionssalz davon herstellt.
4(2-[p-(1 -Cydohexenyl)-phenyl]-l .oxo.propyl} -pyridin vom F. 88-900,
2-[2-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-1 -oxo-propyl]-pyridin vom Kp0,01=160-1700,
2-[2-(p-Cyclohexylphenyl)-1-ozo-propyl]-pyridin vom F. 80.810 (aus Äthanol) und
2-[(p-Cyclohexylphenyl]-oxo-methyl-pyridin vom F. 44L 450 (aus Äthanol) und Kpoes=185-190 .
PATENTAN3PPsUCEI
Verfahren zur Herstellung neuer Acylpyridine der allgemeinen Formel
EMI5.1
worin R einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, Ph einen gegebenenfalls substituierten ortho- oder para-Phenylenrest, A einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest oder eine direkte Bindung, und Py einen gegebenenfalls substituierten, quaternisierten und/ oder N-oxidierten Pyridylrest bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II R-Ph-Y1 (11) mit einer Verbindung der Formel III Py-Y..
(111) oder mit einem Salz davon in Gegenwarte eines Katalysators umsetzt, worin einer der Reste Y1 und Y Wasserstoff und der andere eine Gruppe Y bedeutet oder, sofern Y Was- serstoff darstellt, Y, auch eine Gruppe A'-Y3 bedeuten kann, worin A' für einen niederen Alkylen- oder Alkylidenrest steht, und Y eine, die Oxogruppe auflveisende, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, und, wenn erv'u.nscht, ein erhaltenes nichtquaternäres Salz in die freie Verbindung oder eine erhaltene freie Verbindung in eines ihrer nichtquaternären Salze überführt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gel,ennzeich- net, dass Y3 für eine Säurehalogenidgruppe steht.
2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Säurechloridgruppe steht.
3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lewissäure als Katalysator verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder eine Reaktionskomponente in Form eines Salzes einsetzt.
5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel 1, worin R einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- oder Acyloxyreste oder Hydroxy- oder Oxogruppen oder gegebenenfalls N-mono oder N,N-diniederalkylierte Aminogruppe substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 12 Ringgliedern oder einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkenylgruppen oder Hydroxy- oder Oxogruppen substituierten 2- oder 3-Bicyclo[4,4,0]decyl- oder -decen-(2)-yl-, 2-Bicy clo[2,2,1 ]heptyl- oder -hepten-(2)-yl-, 2-Bicyclo[2,2,2]octyl- oder -octen-(2)-yl-, 2-Bornyl-, 2-Norbornyl, -Norbornenyl-, 2-Bornenyl-, I-Homoadamantyl-, Octahydro-1 ,2,4-metheno- pentalenyl-,
Twistanyl-, Builvalenyl- oder 1 - oder 2-Ada
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The invention relates to a process for the preparation of new acylpyridines of the general formula I.
G
R-Ph-AC-Py (r; where R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, Ph is an optionally substituted ortho-phenylene radical or in particular para-phenylene radical, A is a lower alkylene or alkylidene radical or a direct bond, oxo group and Py is an optionally sub.
substituted quaternized and 1 or N-oxidized pyridyl radical means, and their salts.
The cycloaliphatic hydrocarbon radical R can be monocyclic or oligo-, in particular bi-, tri- or tetracyclic. Monocyclic radicals R are, for example, cycloalkyl radicals or cycloalkenyl, especially 1-cycloalkenyl radicals, especially those with 4 to 12, preferably 5 to 10, ring members, such as cyclobutyl, cycloundecyl, cyclododecyl 3- or 4-cyclopentenyl, 3- or 4-cyclohexenyl, 3-, 4- or 5-cycloheptenyl, 3-, 4- or 5-cyclooctenyl, or preferably cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl or in particular l-cyclobutenyl, l-cycloundecenyl or 1-cyclododecenyl or preferably 1-Cyclopentenyl,
1-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-Cyclooctenyl, 1-Cyclononenyl or 1-Cyclodecenyl. Bicyclic radicals R preferably contain 5 to 7 ring members which have 1 to 4, preferably 2 or 3, carbon atoms in common. Examples include 2- or 3-bicyclo [4,4,0] decyl and -decen- (2) -yl, 2-bicyclo [2,2,1] heptyl and -hepten- (2) -yl, 2-bicyclo , 2,2] octyl and -octen- (2) -yl, 2-bomyl, 2-norbornyl, 2-bomenyl and 2-norbornenyl called.
As tri- and tetracyclic radicals R are in particular homoadamantyl, e.g. 1-homoadamantyl, octahydro-1,2-4-methenopentalenyl-, twistanyl, bullvalenyl and especially 1- and 2-adamantyl should be mentioned. Particularly suitable substituents on the cycloaliphatic hydrocarbon radical are lower alkyl, alkoxy or alkenyl radicals or acyloxy, hydroxy or oxo groups, primary amino groups or N-mono- or N, N-di-lower alkylamino groups.
The phenylene radical Ph can be unsubstituted or substituted one, two or more times. Suitable substituents are, for example, lower alkyl or alkoxy radicals, in particular the halogen atoms, acylamino groups mentioned below or the amino, nitro, trifluoromethyl or hydroxyl group.
The lower alkylene or alkylidene radical A is in particular a 1,1-alkylidene or 1,2- or 1,3-alkylene radical with up to 8, especially up to 4, carbon atoms and can be straight-chain or branched. For example: 1,3-, 1,2- or 2,3-butylene, 1,3-isobutylene, 1,1- or 2,2-butylidene or 1,1-isobutylidene or especially 1,3- or 1,2 propylene or especially propylidene, isopropylidene, ethylidene, ethylene or methylene.
The pyridyl radical Py is bonded in the 2-, 3- or 4-position, preferably in the 2- or 4-position, and can be substituted one, two or more times on the carbon atoms and / or quaternized by lower alkyl or alkenyl radicals and / or N -oxidized. Particularly suitable C substituents are alkyl radicals, such as lower alkyl radicals, in particular those mentioned below, or alkoxy radicals, such as lower alkoxy radicals, especially those mentioned below.
Above and below, a lower radical is understood to mean, in particular, one with up to 7 carbon atoms, especially with up to 4 carbon atoms.
A lower alkyl radical is e.g. the methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical or a straight or branched butyl, pentyl or hexyl radical bonded in any position.
A lower alkenyl radical is, for example, the allyl or methallyl radical.
A lower alkoxy radical is in particular one which contains one of the aforementioned lower alkyl radicals, especially a straight or branched butoxy, pentyloxy or hexyloxy radical bonded in any position or preferably the methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy radical.
An N-mono- or N, N-di-lower alkylamino radical is in particular an amino group substituted by one or two of the above-mentioned lower alkyl radicals, especially a straight or branched N-mono- or N, N-dibutyl- or N, N-dibutyl-, - Pentyl or hexyl radical or preferably the N-mono- or the N, N-diisopropyl, propyl, ethyl or methyl radical.
An acyl radical is in particular the radical of a carboxylic acid such as a lower alkanecarboxylic acid, e.g. formic, acetic or propionic acid or one of the isomeric butyric, valeric, caproic or oenanthic acids, or an aromatic carboxylic acid, e.g. an optionally substituted benzoic acid as indicated for the radical Ph, or the radical of an organic sulfonic acid, such as a lower aliphatic or an aromatic sulfonic acid, e.g. methane, xthane, ethene, benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
An acyloxy radical is in particular a lower alkanoyl radical or a benzoxy radical which is optionally substituted as indicated for radicals Ph, e.g. the formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy or benzoyloxy radical.
An acylamino radical is in particular a lower alkanoylamino radical or an optionally substituted benzoylamino radical as indicated for radicals Ph, e.g. the formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoylamino radical.
A halogen atom is primarily a fluorine, chlorine or bromine atom.
The new compounds have valuable pharmacological properties, above all a fibrinolytic and an antinociceptive (analgesic) and anti-inflammatory effect.
For example, when administered orally at 3 to 30 ing / kg in rats, they bring about a marked shortening of the euglobulin clot lysis time (Pharmacology 4,242, 1970).
In addition, they show in the phenyl-p-ben: 'ochinon-writhing test on the mouse with oral administration of 30 to 100 mg / kg a clear antinociceptive (analgesic) effect or
in the kaolino edema test on the rat paw when administered orally at a dose of 10 to 100 mg / kg, a clear anti-inflammatory effect.
The new compounds can therefore be used as fibrinolytics, thrombolytics, anti-inflammatory drugs and as mild analgesics. But they are also valuable intermediate products for the production of other useful substances, in particular of pharmacologically active compounds.
Particular mention should be made of the group Ia of those compounds of the formula 1 in which R is optionally substituted by lower alkyl, alkenyl, alkoxy or acyloxy or acyl oxy radicals or hydroxy or oxo groups or optionally N-mono- or NN-di-lower alkylated amino groups mono-, bi-, tri- or tetracyclic aliphatic hydrocarbon radical, Ph a p-phenylene radical optionally substituted by amino, acylamino, nitro, trifluoromethyl or hydroxyl groups or, in particular, lower alkyl or alkoxy groups or halogen atoms, A a
1,1-, 1,2- or 1,3-alkylene radical with up to 7 carbon atoms or a direct bond, and Py is an optionally substituted by lower alkyl or alkoxy radical,
quaternized and / or by a lower alkyl or alkenyl radical
Mean N-oxidized pyridyl radical.
The group Ib of those compounds of the formula I should be emphasized in which R is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical optionally substituted by lower alkyl, alkenyl, alkoxy or acyloxy radicals or hydroxy or oxo groups or optionally N-mono or N, N-di-lower alkylated amino group 4 to 12 ring members or one optionally substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyl groups or hydroxy or oxo groups 2- or 3-bicyclo [4,4,0] decyl- or -decen- (2) -yl-, 2- Bicy clo [2,2,1] heptyl- or -hepten- (2) -yl-, 2-bicyclo [2,2,2] octyl or -octen- (2) -yl-, 2-bornyl-, 2 -Norbornyl, 2-norbornenyl, 2-bornenyl, 1-homoadamantyl, octahydro 1, 2,4-methenopentalenyl, twistanyl, bullvalenyl or 1- or 2-adamantyl, Ph an optionally by amino, lower Acylamino, nitro,
Hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy groups and / or halogen atoms substituted p-phenylene radical, A 1,3-, 1,2- or 2,3-butylene, 1,3-isobutylene, 1,1 or 2,2-butylidene or l, l-Isobutylidene or especially 1,3 or 1,2-propylene or especially propylidene, isopropylidene, ethylidene, ethylene or methylene or a direct bond and Py is an optionally substituted by lower alkyl or alkoxy radical, by a lower alkyl or alkenyl radical mean quaternized and / or N-oxidized pyridyl radical.
Particularly noteworthy is the group Ic of those compounds of the formula I in which R is a cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 5-8 ring members or optionally lower alkylated 1- or 2-adamantyl, Ph optionally substituted by lower alkyl, alkenyl or alkoxy radicals, Ph optionally substituted by nitro- or trifluoromethyl groups or especially lower alkyl or alkoxy groups or chlorine, fluorine or bromine atoms substituted p-phenylene, A 1,3- or 1,2-propylene, propylidene, isopropylidene, ethylene, methylene, ethylidene or a direct bond and Py mean a pyridyl radical which is optionally substituted by lower alkyl or alkoxy radicals, quaternized by a lower alkyl or alkenyl radical and / or N-oxidized.
The group Id of those compounds of the formula I in which R is optionally methylated or methoxylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, I-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl, l-cyclooctenyl or unsubstituted 1- or 2-adamantyl, is particularly valuable, Ph p-phenylene optionally substituted by methyl, methoxy or chlorine, A propylidene, isopropylidene, ethylene or especially methylene, ethylidene or a direct bond and Py a p-phenylene optionally substituted by methyl or methoxy, quaternized by methyl or ethyl and / or N-oxidized Mean pyridyl radical.
The group Id of those compounds of the formula I in which R is optionally methylated or methoxylated cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, l-cyclopentenyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl, l-cyclooctenyl or unsubstituted 1- or 2- Adamantyl, Ph p-phenylene optionally substituted by methyl, methoxy or chlorine, A propylidene, isopropylidene, ethylene or especially methylene, ethylidene or a direct bond and Py an optionally substituted by methyl or methoxy, quaternized by methyl or ethyl and / or N -oxidized pyridyl radical.
The group le of those compounds of the formula I in which R is cyclopentyl, l-cyclopentenyl, cyclooctyl, l-cyclooctenyl or, above all, cyclohexyl, l-cyclohexenyl, cycloheptyl, l-cycloheptenyl or 2-zder l-adamantyl, Ph is particularly valuable Methyl, meth oxy or chlorine substituted, especially in the o-position
R substituted, p-phenylene, A propylidene, isopropylidene,
Methylene or especially ethylidene or a direct bond and Py is an optionally C-methylated or N-oxidized pyridyl radical.
However, the group If deserves special mention of those compounds of the formula I in which R is cyclohexyl, l-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl or l-adamantyl, Ph, where appropriate, p-phenylene is chlorinated in o-position to R, A is ethylidene or a direct one Bond and Py one optionally
Means C-methylated 2- or 4-pyridyl radical,
namely 2- [(3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) -oxomethyl] -pyridine,
2- [2- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) -1-oxopropyl] -pyridine, 4- (2- [p- (1-cyclohexenyl) -phenyl] -l-oxopropyl} -pyridine,
2- {2- [p- (1 -cyclohexenyl) -phenyl-oxopropyl) -o-methyl-pyridine, 2 - ([p- (1-cyclohexenyl) -phenyI] -oxomethyl) -pyridi and especially 2- (2 - [p- (1 -Cyclohexenyl) pheny1] -1 -oxopropyl) - pyridine.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that a compound of the formula II R-Ph-Y1 (11) is reacted with a compound of the formula III Py-Y2 (III) or with a salt thereof in the presence of a catalyst, in which one of the radicals Y and Y2 is hydrogen and the other is a group Ys or, if Y is hydrogen, Y1 can also be a group A'-Y3, R, Ph, Py and A have the meanings given, Y3 is a, the functionally modified carboxyl group containing the oxo group and A 'represents a lower alkylene or alkylidene radical.
A functionally modified carboxyl group Y3 having the oxo group is e.g. an acid halide such as acid chloride moiety.
The reaction takes place in the usual way in the presence of a catalyst such as a Lewis acid, that of a halide of zinc, cadmium or, above all, of boron or aluminum, e.g. of zinc chloride, aluminum chloride or bromide or of boron trifluoride, optionally in complexed form, e.g. in the form of an etherate, and preferably in an inert solvent such as an ether, e.g. in diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, or in a chloroalkane, e.g. in carbon tetrachloride, in an alkane, e.g. in a high-boiling gasoline fraction, or in carbon disulfide, at normal or, if appropriate, moderately elevated temperature.
In the compounds obtained, within the scope of the definition of the end products, substituents can be introduced, modified and split off.
For example, in compounds obtained in which R is an unsaturated cycloaliphatic hydrocarbon radical, this can be converted into a saturated radical R by reducing the olefinic double bond (s).
The reduction is carried out in the usual way, preferably by treatment with hydrogen in the presence of hydrogenation catalysts such as nickel, platinum or palladium catalysts, e.g. with Raney nickel, platinum oxide or with palladium on carbon, conveniently in an inert solvent such as a lower alkanol, e.g. in ethanol or methanol, or a lower aliphatic carboxylic acid, e.g. in acetic acid, advantageously at elevated pressure and / or elevated temperature, but also by means of nascent hydrogen.
On the other hand, in compounds obtained in which the radical R carries an eliminable radical, such as a hydroxy, acyloxy or a preferably lower alkylated anilino group, by eliminating the eliminable radical and a hydrogen atom in the radical R an optionally introduce additional double bond.
The elimination takes place in the usual way, for example thermally and advantageously in the presence of a suitable catalyst, such as a protic acid, such as a strong inorganic acid, e.g. of hydrochloric or hydrobromic acid or of sulfuric or phosphoric acid or an acidic salt thereof, or of an acidic ion exchanger or also of aluminum or silicon oxide, expediently in partially hydrated form.
Furthermore, in compounds obtained in which the radical R bears an acyloxy group, this can be carried out in a conventional manner, e.g. hydrolyze to the hydroxyl group in the presence of acidic or basic catalysts, such as those mentioned.
Conversely, however, free hydroxyl groups can also be acylated to acyloxy groups in the customary manner by acylation, for example by reaction with an acid anhydride or halide, if desired in the presence of acid-binding agents.
The remainder Ph and! or halogenate the radical Py in the usual way, e.g. by reaction with chlorine or bromine, preferably in the presence of a catalyst, for example iron (III) chloride, or with N-chlorosuccinimd. On the other hand, halogen present can be used in a conventional manner, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium, platinum oxide or Raney nickel, or by the action of a trialkyltin hydride, e.g. of triethyltin hydride, exchange for hydrogen. Trifluoromethyl groups can also be introduced, for example by reaction with trifluoromethyl iodide in the presence of metals, e.g. of copper powder.
Furthermore, alkyl groups can be introduced, e.g. by reaction with an alkyl halide, advantageously in the presence of a catalyst such as a metal halide, e.g. of aluminum chloride or bromide.
In compounds obtained in which the radical Ph is substituted by nitro, one or optionally more than one nitro group can be reduced to the amino group in the usual way, for example by the action of in the usual way, e.g. nascent hydrogen produced by means of iron and hydrochloric acid.
In compounds obtained in which the radical Ph is substituted by amino, the amino group (s) can be used in a conventional manner, e.g. acylate by reaction with an acylating agent such as an acid anhydride or halide.
Conversely, acylamino groups that are present can also be used in a conventional manner, e.g. deacylate hydrolytically, if desired in the presence of acidic or basic catalysts.
In compounds obtained in which the radical Ph is substituted by amino, the amino group (s) can be replaced in a conventional manner by halogen, e.g. Bromine or chlorine, for example by conventional diazotization, e.g. by means of nitrous acid, and subsequent reaction with an at least equimolecular amount of a corresponding metal halide, e.g. Copper (I) halides, or by subsequent reaction with water or an alcohol, e.g. a lower alkanol, against the hydroxyl group or the remainder of an alcohol, e.g. Lower alkoxy, exchange.
In compounds obtained in which the radical Ph is hydroxylated, the hydroxyl group (s) can also be etherified in the usual way with an alcohol, e.g. by reaction with the same, preferably in the presence of a strong base such as potassium or sodium hydroxide, or in particular by reaction with a corresponding halide, e.g. Chloride or bromide, in the presence of an acid-binding agent, preferably potassium carbonate in amyl alcohol.
Compounds obtained in which the radical A is an alkylidene radical which bears at least one hydrogen atom in position to the -C (= O) group can also be used, e.g. denotes methylene, ethylidene, l, l-propylidene or l, l-butylene radical, z-alkylate in the usual way.
For example, the compound to be alkylated can be converted into an i, metal salt, e.g. by reaction with a strong base such as an alkali metal amide, hydride or an alkali metal hydrocarbon compound, e.g. with sodium amide, hydride, phenyl or butyllithium or diisopropyl lithium amide, and then react this, preferably without isolation, with a reactive ester of a corresponding alkanol. Reactive esters are especially those with strong inorganic or organic acids, preferably with hydrohalic acids such as chloric, bromine or hydroiodic acid, sulfuric acid or with arylsulfonic acid such as benzene, p-bromobenzene or p-toluenesulfonic acid.
Compounds obtained in which the radical Py is not substituted on the nitrogen atom can be N-oxidized in the usual way and / or e.g. quaternize by reaction with a strong alk (enxylating agent such as a reactive ester of an alkanol or alkenol.
The quaternization is carried out in the usual manner, advantageously starting from an iodide or bromide as the reactive ester.
The oxidation is carried out in the usual way, e.g.
with N-oxidizing agents such as hydrogen peroxide, ozone, inorganic peracids, e.g. Persulphuric acids, such as Caro's acid, or in particular organic peroxy compounds, especially organic peracids such as peracetic acid, pertrifluoroacetic acid, perbenzoic acid or phthalic monoperic acid, which can also be substituted, e.g. by halogen atoms, such as chlorine atoms, for example chlorophthalmonoperic acid or m-chloroperbenzoic acid, or tertiary hydroperoxide compounds such as tert-butyl or cumene peroxide, optionally in the presence of catalysts such as vanadium, titanium or molybdenum compounds.
In compounds obtained in which the residue Py is N-oxidized, Py can be used in a manner known per se, e.g. by reduction, can be converted into the corresponding pyridyl group which has not been oxidized on the N atom. The reduction can be carried out catalytically, e.g. with a transition metal, such as nickel, palladium or platinum catalyst, activated hydrogen, preferably in a solvent such as in a lower alkanol, e.g. Methanol or ethanol. However, chemical reducing agents, e.g. complex hydrides of boron or aluminum, such as lithium aluminum hydride, preferably in an ethereal liquid, such as in a di-lower alkyl, e.g. Diethyl ether, also sulfur or its derivatives with a low oxidation state, e.g.
Use sodium dithionite or sulfur dioxide.
Depending on the process conditions and starting materials, salt-forming end products are optionally obtained in free form or in the form of their salts, which can be converted into one another or into other salts in the customary manner. This is how acidic end products are obtained, i.e. those in which a phenolic hydroxyl group is present, in free form in the form of their salts with bases. Obtained free acidic compounds can be used in a conventional manner, e.g. by reacting with appropriate basic agents into the salts with bases, especially into therapeutically useful salts with bases, e.g. Salts with organic amines, or metal salts are converted. Particularly suitable metal salts are alkali metal salts or alkaline earth metal salts, such as sodium, potassium, magnesium or calcium salts.
Free acids can be derived from the salts in a conventional manner, e.g. by reacting with acidic agents. End products with a basic character can also be obtained in free form or their salts. The salts of the basic end products can be used in a manner known per se, e.g. be converted into the free bases with alkalis or ion exchangers. Salts can be obtained from the latter by reaction with organic or inorganic acids, especially those which are suitable for forming therapeutically useful salts.
Examples of such acids are: hydrohalic acids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitric acid, perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic or sulfonic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, apple , Tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic or pyruvic acid; Phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranil, p-hydroxy-benzoic, salicylic or p-aminosalicylic acid, emboxylic acid, methanesulphonic, ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic acid; Halobenzenesulfonic, toluenesulfonic, naphthalenesulfonic acids or sulfanilic acid; Methionine or tryptophan, eysin or arginine.
The salts can also be used to purify the new compounds, e.g. by converting the free compounds into their salts, isolating them and converting them back into the free compounds. As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds in the preceding and in the following are meaningful and expedient, if appropriate also to mean the corresponding salts.
The new compounds can, depending on the choice of starting materials and working methods and depending on the number of asymmetric carbon atoms, exist as optical antipodes, racemates or as mixtures of isomers (e.g. mixtures of racemates).
Mixtures of isomers (mixtures of racemates) obtained can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure isomers (e.g. racemates) in a known manner due to the physico-chemical differences between the constituents, for example by chromatography and / or fractional crystallization.
Racemates obtained can be purified by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms, or by reaction with an optically active acid which forms salts with the racemic compound and separation of the salts obtained in this way, e.g. due to their different solubilities, decompose into the diastereomers, from which the antipodes can be released by the action of suitable agents. Optically active acids which are particularly common are e.g. the D- and L-forms of white acid, di-o-toluyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid or quinic acid.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions, or in which a reaction component is initially introduced in the form of its salts.
For carrying out the reactions according to the invention, it is expedient to use those starting materials which lead to the groups of end products particularly mentioned at the beginning and especially to the end products specifically described or emphasized.
The starting materials are known or, if they are new, can be prepared by methods known per se.
The new compounds can e.g. in the form of pharmaceutical preparations which can be used in free form or optionally in the form of their salts, especially the therapeutically useful alkali metal salts, mixed with a e.g. contain pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application. For the formation of the same, substances come into question that do not react with the new compounds, e.g. Water, gelatin, lactose, starch, steryl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, propylene glycol, petrolatum, or other known excipients. The pharmaceutical preparations can e.g.
as tablets, dragees, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g. as elixirs or syrups), suspensions or emulsions. If necessary, they are sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, solubilizers or salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained using conventional methods. The recommended daily dose for a warm-blooded animal weighing around 75 kg is around 100 mg.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
To a stirred solution of 40 g of phenylcyclohexane in 300 ml of ethylene chloride are added at 0 in an anhydrous atmosphere 89.5 g of nicotinic acid chloride hydrochloride and then 100 g of finely powdered aluminum chloride in portions over 30 minutes. The mixture is left to stir for a further 90 minutes at 100 and overnight at room temperature, it is poured onto 1 kg of ice, adjusted to pH = 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted 3 times with 800 ml of ether each time. The organic phases are combined and washed with 800 ml of saturated sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate, treated with activated charcoal and evaporated in vacuo. Vacuum distillation of the evaporation residue results in a main fraction of Kp0.05 = 120-2000.
The distillate thus obtained is chromatographed on 400 g of silica gel with chloroform as the eluent. A non-polar impurity is initially obtained. Subsequent elution with ether and fractional crystallization from cold hexane gives the 3 - [(p.Cyclohexylphenyl) oxomethyl] - pyridine of the formula
EMI4.1
vom F. 52-54 "(hydrochloride: 157-158").
The following can also be prepared in an analogous manner: 2 - ([p- (1 -Cyclohexenyl) -phenyl] -oxomethyl} -pyridine with a melting point of 58-600, 2 - [(3 -chloro.4-cyclohexyl-phenyl) -oxomethyli -pyridine from 67-690, 2- (2- [p- (1 -cyclohexenyl) -pheny1] -1-oxo-propyl) -pyndin from 81-83 ", 2- (2- [p- (1 -Cyclohexenyl) -phenyl] -l -oxo-propyl} -6.me- methyl-pyridine of F. 69.5-71.50 (from ethanol in the cold), mantyl radical, Ph an optionally by amino- ' lower acylamino, nitro, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy groups and / or t4alogenatoms-substituted pphenylene radical, A 1,3- 1,2- or 2,3-butylene, 1,3-isobutylene,
1,1 or 22-utylidene, 1,1-isobutylidene, 1,3- or 1,2-propylene, propylidene, isopropylidene, ethylidene, ethylene or methylene or a direct bond and Py an optionally substituted by lower alkyl or alkoxy radicals a lower alkyl or alkenyl quaternized and / or N-oxidized pyridyl radical, produces.
6. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds of the formula T, wherein R is a cycloalkyl or cycloaikenyl radical optionally substituted by lower alkyl, alkenyl or alkoxy radicals with 5-O ring members or optionally lower alkylated 2 - or 3-Bicyclof4,4, ojdecyl or -decen- (2) -yl, 2-bicydo [2,2,1] heptyl or -hepten- (2) -yl, 2-bicyclo [2,2,2] octyl or -octen- (2) -yl, 2-bomyl, 2-norbornyl, 2-EBornenyl, 2-norbornenyl, 1-homoadamantyl or 1 or 2-adamantyl,
Ph p-phenylene, A 1,3- or 1,2-propylene, propylidene, isopropylidene, ethylene, methylene, ethylidene or substituted by nitro or trifluoromethyl groups or, in particular, lower alkyl or alkoxy groups or chlorine, fluorine or bromine atoms a direct bond and Py is a pyridyl radical which is optionally substituted by lower alkyl or alkoxy radicals, quaternized by a lower alkyl or alkenyl radical and / or N-oxidized.
7. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds of the formula 1, wherein P is cyclopentyl, l-cyclopentenyl, cyclooctyl, 1-cyclooctenyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, cycloheptyl, 1-cycloheptenyl or 2- or 1-adamantyl, Ph optionally substituted in the o-position to R by methyl, methoxy or chlorine, p-phenylene, α-propylidene, isopropylidene, methylene, ethylidene or a direct bond and Py an optionally methylated or N-oxidized pyridyl radical means producing.
8. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that compounds of the formula I in which R is cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, l-cycloheptenyl or l-adamantyl, Ph is optionally chlorinated in the o-position to R p-phenylene, A ethylidene or a direct bond and Py is an optionally C-methylated 2 of the 4-pyridyl radical.
9. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that 2 - [(3-chloro -4-cyclohexylphenyl) oxomethyl] pyridine or an acid addition salt thereof is prepared.
10. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that - (1-cyclohexenyl) phenyl] oxomethyl} pyridine or an acid addition salt thereof is prepared.
11. The method according to claim or one of the dependent claims 1-4, characterized in that 2- (2- - {p- (1-cyclohexenyl) phenyl] -1-oxopropyl} pyridine or an acid addition salt thereof is prepared.
4 (2- [p- (1 -Cydohexenyl) -phenyl] -l .oxo.propyl} -pyridine of F. 88-900,
2- [2- (3-chloro-4-cyclohexyl-phenyl) -1-oxo-propyl] -pyridine with a boiling point of 0.01 = 160-1700,
2- [2- (p-Cyclohexylphenyl) -1-ozo-propyl] -pyridine of F. 80.810 (from ethanol) and
2 - [(p-Cyclohexylphenyl] -oxo-methyl-pyridine of mp 44L 450 (from ethanol) and Kpoes = 185-190.
PATENT 3PPsUCEI
Process for the preparation of new acylpyridines of the general formula
EMI5.1
where R is an optionally substituted cycloaliphatic hydrocarbon radical, Ph is an optionally substituted ortho- or para-phenylene radical, A is a lower alkylene or alkylidene radical or a direct bond, and Py is an optionally substituted, quaternized and / or N-oxidized pyridyl radical, and their salts , characterized in that a compound of the formula II R-Ph-Y1 (11) with a compound of the formula III Py-Y ..
(111) or with a salt thereof in the presence of a catalyst, in which one of the radicals Y1 and Y is hydrogen and the other is a group Y or, if Y is hydrogen, Y can also be a group A'-Y3, wherein A 'represents a lower alkylene or alkylidene radical, and Y represents a functionally modified carboxyl group containing the oxo group, and, if desired, a nonquaternary salt obtained in the free compound or a free compound obtained in one of them non-quaternary salts transferred.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim, characterized in that Y3 stands for an acid halide group.
2. The method according to claim, characterized in that Y stands for an acid chloride group.
3. The method according to claim, characterized in that a Lewis acid is used as a catalyst.
4. The method according to claim, characterized in that a starting material is used in the form of a crude reaction mixture obtainable under the reaction conditions or a reaction component in the form of a salt.
5. The method according to claim or one of the subclaims 1-4, characterized in that compounds of formula 1, wherein R is an optionally by lower alkyl, alkenyl, alkoxy or acyloxy groups or hydroxy or oxo groups or optionally N-mono or N, N-di-lower alkylated amino group-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl radical with 4 to 12 ring members or a 2- or 3-bicyclo [4,4,0] decyl or optionally substituted by lower alkyl, alkoxy or alkenyl groups or hydroxy or oxo groups -decen- (2) -yl-, 2-bicyclo [2,2,1] heptyl- or -hepten- (2) -yl-, 2-bicyclo [2,2,2] octyl- or -octen- (2) -yl-, 2-bornyl-, 2-norbornyl, -norbornenyl-, 2-bornenyl-, I-homoadamantyl-, octahydro-1, 2,4-methenopentalenyl-,
Twistanyl-, Builvalenyl- or 1- or 2-Ada
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