Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Anhydrofuranosederivate der Formel I
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worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH20R6)-O- ist, worin mindestens einer der Reste R2, R3, R5 und R5 Alkyl, Alkenyl oder Arylalkyl und die andern auch Wasserstoff oder Acyl sind oder worin zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw.
R6 zusammen einen Niederalkylidenoder Arylniederalkylidenrest darstellen, und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R5 von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH20R6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Die neuen Anhydrofuranosederivate der Formel I sind i,5-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate oder 1,6-Anhydro-L- oder -D-hexofuranosederivate, insbesondere 1,6-Anhy dro-ss-D-glucofuranosederivate, 1,6-Anhydro-ss-D-allofurano- sederivate, 1,6-Anhydro-ss-D-mannofuranosederivate, 1,6-Anhy- dro-a-D-glucofuranosederivate und 1 ,6-Anhydro-a-L-idofurano- sederivate.
Alkyl R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 ist insbesondere Niederalkyl, zum Beispiel Äthyl, iso-Propyl, geradkettiges oder verzweigtes, in beliebiger Stellung gebundenes Butyl, Pentyl oder Hexyl und vor allem Methyl oder n-Propyl.
Alkenyl R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 ist insbesondere Niederalkenyl, zum Beispiel Isopropenyl, 2-Methallyl, 3-Butenyl und vor allem Allyl.
Arylalkyl R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 ist insbesondere Arylniederalkyl, wobei der Niederalkylteil vor allem die obige Bedeutung hat und insbesondere Methyl ist, und wobei der Arylteil Naphthyl oder vor allem Phenyl ist, die gegebenenfalls substituiert sind, wie durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl und/oder Hydroxy, wobei der Arylteil mehrere, wie zwei oder drei, insbesondere aber nur einen Substituenten, vorzugsweise in 4-Stellung trägt oder unsubstituiert ist.
Halogen ist zum Beispiel Brom und insbesondere Chlor.
Niederalkyl ist insbesondere das für R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 angegebene.
Niederalkoxy ist insbesondere solches, das im Niederalkylteil die für R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 angegebene Bedeutung hat, wie Äthoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy oder vor allem Methoxy.
Acyl R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 ist insbesondere ein Acylrest einer organischen Säure, insbesondere einer organischen Carbonsäure. So ist Acyl insbesondere Alkanoyl, vor allem Niederalkanoyl, wie Acetyl oder Propionyl, oder auch Aroyl, wie Naphthoyl-l, Naphthoyl-2 und insbesondere Benzoyl oder durch Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Benzoyl, wie Salicyloyl oder Acetylsalicyloyl, sowie Pyridylcarbonyl zum Beispiel Nicotinoyl, oder auch ein Acylrest einer organischen Sulfonsäure, zum Beispiel einer Alkansulfonsäure, insbesondere einer Niederalkansulfonsäure, wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, insbesondere einer gegebenenfalls niederalkylsubstituierten Phenylsulfonsäure, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Ein zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 ausmachender Niederalkylidenrest ist zum Beispiel Methyliden, Athyliden oder insbesondere Isopropyliden, und ein Arylniederalkyliden.
rest, zum Beispiel ein Phenylniederalkyliden, worin der Phenylteil gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Trifluormethyl substituiert ist, wie vor allem Benzyliden.
Vorzugsweise sind in allen vorstehenden und nachstehenden Verbindungsbereichen Anhydrofuranosederivate 1,6-Anhydro-ss-D-glucofuranosederivate.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So zeigen die erfindungsgemässen Anhydrofuranosederivate insbesondere fibrinolytische und thrombolytische Wirkungen, wie sich im Tierversuch zeigen lässt, zum Beispiel bei oraler Verabreichung von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 100 mg/kg an der Ratte.
Die fibrinolytische und thrombolytische Wirksamkeit manifestiert sich bei einem Versuch entsprechend der Publikation von M. Rüegg, L. Riesterer und R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970) in einer Verkürzung der Euglobulingerinsel Lysezeit.
Besonders geeignet wegen ihrer fibrinolytischen und thrombolytischen Wirkungen sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl und die andern auch Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Aroyl sind oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind, und wobei in Verbindungen mit -CHOR5-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R5 von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, und die anderen Wasserstoff, Niederalkanoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Wasserstoff sind dund der dritte der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, ist, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyliden oder Arylniederalkyliden sind und der dritte der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Arylniederalkyl, Niederalkanoyl oder Aroyl ist.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHOR5- CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und worin mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl und die anderen auch Wasserstoff, Niederalkanoyl, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw.
R6 Niederalkyliden oder Benzyliden sind, wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R5 von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs-- CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und worin mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl mit 2 bis 7 C-Atomen, Niederalkenyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl und die anderen auch Niederalkanoyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Benzoyl, Halogenbenzoyl, Niederalkylbenuoyl, Niederalkoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyliden oder Benzyliden sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Wasserstoff sind und der dritte der Reste R2, R3 und R5 bzw.
R6 Niederalkyl, Niederalkenyl, Benzyl, Niederalkylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, Halogenbenzyl, Trifluormethylbenzyl, ist.
Vorzugsweise ist in Verbindung Ic -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- und mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 ist Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Trifluormethylbenzyl, und die anderen auch Wasserstoff, Niederalkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen,
Benzoyl, Chlorbenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2 bis 4 C-Atomen im Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl, und wobei in Verbindungen mit -CHORs-- CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R5 von Methyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2,
R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Von den Verbindungen Ic der Formel I sind besonders solche hervorzuheben, worin -A-O- ein Rest -CHORs-- CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist und mindestens einer der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Trifluormethylbenzyl und die anderen auch Niederalkanoyl mit 3 oder 4 C-Atomen Benzoyl, Chlorbenzoyl, Methylbenzoyl, Methoxybenzoyl, Trifluormethylbenzoyl, Hydroxybenzoyl, Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2 bis 4 C-Atomen im Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl sind, oder zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 Wasserstoff sind und der dritte der Reste R2, R3 und R5 bzw.
R6 Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Chlorbenzyl, Trifluormethylbenzyl ist.
Vor allem sind Verbindungen Ic der Formel I zu nennen, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist, R2 Wasserstoff, Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyloxybenzoyl mit 2 bis 4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist, mindestens einer der Reste R3 und R5 bzw.
R6 Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl oder Chlorbenzyl und die andere auch Wasserstoff sind, und wobei in Verbindungen mit -CHORs-CH2-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R5 von Methyl verschieden ist, wenn die anderen dieser Reste Methyl sind, und wobei in Verbindungen mit -CH(CH2OR6)-O- als Rest -A-O- einer der Reste R2, R3 und R6 von Benzyl verschieden ist, wenn die anderen zwei dieser Reste Benzyl sind.
Besonders geeignet sind Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist, R2 Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, Chlorbenzyl, Niederalkanoyl mit 2 bis 4 C-Atomen, Benzoyl, o-Hydroxybenzoyl, o-Niederalkanoyl oxybenzoyl mit 2 bis 4 C-Atomen im o-Niederalkanoyloxyteil oder Pyridylcarbonyl ist und mindestens einer der Reste R3 und R5 bzw. R6 Niederalkyl mit 2 oder 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, oder Chlorbenzyl und die anderen auch Wasserstoff sind.
Besonders geeignet sind auch Verbindungen Ic der Formel I, worin -A-O- ein Rest -CHORsCH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist, R2 Wasserstoff ist und R3 und R5 bzw.
R6 unabhängig voneinander Niederalkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Allyl, Methallyl, Benzyl, oder Chlorbenzyl sind.
Vorzugsweise ist in allen vorstehend genannten Verbindungsbereichen -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O-.
Besonders hervorzuheben sind die 1,6-Anhydro-3,5-di-Obenzyl-2-O-salicyloyl- ss-D-glucofuranose, die 2-O-Acetylsalicyloyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl- ss-D-glucofuranose, die 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl- Q-D-glucofuranose, die 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-B-D-glucofuranose und vor allem die 1 ,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose.
Die neuen Anhydrofuranosederivate werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in eine Verbindung der Formel IV
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worin A ein Rest -CHOR-CH,-O- oder -CH(CH,OR)-O- ist und mindestens einer der Reste R2 , R3 , R5 und R6 für Wasserstoff steht und die anderen die Bedeutung von R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 haben, einen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylrest einführt.
So kann man eine Verbindung der Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols umsetzen. Dabei ist ein reaktionsfähiger Ester eines Alkanols, Alkenols oder Arylalkanols insbesondere ein Ester mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie vor allem mit einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie mit einer aromatischen oder aliphatischen Sulfonsäure, zum Beispiel Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure, Niederalkansulfonsäure, zum Beispiel Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure.
So verwendet man vorteilhaft für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV ein Alkylchlorid, Alkylbromid, Alkyljodid, ein Benzolsulfonyloxyalkan, 4-Brombenzolsulfonyloxyalkan, 4-Toluolsulfonyloxyalkan, Methansulfonyloxyal kan oder Äthansulfonyloxyalkan bzw. ein entsprechendes Derivat eines Akenols oder Arylalkanols. Vorteilhaft arbeitet man in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxyd, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, eines Alkalimetallhydrogencarbonats wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder in Gegenwart von Silberoxyd.
Ferner kann man eine Verbindung der Formel IV, worin mindestens eine Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in ein Halogenatom, wie Brom oder Jod, überführt ist, mit einem Alkanol, Alkenol oder Arylalkanol oder einem Metallsalz, wie Natriumsalz davon umsetzen.
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, die mindestens einen abspaltbaren Rest aufweisen, diesen abspalten.
So kann man insbesondere in erhaltenen Verbindungen, die einen solvolytisch abspaltbaren Rest aufweisen, diesen solvolytisch, zum Beispiel hydrolytisch oder alkoholytisch, abspalten. Ein hydrolytisch oder alkoholytisch abspaltbarer Rest ist zum Beispiel ein Ylidenrest, der von zwei Resten R2, R3 und R5 bzw. R6 zusammen gebildet wird, und der in üblicher Weise durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie einer Carbonsäure oder Dicarbonsäure, zum Beispiel Essigsäure, oder einer Sulfonsäure wie 4-Toluolsulfonsäure unter schonenden Bedingungen abgespalten wird.
Diese Abspaltung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels vorgenommen, wobei ein Reaktionsteilnehmer, unter anderem ein alkoholisches Reagens oder eine organische Säure, wie Essigsäure, gleichzeitig auch als solches dienen kann; man kann auch ein Gemisch von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln verwenden. Man arbeitet, falls ein Alkohol verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer Halogenwasserstoff-, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, falls Wasser verwendet wird, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Carbonsäure, insbesondere Ameisen- oder Oxal- säure, besonders in Gegenwart von Essigsäure, wobei man die Reaktion, wenn notwendig, unter Kühlen, in erster Linie aber bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur (z.
B. bei etwa 25 "C bis etwa 150 "C), gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss unter Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre, vornimmt. Verwendet man in der obigen Abspaltungsreaktion einen Alkohol als Reagens in Gegenwart einer wasserfreien Säure, insbesondere Chlorwasserstoff, so kann eine der beiden, zusammen durch den Ylidenrest verähterten Hydroxygruppen bei der Freisetzung gleichzeitig veräthert werden. Die Abspaltungsreaktion kann deshalb gleichzeitig zur Einführung einer verätherten Hydroxygruppe in einer verfahrensgemäss erhältliche Verbindung verwendet werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einer hydrogenolytisch spaltbaren Gruppe, in erster Linie einer durch einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest verätherten Hydroxygruppe oder einer Benzylidendioxygruppe kann eine solche Gruppe nach bekannten Methoden, zum Beispiel durch Behandeln mit nascierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, zum Beispiel Palladiumkatalysators, in eine Hydroxygruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2, R3, und/oder R5 bzw. R6 kann eine Acyloxygruppe in eine Hydroxygruppe überführt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse oder durch Alkoholyse, vorzugsweise in Gegenwart eines milden basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydrogencarbonats. Dabei kann die Freisetzung der Hydroxygruppe gegebenenfalls auch während der Abspaltung eines Ylidenrestes, zum Beispiel beim Behandeln einer entsprechenden Verbindung mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, erfolgen. Verwendet man bei der Abspaltung einer Ylidengruppe Wasser in Gegenwart einer Säure, so erhält man die beiden durch eine solche Gruppe verätherten zwei Hydroxygruppen in freier Form. Eine veresterte Hydroxygruppe kann auch in eine andere veresterte Hydroxygruppe übergeführt werden.
In einer erhaltenen Verbindung mit einem Acylrest R2, R3 und/oder R5 bzw. R6 kann dieser in üblicher Weise in einen Alkylrest, Alkenylrest oder Arylalkylrest überführt werden. Diese Umwandlung in eine entsprechend verätherte Hydroxygruppe wird vorzugsweise durch Behandeln des Ausgangsmaterials mit einem entsprechenden gegebenenfalls reaktionsfähig veresterten, zum Beispiel wie oben angegebe nen Alkohol durchgeführt.
Dabei wird die Reaktion von Acyl oxygruppen des Ausgangsmaterials vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer Mineral-, wie Halogenwasserstoff-, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, oder insbesondere bei der Umsetzung mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol in Gegenwart eines geeigneten säurebindenden Mittels, wie zum Beispiel eines Silber-, Blei- oder Quecksilbersalzes oder eines entsprechenden Oxyds, oder einer tertiären Base durchgeführt, wobei auch Metallderivate des Alkohols, wie die entsprechenden Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkalimetall-, zum Beispiel Magnesium- oder Silberverbindungen, verwendet werden kön- nen. Statt einer Säure kann man auch ein saures Ionenaustauscherharz verwenden.
Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei ein alkoholisches Reagens ebenfalls als solches verwendet werden kann.
Verbindungen mit basischen Gruppen können in Form von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Salzen, zum Beispiel mit organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder mit organischen, wie aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-,
sowie Methansulfon-, Äthan sulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure, vorliegen. Salze dieser Art können zum Beispiel durch Behandeln von freien Verbindungen, welche basische Gruppen enthalten, mit den Säuren oder mit geeigneten Anionenaustauschern erhalten werden.
Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können als Isomerengemische, wie Racemate oder Diastereoisomerengemische, oder in Form der reinen Isomeren, wie optisch aktiven Komponenten, vorliegen. Die Auftrennung von erhaltenen Isomerengemischen in die reinen Isomeren kann nach den bekannten Methoden geschehen. Racemate lassen sich zum Beispiel auf Grund physikalisch-chemischer Unterschiede, wie zum Beispiel solchen der Löslichkeit, ihrer diastereomeren Salze, oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, oder durch Chromatographie, insbesondere Dünnschichtchromatographie, an einem optisch aktiven Trägermaterial, in die optisch aktiven Antipoden auftrennen. Dabei isoliert man vorteilhafterweise das pharmakologisch wirksamere oder weniger toxische reine Isomere, insbesondere den wirksameren oder weniger toxischen aktiven Antipoden.
Die oben beschriebenen Verfahren werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, in Abwesenheit oder vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- oder Lösungs- mitteln, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen, unter erhöhtem Druck und/oder in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre.
Dabei sind unter Berücksichtigung aller im Molekül befindlichen Substituenten, wenn erforderlich, insbesondere bei Anwesenheit leicht hydrolysierbarer O-Acylreste, besonders schonende Reaktionsbedingungen, wie kurze Reaktionszeiten, Verwendung von milden, sauren oder basischen Mitteln in niedriger Konzentration, stöchiometrische Mengenverhältnisse, Wahl geeigneter Katalysatoren, Lösungsmittel, Temperatur- und/oder Druckbedingungen, anzuwenden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivats oder Salzes verwendet. Dabei geht man vorzugsweise von solchen Ausgangsstoffen aus, die verfahrensgemäss zu den oben als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Präparate die einAnhydrofuranosederivat der Formel I enthalten, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Arylalkyl oder Acyl sind und -A-O- ein Rest -CHORs-CH2-O- oder -CH(CH2OR6)-O- ist, worin R5 bzw. R6 eine der für R2 angegebenen Bedeutungen hat, oder worin zwei der Reste R2, R3 und R5 bzw. R6 zusammen einen Ylidenrest darstellen.
Bevorzugte pharmazeutische Präparate sind solche, die ein Anhydrofuranosederivat der besonders hervorgehobenen Verbindungsbereiche oder Einzelverbindungen enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten vorteilhaft eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen, die sich zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung eignen. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Anhydrofuranosederi vaten nicht reagieren, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, zum Beispiel l onservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 500/0 des Aktivstoffes.
Die Erfindung betrifft ferner die Behandlung von Warmblütern zur Erzielung fibrinolytischer, thrombolytischer und/oder antiinflammatorischer Wirkungen durch Verabfolgen eines erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparates. Vorteilhaft beträgt die Tagesdosis bei einem etwa 70 kg schweren Warmblüter etwa 50 bis 500 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 100 bis 300 mg pro Tag.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Zu 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gibt man 2,7 g Kaliumhydroxydpulver und tropft dazu 5,2 g (4,7 ml) Benzylchlorid.
Nach Abklingen der Reaktion lässt man 1,5 Stunden bei etwa 25 stehen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, mit Äther und Wasser aufgenommen und die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man ein Öl, das über 200 g Kieselgel in Chloroform chromatographiert wird. Man erhält nach Trocknen bei 0,01 Torr ein farbloses Öl, das langsam kristallisiert, Fp.50-55 , [a]D = +8,3 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-2,3,5-tri-o benzyl-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 2
In analoger Weise erhält man folgende Verbindungen:
1) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofura- nose, [tX]20= -20,6 (Chloroform), 2) ,6-Anhydro-3,5-di-O-b enzyl-8-D-glucofuranose, F 112-113 ,
3) 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.102-103 ,
4) ,6-Anhydro-3,5-di-8-b enzyl-2-O-nico tinoyl-ss- D-glucofuranose, F. 98-100 , 5) 1,6-Anhydro-2,3,5-tri-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.
50-55",
6) ,6-Anhydro-3,5-di-O-b enzyl-ss-D-m annofuranose, F.117-119 , 7) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methyl-ss-D- glucofuranose, [a]D = -3 (Chloroform),
8) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-(N-methylcarba- moyl)-ss-D-glucofuranose, [a]D = -16,9 (Chloroform),
9) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(N-phenylcarba- moyl)-ss-D-glucofuranose, [a]D = -27,1 (Chloroform),
10) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl- glucofuranose, F.
81-83",
11) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(p-toluolsulfonyl) ss-ss-D-glucofuranose, F.92-92,5 ,
12) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl- ss-D-glucofuranose, F. 142-144 ,
13) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl- ss-D-glucofuranose Rf = 0,23 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:1),
14) 1,5-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-gluco- furanose [a]D = -8 l 10 (Chloroform),
15) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl- ss-D-glucofuranose, Rf = 0,30 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) Cyclohexan/Essigester (2:
:1),
16) 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-gluco- furanose, [a]D = -4 i 10 (Chloroform),
17) 2-O-Acetyl-l ,6-anhydro-5-O-p-chlorbenzyl3-O- n-propyl-ss-D-glucofuranose, gelbliches Öl, 18) 1,6-Anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-n-prop D-glucofuranose, klares gelbliches Öl, 19) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl D-glucofuranose, [a]D = +15 + 10 (Chloroform),
20)1 1,6-Anhydro-3,5-di-O-methyl-ss-D-glucofuranose, Sdp. 140-150 (Aussentemperatur) 0,05 Torr, 21) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl D-glucofuranose als farbloses Öl,
Sdp.90-100 (Aussentemperatur) 0,04 Torr, 22) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl D-glucofuranose, als farbloses Öl, Sdp.90-100 (Aussentemperatur) 0,04 Torr,
23) 1,5-Anhydro-2-O-methyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo- furanose, Sdp. 45 , 0,02 Torr,
24) 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo- furanose, Kp. 110 , 0,01 Torr,
25) 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, Kp. 105-130 (Badtemperatur),
0,2 Torr, 26) 1,6-Anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benz D-glucofuranose, [a]ZP = +700 (Chloroform), 27) 1,6-Anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O- benzyl-ss-D-glucofuranose, F.87-88 ,
28) 1,6-Anhydro-2-0-(2-diäthylaminoäthyl)-3,5-di O-benzyl-ss-D-glucofuranose, [a]D = +2,6 (Chloroform),
29) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-gluco- furanose, F. 121-122",
30) 2,5-Di-O-salicyloyl-3-O-benzyl-l ,6-anhydro-ss-D- glucofuranose, F. 102-103,5 , 31) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose, F.
60-62",
32) 1,6-Anhydro-2-O-benzyol-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofura- nose, 33) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-OAN-phenylcarba- moylSss-D-allofuranose,
34) 1,6-Anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl- glucofuranose, F. 136-137 ,
35) 2,5-Di-O-acetylsalicyloyl-3-O-b enzyl-l ,6-an- hydro-B-D-glucofuranose,
36) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D- allofuranose.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 7 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-Dglucofuranqse und 1,42 g Kaliumhydroxydpulver in 30 ml absolutem Dimethylsulfoxyd tropft man 2,61 g (2,05 ml) Dimethylsulfat. Nach 2 und 4 Stunden bei etwa 25 gibt man weitere 1,42 g Kaliumhydroxyd und 2,05 ml Dimethylsulfat zu und erhitzt danach 2 Stunden auf 60". Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, mit Wasser und Äther aufgenommen und die Ätherphase mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Ol filtriert man über 100 g Kieselgel in Chloroform und erhält ein farbloses Öl, [a]20 = -3" (CHCl3), die 1,6-Anhydro3,5-di-O-benzyl-2-O- methyl-ss-D-glucofuranose.
Beispiel 4
22,6 g sirupöse 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-P glucofuranose werden in einer Lösung von 0,5 g Kaliumcarbonat in 400 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 20 "C gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der ätherphase erhält man einen Sirup, der bei Behandlung mit Äther kristallisiert. Zweimaliges Umkristallisieren aus Äther bei -15" oder aus Äther: Cyclohexan = 1:1 ergibt die 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in Form von Kristallen vom F.112-113" und [cilD = -8,7o (Chloroform).
Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel in Cyclohexan:Essigester = 1:1 ergibt weitere 1,6-Anhydro-3,5-di O-benzyl-B-D-glucofuranose in kristalliner Form.
Beispiel 5
1,6 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 70 ml Methanol werden bei Normaldruck mit 300 mg 5prozentiger Palladium-Kohle hydriert. Nach 10 Stunden ist das Ausgangsmaterial weitgehend verschwunden; Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Chloroform:Aceton = 9:1). Man filtriert vom Katalysator ab, dampft zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an 40 g Kieselgel in Chloroform: Aceton = 9:1. Man erhält die 1,6-Anhydro-3-0-benzyl.I3-D-glu- cofuranose in Form farbloser Kristalle vom F.102-103 und [nlD20 = +23,1 (Wasser).
Beispiel 6
Zu 5 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml Pyridin gibt man 2,3 g (1,91 ml) Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform und lässt 15 Stunden bei etwa 25 stehen.
Man versetzt mit Wasser, dampft im Vakuum zum Sirup ein, nimmt mit Äther auf und schüttelt die Ätherphase mit 1 -n.
Salzsäure, 5%iger Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser aus, trocknet und dampft ein. Man erhält Kristalle, die aus Ather/Petroläther umkristallisiert werden, F.81-83 , [a]i20 = +7,3 (CHCl3), die 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl- glucofuranose.
Beispiel 7
Eine Lösung von 10 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3- O-methyl- ss-D-glucofuranose in 200 ml trockenem Methanol wird mit 0,3 g Kaliumcarbonat unter Feuchtigkeitsausschluss 16 Stunden bei etwa 25 gerührt. Anschliessend destilliert man das Methanol unter vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Methanol (15:1) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glu- cofuranose fällt als gebliches Öl vom Rf = 0,45 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylen chlorid/Methanol (15:1) und [a]20 = -8 " 10 (Chloroform, c = 1,234) an.
Beispiel 8
Eine Lösung von 28 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-O-p-chlor benzyl-3-O-n-propyl-ss- D-glucofuranose in 560 ml Methanol wird mit 0,9 g Kaliumcarbonat wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt und aufgearbeitet. Der Rückstand wird durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (85:15) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die so erhaltene und im Hochvakuum entgaste 1,6-Anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-npropyl- ss-D-glucofuranose fällt als klares gelbliches Öl vom = = 0,2 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel) im Sy- stem Methylenchlorid/Essigester (85:15) und [aJ20 = 100 + 1" (Chloroform, c = 1,026) an.
Beispiel 9
Eine Lösung von 18,1 g 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-pro pyl-ss-D-xylofuranose in 180 ml Äthanol wird mit 1,5 g 5%igem Palladium auf Kohle als Katalysator bei Normaldruck und Raumtemperatur 12 Stunden unter einer Wasserstoffaufnahme von 1,58 Liter (103%) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Äthanol nachgewaschen und das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose wird im Hochvakuum kugelrohr-destilliert, Kp. 105-130" (Badtemperatur) 0,2 Torr, optische Drehung [a]r20 = 170 + 10 (c = 1,225 in Chloroform) und R, = 0,1 an Kieselgel/Dünnschichtplatten im System Äther/Petroläther (1:2).
Beispiel 10
Zu 8 g 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxyd gibt man 1,23 g Natriumhydrid-Dispersion und nach beendeter Wasserstoff-Entwicklung 4,5 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 25 ml Dimethylsulfoxyd. Nach 2 Stunden bei 60 wird eingeengt, im Äther aufgenommen und die Atherphase mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Einengen erhält man die 1,6-Anhydro-2-0-(2-diäthylaminoäthylS3,5-di- O-benzyl-ss-D- glucofuranose als Öl, das an Kieselgel in Chloroform/Aceton (8:2) chromatographiert wird, [a]D = +2,6 (Chloroform, c = 3,2).
Mit Chlorwasserstoff/Äthanol erhält man das Hydrochlorid, F. 113-114", [α]D28 = 0 (Chloroform, c = 1,05).
Beispiel 11
5 g 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofura- nose hydriert man in Methanol mit 5%iger Palladiumkohle bei etwa 25". Nach 1 Stunde ist 1 Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen und die Hydrierung wird abgebrochen. Man erhält die 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose als Kristalle vom F.121-122 .
Beispiel 12
21,5 g 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofura- nose werden in einer Lösung von 0,8 g Kaliumcarbonat in 500 ml Methanol 15 Stunden bei etwa 20 gerührt. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen, Filtrieren und Eindampfen der Ätherphase erhält man einen Sirup der durch Elution mit Methylenchlorid/Essigester (3:1) säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt wird. Die so erhaltene 1,6-Anhydro-3,5di-O-benzyl-ss-D-allofuranose fällt als weisse Kristalle vom F. 60-62", Rf = 0,42 (Dünnschichtchromatographie an Kieselgel) im System Methylenchlorid/Essigester (3:1) und [a]D = +170+10 (Chloroform, c= 0,979) an.
The invention relates to a process for the preparation of new anhydrofuranose derivatives of the formula I.
EMI1.1
wherein -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH20R6) -O-, wherein at least one of the radicals R2, R3, R5 and R5 is alkyl, alkenyl or arylalkyl and the others are also hydrogen or acyl or wherein two of the radicals R2, R3 and R5 or
R6 together represent a lower alkylidene or aryl lower alkylidene radical, and where in compounds with -CHORs-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R5 is different from methyl when the other two of these radicals are methyl, and where in compounds with -CH (CH20R6) -O- as radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl if the other two of these radicals are benzyl.
The new anhydrofuranose derivatives of the formula I are i, 5-anhydro-L- or -D-hexofuranose derivatives or 1,6-anhydro-L- or -D-hexofuranose derivatives, in particular 1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose derivatives, 1 , 6-anhydro-ss-D-allofuranose derivatives, 1,6-anhydro-ss-D-mannofuranose derivatives, 1,6-anhydro-aD-glucofuranose derivatives and 1,6-anhydro-aL-idofuranose derivatives.
Alkyl R2, R3 and / or R5 or R6 is in particular lower alkyl, for example ethyl, iso-propyl, straight-chain or branched butyl, pentyl or hexyl bonded in any position and especially methyl or n-propyl.
Alkenyl R2, R3 and / or R5 or R6 is in particular lower alkenyl, for example isopropenyl, 2-methallyl, 3-butenyl and, above all, allyl.
Arylalkyl R2, R3 and / or R5 or R6 is in particular aryl-lower alkyl, where the lower alkyl part has above all the meaning above and is especially methyl, and where the aryl part is naphthyl or especially phenyl, which are optionally substituted, such as by halogen, lower alkyl , Lower alkoxy, trifluoromethyl and / or hydroxy, where the aryl part has several, such as two or three, but in particular only one, substituents, preferably in the 4-position, or is unsubstituted.
Halogen is, for example, bromine and especially chlorine.
Lower alkyl is in particular that indicated for R2, R3 and / or R5 or R6.
Lower alkoxy is in particular that which has the meaning given for R2, R3 and / or R5 or R6 in the lower alkyl part, such as ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy or, above all, methoxy.
Acyl R2, R3 and / or R5 or R6 is in particular an acyl radical of an organic acid, in particular an organic carboxylic acid. Acyl is especially alkanoyl, especially lower alkanoyl, such as acetyl or propionyl, or aroyl, such as naphthoyl-1, naphthoyl-2 and especially benzoyl or benzoyl substituted by halogen, lower alkyl, lower alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy or lower alkanoyloxy, such as salicyloyl or acetylsalicyloyl , as well as pyridylcarbonyl, for example nicotinoyl, or an acyl radical of an organic sulfonic acid, for example an alkanesulfonic acid, in particular a lower alkanesulfonic acid such as methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid, or an arylsulfonic acid, in particular an optionally lower alkyl-substituted phenylsulfonic acid, such as benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.
A lower alkylidene radical making up two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is, for example, methylidene, ethylidene or, in particular, isopropylidene, and an aryl lower alkylidene.
radical, for example a phenyl lower alkylidene, in which the phenyl part is optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or trifluoromethyl, such as especially benzylidene.
Anhydrofuranose derivatives are preferably 1,6-anhydro-ss-D-glucofuranose derivatives in all of the above and below compound areas.
The new compounds have valuable pharmacological properties.
The anhydrofuranose derivatives according to the invention show in particular fibrinolytic and thrombolytic effects, as can be shown in animal experiments, for example with oral administration of about 10 to about 200 mg / kg, in particular from about 10 to about 100 mg / kg to rats.
The fibrinolytic and thrombolytic activity manifests itself in an experiment corresponding to the publication by M. Rüegg, L. Riesterer and R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970) in a shortening of the euglobulin lysis time.
Particularly suitable because of their fibrinolytic and thrombolytic effects are compounds Ic of the formula I in which -AO- is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl and the others are also hydrogen, lower alkanoyl or aroyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are lower alkylidene or aryl lower alkylidene, and in compounds with -CHOR5-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R5 is different from methyl when the other two of these radicals are methyl, and where in compounds with -CH (CH2OR6) -O as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl is when the other two of those radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, those are to be emphasized in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is lower alkyl, lower alkenyl , Aryl-lower alkyl, and the others are hydrogen, lower alkanoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl or pyridylcarbonyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are hydrogen and the third of the radicals R2, R3 and R5 R6 is lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are lower alkylidene or aryl-lower alkylidene and the third of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, aryl-lower alkyl, lower alkanoyl or aroyl is.
Of the compounds Ic of the formula I, particular emphasis should be given to those in which -AO- is a radical -CHOR5- CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and in which at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is lower alkyl , Lower alkenyl, benzyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl and the others are also hydrogen, lower alkanoyl, benzoyl, halobenzoyl, lower alkylbenzoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzyl, lower alkanoyloxybenzoyl, or two dercarbonoyloxybenzoyl radicals, R3 and R3, or R3 and R3 are pyridyl
R6 are lower alkylidene or benzylidene, where in compounds with -CHORs-CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R5 is different from methyl, if the other two of these radicals are methyl, and where in compounds with - CH (CH2OR6) -O- as a radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl if the other two of these radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, particular mention should be made of those in which -AO- is a radical -CHORs-- CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and in which at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 Lower alkyl having 2 to 7 carbon atoms, lower alkenyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl and the others are also lower alkanoyl having 3 to 7 carbon atoms, benzoyl, halobenzoyl, lower alkylbenuoyl, lower alkoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, or two-alkoxybenzyl, pyramidylbenzoyl, lower alkylbenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, or pyramidylbenzoylbenzoyl of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are lower alkylidene or benzylidene, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are hydrogen and the third of the radicals R2, R3 and R5 or
R6 is lower alkyl, lower alkenyl, benzyl, lower alkylbenzyl, lower alkoxybenzyl, halobenzyl, trifluoromethylbenzyl.
In connection Ic, -AO- is preferably a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, allyl , Methallyl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, and the others also hydrogen, lower alkanoyl with 2 to 4 carbon atoms,
Benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl, lower alkanoyloxybenzoyl with 2 to 4 carbon atoms in the lower alkanoyloxy part or pyridylcarbonyl, and where in compounds with -CHORs-- CH2-O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R5 is different from methyl if the other two of these radicals are methyl, and where in compounds with -CH (CH2OR6) -O- as radical -AO- one of the radicals R2,
R3 and R6 are other than benzyl when the other two of these radicals are benzyl.
Of the compounds Ic of the formula I, particular mention should be made of those in which -AO- is a radical -CHORs-- CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O- and at least one of the radicals R2, R3 and R5 or R6 is lower alkyl with 2 or 3 carbon atoms, allyl, methallyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl and the others also lower alkanoyl with 3 or 4 carbon atoms benzoyl, chlorobenzoyl, methylbenzoyl, methoxybenzoyl, trifluoromethylbenzoyl, hydroxybenzoyl with 2 to 4 carbon benzoyl, lower alkane Atoms in the lower alkanoyloxy or pyridylcarbonyl, or two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 are hydrogen and the third of the radicals R2, R3 and R5 or
R6 is lower alkyl with 1 to 3 carbon atoms, allyl, methallyl, benzyl, methylbenzyl, methoxybenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl.
Above all, compounds Ic of the formula I should be mentioned in which -AO- is a radical -CHOR5 -CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O-, R2 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, allyl, methallyl , Benzyl, chlorobenzyl, lower alkanoyl with 2 to 4 carbon atoms, benzoyl, o-hydroxybenzoyl, o-lower alkanoyloxybenzoyl with 2 to 4 carbon atoms in the o-lower alkanoyloxy part or pyridylcarbonyl, at least one of the radicals R3 and R5 or
R6 is lower alkyl with 1 to 3 carbon atoms, allyl, methallyl, benzyl or chlorobenzyl and the others are also hydrogen, and in compounds with -CHORs-CH2-O- as a radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R5 of Methyl is different if the other of these radicals are methyl, and where in compounds with -CH (CH2OR6) -O- as the radical -AO- one of the radicals R2, R3 and R6 is different from benzyl if the other two of these radicals are benzyl are.
Particularly suitable are compounds Ic of the formula I in which -AO- is a radical -CHOR5-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O-, R2 is lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms, allyl, methallyl, benzyl, chlorobenzyl , Lower alkanoyl with 2 to 4 carbon atoms, benzoyl, o-hydroxybenzoyl, o-lower alkanoyl oxybenzoyl with 2 to 4 carbon atoms in the o-lower alkanoyloxy part or pyridylcarbonyl and at least one of the radicals R3 and R5 or R6 is lower alkyl with 2 or 3 C atoms, allyl, methallyl, or chlorobenzyl and the others are also hydrogen.
Also particularly suitable are compounds Ic of the formula I in which -A-O- is a radical -CHOR5CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O-, R2 is hydrogen and R3 and R5 or
R6 are independently lower alkyl with 1 to 3 carbon atoms, allyl, methallyl, benzyl, or chlorobenzyl.
Preferably, in all of the abovementioned connecting regions -A-O- is a radical -CHOR 3 -CH 2 -O-.
Particularly noteworthy are the 1,6-anhydro-3,5-di-Obenzyl-2-O-salicyloyl-ss-D-glucofuranose, the 2-O-acetylsalicyloyl-1,6-anhydro-3,5-di-O -benzyl-ss-D-glucofuranose, the 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-QD-glucofuranose, the 1,6-anhydro-3-O-benzyl-BD -glucofuranose and especially the 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose.
The new anhydrofuranose derivatives are obtained according to the invention by converting into a compound of the formula IV
EMI2.1
wherein A is a radical -CHOR-CH, -O- or -CH (CH, OR) -O- and at least one of the radicals R2, R3, R5 and R6 is hydrogen and the others have the meaning of R2, R3 and / or R5 or R6, introduces an alkyl, alkenyl or aralkyl radical.
For example, a compound of the formula IV can be reacted with a reactive ester of an alkanol, alkenol or arylalkanol. A reactive ester of an alkanol, alkenol or arylalkanol is in particular an ester with a strong inorganic or organic acid, such as above all with a hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or sulfuric acid, or with an organic sulfonic acid, such as an aromatic or aliphatic sulfonic acid, for example benzenesulfonic acid, 4-bromobenzenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, lower alkanesulfonic acid, for example methanesulfonic acid or ethanesulfonic acid.
For the reaction with a compound of the formula IV, an alkyl chloride, alkyl bromide, alkyl iodide, a benzenesulfonyloxyalkane, 4-bromobenzenesulfonyloxyalkane, 4-toluenesulfonyloxyalkane, methanesulfonyloxyalkane or ethanesulfonyloxyalkane or a corresponding derivative of an akenol or arylalkanol is advantageously used. It is advantageous to work in the presence of a basic agent such as an alkali metal hydroxide, for example sodium or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate, an alkali metal hydrogen carbonate such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate, or in the presence of silver oxide.
Furthermore, a compound of the formula IV in which at least one hydroxyl group has been converted into a reactive esterified hydroxyl group, in particular a halogen atom such as bromine or iodine, can be reacted with an alkanol, alkenol or arylalkanol or a metal salt such as the sodium salt thereof.
Furthermore, in compounds obtained which have at least one removable radical, this can be split off.
In particular, in compounds obtained which have a residue that can be split off by solvolysis, this can be split off by solvolysis, for example hydrolytically or alcoholytically. A hydrolytically or alcoholytically cleavable radical is, for example, a ylidene radical which is formed by two radicals R2, R3 and R5 or R6 together, and which is conventionally treated by treatment with water or an alcohol such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol , in the presence of an acid, for example an inorganic acid such as a hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, or an organic acid, such as a carboxylic acid or dicarboxylic acid, for example acetic acid, or a sulfonic acid such as 4-toluenesulfonic acid, under mild conditions.
This cleavage is preferably carried out in the presence of a diluent, and a reactant, including an alcoholic reagent or an organic acid such as acetic acid, can also serve as such at the same time; a mixture of solvents or diluents can also be used. If an alcohol is used, it is preferably carried out in the presence of a hydrohalic acid, in particular hydrochloric acid, if water is used, preferably in the presence of an organic carboxylic acid, in particular formic or oxalic acid, especially in the presence of acetic acid, the reaction being if necessary, with cooling, but primarily at room temperature or at an elevated temperature (e.
B. at about 25 "C to about 150" C), optionally in a closed vessel under pressure and / or in an inert gas, such as nitrogen atmosphere. If an alcohol is used as the reagent in the above cleavage reaction in the presence of an anhydrous acid, in particular hydrogen chloride, one of the two hydroxyl groups which are etherified by the ylidene radical can be etherified at the same time during the release. The cleavage reaction can therefore be used at the same time to introduce an etherified hydroxyl group in a compound obtainable according to the process.
In a compound obtained with a hydrogenolytically cleavable group, primarily a hydroxyl group etherified by an optionally substituted benzyl radical or a benzylidenedioxy group, such a group can be formed by known methods, for example by treatment with nascent or catalytically activated hydrogen, such as hydrogen in the presence of a noble metal , for example palladium catalyst, can be converted into a hydroxyl group.
In a compound obtained with an acyl radical R2, R3, and / or R5 or R6, an acyloxy group can be converted into a hydroxyl group, for example by hydrolysis or by alcoholysis, preferably in the presence of a mild basic agent such as an alkali metal hydrogen carbonate. The release of the hydroxyl group can optionally also take place during the cleavage of a ylidene radical, for example when treating a corresponding compound with an alcohol in the presence of an acid. If, when splitting off an ylidene group, water is used in the presence of an acid, the two hydroxyl groups etherified by such a group are obtained in free form. An esterified hydroxyl group can also be converted into another esterified hydroxyl group.
In a compound obtained with an acyl radical R2, R3 and / or R5 or R6, this can be converted in the usual way into an alkyl radical, alkenyl radical or arylalkyl radical. This conversion into a correspondingly etherified hydroxy group is preferably carried out by treating the starting material with a corresponding, optionally reactive, esterified alcohol, for example as indicated above.
The reaction of acyl oxy groups of the starting material is preferably in the presence of an acid, in particular a mineral such as hydrohalic acid, for example hydrochloric acid, or in particular in the reaction with a reactive esterified alcohol in the presence of a suitable acid-binding agent such as a silver -, lead or mercury salt or a corresponding oxide, or a tertiary base, metal derivatives of alcohol, such as the corresponding alkali metal, for example sodium or potassium, or alkaline earth metal, for example magnesium or silver compounds, being used can. Instead of an acid, you can also use an acidic ion exchange resin.
This reaction is preferably carried out in the presence of a solvent, and an alcoholic reagent can also be used as such.
Compounds with basic groups can be added in the form of acid addition salts, in particular pharmaceutically usable, non-toxic salts, for example with organic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acid, or with organic acids such as aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic, araliphatic, heterocyclic or heterocyclic-aliphatic carboxylic or sulfonic acids, for example acetic, propionic, amber, glycol, milk, apple, wine, lemon, ascorbic, maleic, phenyl acetic, benzoic, 4-aminobenzoic, anthranil, 4-hydroxybenzoic, salicylic, aminosalicylic, embon or nicotine,
as well as methanesulphonic, ethane sulphonic, 2-hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic, benzenesulphonic, p-toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, sulphanil or cyclohexylsulphamic acid. Salts of this type can be obtained, for example, by treating free compounds which contain basic groups with the acids or with suitable anion exchangers.
As a result of the close relationships between the new compounds in free form and in the form of their salts, in the preceding and in the following the free compounds or salts are to be understood meaningfully and appropriately, if appropriate, also the corresponding salts or free compounds.
The new compounds can be present as isomer mixtures, such as racemates or diastereoisomeric mixtures, or in the form of the pure isomers, such as optically active components. The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers by known methods. Racemates can be converted into the optically active, for example, on the basis of physico-chemical differences, such as those of solubility, their diastereomeric salts, or by fractional crystallization from an optically active solvent, or by chromatography, in particular thin-layer chromatography, on an optically active carrier material Separate antipodes. The pharmacologically more effective or less toxic pure isomer, in particular the more effective or less toxic active antipode, is advantageously isolated.
The processes described above are carried out by methods known per se, in the absence or preferably in the presence of diluents or solvents, if necessary, with cooling or heating, under elevated pressure and / or in an inert gas such as nitrogen atmosphere.
Taking into account all the substituents in the molecule, if necessary, especially in the presence of easily hydrolyzable O-acyl radicals, particularly gentle reaction conditions, such as short reaction times, use of mild, acidic or basic agents in low concentration, stoichiometric proportions, choice of suitable catalysts, solvents , Temperature and / or pressure conditions.
The invention also relates to those embodiments of the process in which a starting material is formed under the reaction conditions or used in the form of a reactive derivative or salt. The starting materials are preferably those which, according to the process, lead to the compounds described above as being particularly valuable.
The starting materials are known or can be prepared by methods known per se.
The invention further relates to pharmaceutical preparations which contain an anhydrofuranose derivative of the formula I, in which R2 and R3 are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, arylalkyl or acyl and -AO- is a radical -CHORs-CH2-O- or -CH (CH2OR6) -O - is in which R5 or R6 has one of the meanings given for R2, or in which two of the radicals R2, R3 and R5 or R6 together represent a ylidene radical.
Preferred pharmaceutical preparations are those which contain an anhydrofuranose derivative from the particularly emphasized compound areas or individual compounds.
The pharmaceutical preparations according to the invention advantageously contain an effective amount of the active substance together or in a mixture with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically usable carriers which are suitable for enteral, parenteral or topical administration. For the formation of the same substances that do not react with the anhydrofuranose derivatives, such as water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gum, propylene glycols, petrolatum or other known pharmaceutical carriers, come into question. The pharmaceutical preparations can, for example, be in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, creams, ointments or in liquid form as solutions (e.g. as an elixir or syrup), suspensions or emulsions.
The pharmaceutical preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries, for example onserving, stabilizing, wetting and / or emulsifying agents, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical preparations, which, if desired, can contain further pharmacologically valuable substances, are produced in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating or coating processes, and contain from about 0.1% to about 75%, especially from about 1% to about 500/0 of the active ingredient.
The invention also relates to the treatment of warm-blooded animals to achieve fibrinolytic, thrombolytic and / or anti-inflammatory effects by administering a pharmaceutical preparation according to the invention. The daily dose for a warm-blooded animal weighing about 70 kg is advantageously about 50 to 500 mg per day, preferably about 100 to 300 mg per day.
The following examples serve to illustrate the invention; Temperatures are given in degrees Celsius.
example 1
2.7 g of potassium hydroxide powder are added dropwise to 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml of absolute dimethyl sulfoxide and 5.2 g (4.7 ml) of benzyl chloride are added dropwise .
After the reaction has subsided, the mixture is left at about 25 for 1.5 hours. The reaction solution is evaporated in vacuo, taken up with ether and water and the ether phase washed neutral with water. After drying and evaporation, an oil is obtained which is chromatographed over 200 g of silica gel in chloroform. After drying at 0.01 torr, a colorless oil is obtained which slowly crystallizes, mp 50-55, [a] D = +8.3 (CHCl3), the 1,6-anhydro-2,3,5-tri -o benzyl-ss-D-glucofuranose.
Example 2
The following compounds are obtained in an analogous manner:
1) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofura- nose, [tX] 20 = -20.6 (chloroform), 2), 6- Anhydro-3,5-di-Obenzyl-8-D-glucofuranose, F 112-113,
3) 1,6-Anhydro-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.102-103,
4), 6-Anhydro-3,5-di-8-benzyl-2-O-nicotinoyl-s-D-glucofuranose, m.p. 98-100, 5) 1,6-anhydro-2,3,5 -tri-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.
50-55 ",
6), 6-Anhydro-3,5-di-Obenzyl-ss-Dm annofuranose, F.117-119, 7) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methyl -ss-D- glucofuranose, [a] D = -3 (chloroform),
8) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2- (N-methylcarba- moyl) -ss-D-glucofuranose, [a] D = -16.9 (chloroform),
9) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (N-phenylcarba- moyl) -ss-D-glucofuranose, [a] D = -27.1 (chloroform),
10) 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-glucofuranose, F.
81-83 ",
11) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (p-toluenesulfonyl) ss-ss-D-glucofuranose, F.92-92.5,
12) 1,6-Anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl-ss-D-glucofuranose, F. 142-144,
13) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl- ss-D-glucofuranose Rf = 0.23 (thin layer chromatography on silica gel) cyclohexane / ethyl acetate (2: 1),
14) 1,5-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose [a] D = -8 l 10 (chloroform),
15) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl- ss-D-glucofuranose, Rf = 0.30 (thin-layer chromatography on silica gel) cyclohexane / ethyl acetate (2:
:1),
16) 1,6-Anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, [a] D = -4 i 10 (chloroform),
17) 2-O-Acetyl-1,6-anhydro-5-Op-chlorobenzyl-3-O-n-propyl-ss-D-glucofuranose, yellowish oil, 18) 1,6-anhydro-5-Op-chlorobenzyl-3 -On-prop D-glucofuranose, clear yellowish oil, 19) 1,6-Anhydro-2-O-methyl-3,5-di-On-propyl D-glucofuranose, [a] D = +15 + 10 (chloroform ),
20) 1 1,6-anhydro-3,5-di-O-methyl-ss-D-glucofuranose, boiling point 140-150 (outside temperature) 0.05 Torr, 21) 1,6-anhydro-2-O- methyl-3,5-di-on-propyl D-glucofuranose as a colorless oil,
Bp 90-100 (outside temperature) 0.04 torr, 22) 1,6-anhydro-2-O-methyl-3,5-di-on-propyl D-glucofuranose, as a colorless oil, bp 90-100 ( Outside temperature) 0.04 Torr,
23) 1,5-Anhydro-2-O-methyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo-furanose, bp 45, 0.02 torr,
24) 1,5-Anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-ss-D-xylo-furanose, b.p. 110, 0.01 Torr,
25) 1,5-Anhydro-3-O-n-propyl-ss-D-xylofuranose, b.p. 105-130 (bath temperature),
0.2 torr, 26) 1,6-anhydro-2-0-salicyloyl-3,5-di-O -benz D-glucofuranose, [a] BP = +700 (chloroform), 27) 1,6-anhydro -2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F.87-88,
28) 1,6-anhydro-2-0- (2-diethylaminoethyl) -3,5-di O-benzyl-ss-D-glucofuranose, [a] D = +2.6 (chloroform),
29) 1,6-Anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ss-D-glucofuranose, F. 121-122 ",
30) 2,5-Di-O-salicyloyl-3-O-benzyl-l, 6-anhydro-ss-D-glucofuranose, F. 102-103.5, 31) 1,6-anhydro-3,5- di-O-benzyl-ss-D-allofuranose, F.
60-62 ",
32) 1,6-anhydro-2-O-benzyol-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofura- nose, 33) 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl- 2-OAN-phenylcarba- moylSss-D-allofuranose,
34) 1,6-anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl-glucofuranose, mp 136-137,
35) 2,5-Di-O-acetylsalicyloyl-3-O-b enzyl-l, 6-an-hydro-B-D-glucofuranose,
36) 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofuranose.
Example 3
2.61 g (2.05 ml) of dimethyl sulfate are added dropwise to a solution of 7 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranqse and 1.42 g of potassium hydroxide powder in 30 ml of absolute dimethyl sulfoxide. After 2 and 4 hours at about 25, a further 1.42 g of potassium hydroxide and 2.05 ml of dimethyl sulfate are added and the mixture is then heated to 60 "for 2 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up with water and ether and the ether phase is neutral with water washed, dried and evaporated. The oil obtained is filtered through 100 g of silica gel in chloroform and a colorless oil is obtained, [a] 20 = -3 "(CHCl3), the 1,6-anhydro3,5-di-O-benzyl- 2-O-methyl-ss-D-glucofuranose.
Example 4
22.6 g of syrupy 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-P-glucofuranose are dissolved in a solution of 0.5 g of potassium carbonate in 400 ml of methanol at about 20 ° C. for 15 hours The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up with ether and the ether solution is washed with water. After drying, filtering and evaporation of the ether phase, a syrup is obtained which crystallizes on treatment with ether. Recrystallization twice from ether at -15 "or from ether: cyclohexane = 1: 1 gives 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in the form of crystals of F.112-113 "and [cilD = -8.7o (Chloroform).
Chromatography of the mother liquor on silica gel in cyclohexane: ethyl acetate = 1: 1 gives further 1,6-anhydro-3,5-di O-benzyl-B-D-glucofuranose in crystalline form.
Example 5
1.6 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 70 ml of methanol are hydrogenated with 300 mg of 5 percent palladium-carbon at normal pressure. After 10 hours the starting material has largely disappeared; Thin layer chromatography (silica gel, chloroform: acetone = 9: 1). The catalyst is filtered off, evaporated to dryness and the residue is chromatographed on 40 g of silica gel in chloroform: acetone = 9: 1. The 1,6-anhydro-3-0-benzyl.I3-D-glucofuranose is obtained in the form of colorless crystals of F.102-103 and [nID20 = +23.1 (water).
Example 6
2.3 g (1.91 ml) of benzoyl chloride in 10 ml of chloroform are added to 5 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 30 ml of pyridine and the mixture is left for 15 hours about 25 stand.
Water is added, the mixture is evaporated to a syrup in a vacuum, taken up with ether and the ether phase is shaken with 1 -n.
Hydrochloric acid, 5% sodium bicarbonate solution and water, dry and evaporate. Crystals are obtained which are recrystallized from ether / petroleum ether, F.81-83, [a] i20 = +7.3 (CHCl3), the 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di- O-benzyl-glucofuranose.
Example 7
A solution of 10 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose in 200 ml of dry methanol is treated with 0.3 g of potassium carbonate with exclusion of moisture for 16 hours stirred at about 25. The methanol is then distilled off under reduced pressure and the residue is taken up in ether. The ether solution is washed neutral with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is purified by elution with methylene chloride / methanol (15: 1) by column chromatography on silica gel.
The 1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-ss-D-glucofuranose obtained in this way and degassed under high vacuum precipitates as a yellow oil with Rf = 0.45 (thin-layer chromatography on silica gel) in the methylene system chloride / methanol (15: 1) and [a] 20 = -8 "10 (chloroform, c = 1.234).
Example 8
A solution of 28 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-5-Op-chlorobenzyl-3-on-propyl-s-D-glucofuranose in 560 ml of methanol is mixed with 0.9 g of potassium carbonate as in Example 14 described treated and processed. The residue is purified by elution with methylene chloride / ethyl acetate (85:15) by column chromatography on silica gel. The 1,6-anhydro-5-Op-chlorobenzyl-3-O-npropyl-ss-D-glucofuranose obtained in this way and degassed under high vacuum precipitates in the system as a clear yellowish oil of = = 0.2 (thin-layer chromatography on silica gel) Methylene chloride / ethyl acetate (85:15) and [aJ20 = 100 + 1 "(chloroform, c = 1.026).
Example 9
A solution of 18.1 g of 1,5-anhydro-2-O-benzyl-3-one-pyl-ss-D-xylofuranose in 180 ml of ethanol is used with 1.5 g of 5% palladium on carbon as a catalyst Normal pressure and room temperature for 12 hours with a hydrogen uptake of 1.58 liters (103%). The catalyst is filtered off, washed with ethanol and the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum. The 1,5-anhydro-3-on-propyl-ss-D-xylofuranose obtained in this way is bulb tube distilled in a high vacuum, boiling point 105-130 "(bath temperature) 0.2 Torr, optical rotation [a] r20 = 170 + 10 (c = 1.225 in chloroform) and R, = 0.1 on silica gel / thin-layer plates in the ether / petroleum ether system (1: 2).
Example 10
To 8 g of 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose in 40 ml of absolute dimethyl sulfoxide are added 1.23 g of sodium hydride dispersion and, after the evolution of hydrogen has ended, 4.5 g of 2- Diethylamino-ethyl chloride in 25 ml of dimethyl sulfoxide. After 2 hours at 60 it is concentrated, taken up in the ether and the ether phase is washed with water and sodium chloride solution. After drying and concentration, the 1,6-anhydro-2-0- (2-diethylaminoethylS3,5-di- O-benzyl-ss-D-glucofuranose is obtained as an oil, which on silica gel in chloroform / acetone (8: 2) is chromatographed, [a] D = +2.6 (chloroform, c = 3.2).
With hydrogen chloride / ethanol the hydrochloride is obtained, m.p. 113-114 ", [α] D28 = 0 (chloroform, c = 1.05).
Example 11
5 g of 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-ss-D-glucofuranose are hydrogenated in methanol with 5% palladium-on-carbon at about 25 ". After 1 hour, 1 Molecular equivalents of hydrogen are taken up and the hydrogenation is terminated, giving 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-ß-D-glucofuranose as crystals of F.121-122.
Example 12
21.5 g of 2-O-acetyl-1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-ss-D-allofura- nose are added to a solution of 0.8 g of potassium carbonate in 500 ml of methanol for 15 hours about 20 stirred. The reaction mixture is evaporated, the residue is taken up with ether and the ether solution is washed with water. After drying, filtering and evaporating the ether phase, a syrup is obtained which is purified by elution with methylene chloride / ethyl acetate (3: 1) by column chromatography on silica gel. The 1,6-anhydro-3,5di-O-benzyl-ss-D-allofuranose thus obtained precipitates as white crystals of F. 60-62 ", Rf = 0.42 (thin-layer chromatography on silica gel) in the methylene chloride / ethyl acetate system ( 3: 1) and [a] D = + 170 + 10 (chloroform, c = 0.979).