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Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2- (halogenalkyl)-2, 3-dihydro- [benzo-1, 3- oxazinen]
In der österr. Patentschrift Nr. 200152 ist die Herstellung von 4-0xo-2- (halogenalkyl)-2, 3-dihydro- [benzo-I, 3-oxazinen] der allgemeinen Formel :
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worin Rl Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und n die Zahl 1 oder 2 bedeuten, beschrieben.
Diese Verbindungen besitzen therapeutisch wertvolle Eigenschaften.
Es wurde nun gefunden, dass eine Gruppe von ähnlich gebauten Verbindungen der weiter unten angegebenen allgemeinen Formel ebenfalls therapeutisch wertvolle Eigenschaften besitzt.
Die gegenständliche Erfindung betrifft daher die Herstellung von neuen 4-Oxo-2- (halogenalkyl)-2, 3- dihydro-[benzo-l, 3-oxazinen] der allgemeinen Formel :
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In dieser Formel bedeuten Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom, und Alkylen einen geradkettigen Alkylenrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten Alkylenrest mit 2-6 Kohlenstoffatomen.
Diese Verbindungen können analog den in der zitierten Patentschrift beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
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:J. Am. Chem. Soc. 72, 721-724 [1950]). Die Kondensation kann z. B. in siedendem Chloroform oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure oder in Äthanol in Gegenwart von Halogenwasserstoff als Kondensationsmittel durchgeführt werden.
Man kann die Kondensation aber auch in Gegenwart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure und unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol oder Chloroform, durchführen. Die Kondensation kann aber auch in wässerigen Mineralsäuren, vorzugsweise in konzentrierter Salzsäure, durchgeführt werden.
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Mittels, z. B. Eisessig. Vorteilhaft arbeitet man hiebei in einem Lösungsmittel, wie Chloroform.
Ebenso wie bei dem Verfahren der genannten Patentschrift brauchen die bei dieser Umsetzung verwendeten Acetale der halogenierten aliphatischen Aldehyde nicht in reiner isolierter Form vorzuliegen, sondern man kann die Reaktion auch in dem Medium, in dem die Acetale gebildet werden, ohne weitere Isolierung und Reinigung derselben durchführen. So kann man z. B. das Acetal eines halogenierten aliphatischen Aldehyds in bekannter Weise durch Eintropfen des halogenierten aliphatischen Aldehyds in eine mit Halogenwasserstoff gesättigten Lösung eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, herstellen und das erhaltene Rohprodukt direkt in einem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid wie unter b) angegeben, umsetzen.
Im Falle ss-halogenierter aliphatischer Aldehyde können die ss-halogenierten aliphatischen Aldehydacetale auch in bekannter Weise durch Eintropfen eines < x, ss-ungesättigten Aldehyds in eine mit Halogenwasserstoff gesättigte Lösung eines niedermolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, hergestellt werden. Auch das hier erhaltene Rohprodukt kann direkt mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid umgesetzt werden.
Falls Produkte hergestellt werden sollen, die einen in ss-Stellung halogenierten Alkylenrest tragen, verfährt man nach
Variante c) (vgl. hiezu Beispiel 21) : Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit einem ss-Alkoxyaldehyd, der ausser der CHO-Gruppe 3-6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie beispielsweise Chloroform und in Gegenwart von Halogenwasserstoff ; oder
Variante d) (vgl. hiezu Beispiele 22 und 24) :
Kondensation eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit einem ss-Alkoxyaldehyd, der ausser der CHO-Gruppe 3-6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, oder mit dessen Acetalen in Gegenwart von Halogenwasserstoff und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, wie Eisessig ; vorteilhaft arbeitet man hier in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform ; oder
Variante e) (vgl. hiezu Beispiele 1-3, 10-13, 17-20) :
Behandlung eines gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids und eines K. ss-ungesättigten Aldehyds, der ausser der CHO-Gruppe noch 3 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, unter Verwendung von Säuren und/oder Wasser als Reaktionsmedium mit Halogenwasserstoffgas HR2 (R2 hat die oben angegebene Bedeutung) bei Temperaturen unterhalb 50 C. Säuren, die als Reaktionsmedium verwendet werden können, sind
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daher in üblicher Weise erfolgen, zweckmässig dadurch, dass die Reaktionslösung in Wasser einlaufen gelassen und das dabei ausfallende Rohprodukt aus Äthanol oder Methanol umkristallisiert wird.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue wertvolle Heilmittel und besitzen wie die Verbindungen des Stammpatentes ausgezeichnete analgetische, antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie gegenüber bekannten, ähnlich gebauten Verbindungen sehr viel bessere antipyretische Eigenschaften auf.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5 bis 100 C mit trockenem Chlorwasser- stoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 13, 7 g Salicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas innerhalb von 10 Minuten 7 g Crotonaldehyd eingetropft. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 50 C und lässt dann abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird dann in 500 ml Wasser gegossen und das ausgefallene Öl durch Reiben zur Kristallisation gebracht. Der Niederschlag wird abgenutscht, zweimal mit n-Natronlauge verrieben und mit Wasser alkalifrei gemacht. Nach dem Umkristallisieren aus 50%igem Äthanol erhält man 17 g 4-Oxo-2- (ss-chlor-propyl)-2, 3-dihydro- [benzo-1, 3-oxazin].
F. = 124-125 C (unter Zersetzung).
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: 200 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5 bis 100 C ro. it trockenem Chlorwasser-stoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 21, 6 g 5-Bromsalicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas 7 g Crotonaldehyd eingetropft. Man erwärmt noch 1 Stunde auf 50 C und lässt dann auf Raumtemperatur abkühlen. Das Reaktionsprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen und der dabei ausgefallene Niederschlag abgenutscht. Er wird zweimal mit n-Natronlauge verrührt und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 18 g 6-Brom-4-oxo-2- (ss-chlor-propyl)-2, 3-dihydro- [benzo-l, 3-oxazin] vom F. = 1420 C (unter Zersetzung).
Beispiel3 : 100 ml Eisessigwerdenbei einer Temperatur von 5 bis 10 C mittrockenem Chlorwasser- stoffgas gesättigt. In diese Mischung werden 9 g 5-Chlorsalicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas 3, 7 g Crotonaldehyd eingetropft. Danach erwärmt man noch 1 Stunde auf 50 C
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und lässt dann abkühlen. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht und zweimal mit n-Natronlauge ausgewaschen. Man wäscht dann mit Wasser alkalifrei und kristallisiert aus 50%igem Äthanol um. Man erhält 9, 8 g 6-Chlor-4-oxo-2- (ss-chlor-propyl)-2, 3- dihydro-[benzo-I, 3-oxazin]. F. = 144 C (unter Zersetzung).
Beispiel 4 : 13, 7 g Salicylamid, 16, 5 g oc-Bromisovaleroaldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 5 Stunden ist die Reaktion beendet. Man lässt auf Raumtemperatur abkühlen und schüttelt die Lösung zweimal mit n-Natronlauge aus. Nach dem Auswaschen mit Wasser trocknet man über Natriumsulfat und destilliert dann das Benzol unter vermindertem Druck ab. Es bleibt ein fester Rückstand der aus Äthanol umkristallisiert wird. Man erhält 14, 7 g 4-Oxo- -2- (oc-Brom-isobutyl)-2, 3-dihydro- [benzo-1, 3-oxazin]. F. = 142-144 C.
Beispiel 5 : 8, 3 g Salicylamid, 11, 5 g oc-Brom-heptanal und l g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml absolutem Benzol, unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 2 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgezogen und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben, er wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7, 5 g 4-Oxo-2- (oc-brom-hexyl)- - 2, 3-dihydro-[benzo-l, 3-oxazin]. F. = 133-135 /C.
Beispiel 6 : 13 g 5-Brom-salicylamid, 11, 5 g oc-Brom-heptanal und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 150 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Die Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgezogen und dann mit Wasser alkalifrei gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand kristallisiert beim Erkalten durch. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 8, 2 g 6-Brom-4-oxo-2- (oc. -brom-
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werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet.
Die Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgezogen, mit Wasser alkalifrei gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der feste Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11, 2 g 6-Chlor-4-oxo-2- (oc-brom-isopropyl)-2, 3-dihydro- [benzo-l, 3-oxazin]. F. = 133-134 C.
Beispiel 8 : 17, 2 g 5-Chlorsalicylamid, 10, 6 g oc-Chlor-butyraldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 4 Stunden ist die Reaktion beendet. Nach dem Abkühlen der Lösung wird zweimal mit n-Natronlauge ausgeschüttelt und dann mit Wasser ausgewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Benzol unter vermindertem Druck ab. Der feste Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 12, 5 g 6-Chlor-4-oxo-2- (oc. -chlor-propyl) -2, 3-dihydro-[benzo-l, 3-oxazin]. F. = 112-113 C.
Beispiel 9 : 21, 6 g 5-Brom-salicylamid, 10, 6 g oc-Chlor-butyraldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet.
Man kühlt ab und schüttelt die Lösung zweimal mit n-Natronlauge aus. Nach dem Auswaschen mit Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand wird mit Petroläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15, 7 g 6-Brom-4-oxo-2- (oe. -chlor-propyl) -2, 3-dihydro-[benzo-l, 3-oxazin]. F. = 145-1460 C.
Beispiel 10 : 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5 bis 10 C mit trockenemBromwasserstoff gesättigt. Dazu werden 13, 7 g Salicylamid gegeben und unter weiterem Hindurchleiten von Bromwasserstoffgas 7 g Crotonaldehyd zugetropft. Man erwärmt noch 30 Minuten auf 50 C und giesst dann das auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionsgemisch in 11 Wasser. Die ausgefallene Substanz wird in Äther aufgenommen und zweimal mit n-Natronlauge ausgeschüttelt. Nach dem Auswaschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 8, 5 g 4-0xo-2- (ss-brom-propyl)-2, 3-dihydro- [benzo-l, 3-oxazin]. F. = 113 bis 114 C (unter Zersetzung).
Beispiel 11 : 150 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von 5 bis 10 C mit trockenem Chlor- wasserstoffgas gesättigt. Zu dieser Mischung werden 13, 7 g Salicylamid gegeben und unter weiterem Einleiten von Chlorwasserstoffgas 7, 7 g oc-Methyl-acrolein eingetropft. Man erwärmt noch l Stunde auf 400 C und giesst dann das Reaktionsprodukt in 600 ml Wasser. Der Niederschlag wird abgenutscht und mehrmals mit n-Natronlauge verrieben. Man wäscht mit Wasser alkalifrei und kristallisiert aus Äthanol um.
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Einleiten von Chlorwasserstoff gas 7, 7 g oc-Methyl-acrolein eingetropft. Man erwärmt noch l Stunde auf 60 C und giesst das erkaltete Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser.
Der ausgefallene Niederschlag
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wird abgenutscht, mit n-Natronlauge ausgerieben und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 13, 7 g 6-Chlor-4-oxo-2- (o(x-methyl-ss-chlor-äthyl)-2, 3-dihydro- [benzo- 1, 3-oxazins. F. = 138-140 C.
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gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 17, 2 g 6-Brom-4-oxo-2-(α-methyl-ss-chlor-äthyl)-1,3- dihydro-[benzo-1, 3-oxazin]. F. = 139-141 C.
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bei der Reaktion frei werdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Die Lösung wird abgekühlt und mit n-Natronlauge ausgeschüttelt.
Man wäscht mit Wasser nach, bis das Waschwasser neutral reagiert, und trocknet über Natriumsulfat. Der nach Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand wird aus 50% gem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 11, 3 g 4-Oxo-2- (Y-chlorpropyl)-2, 3- dihydro-[benzo-l, 3-oxazin]. F. = 82-84 C.
Beispiel 15 : 13, 7 g Salicylamid, 10, 6 g oc-Chlorbutyraldehyd und l g p-Toluolsulfonsäure werden in 200 ml absolutem Benzol 4 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Kondensation freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Nach dem Abkühlen schüttelt man mit n-Natronlauge aus und wäscht mit Wasser alkalifrei. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der verbleibende Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Essigester. Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 13, 8 g 4-0xo-2-x-chlor- propyl) -2, 3-dihydro]-benzo-1, 3-oxazin]. F. = 70-71 C.
Beispiel 16 : 27, 4 g Salicylamid, 21, 2 g < x-Chlorisobutyraldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure werden in 350 ml absolutem Benzol unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das bei der Reaktion freiwerdende Wasser wird in einem Wasserabscheider abgetrennt. Man lässt abkühlen und schüttelt zweimal mit n-Natronlauge aus. Danach wäscht man mit Wasser, bis das Waschwasser neutral reagiert und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 25 g 4-Ox0-2-(α-chlorisopropyl)-2,3-dihydro-[benzo- 1, 3-oxazin]. F. = 107-108 C.
Beispiel 17 : 27, 4 g Salicylamid werden in 270 ml konz. Salzsäure unter Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen auf 20-30 C mit 14, 7 g Crotonaldehyd unter gutem Rühren versetzt. Nach 15 Minuten wird mit 1, 5 l Wasser verdünnt. Nach weiteren 30 Minuten wird das kristallisierte Reaktionsprodukt abgenutscht. mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 23 g 4-0xo-2- (ss-chlor-
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Beispiel 18 : 13, 7 g Salicylamid werden in 200 ml konz. Salzsäure unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen auf 30-40 C wird unter gutem Rühren mit 10, 6 g x-Chlorisobutyraldehyd versetzt und weitere 30 Minuten gerührt. Danach wird mit 1, 51 Wasser verdünnt. Die dabei ausfallenden Kristalle werden abgenutscht, mit normaler Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 9, 3 g 4-Oxo-2-(a-chlorisopropyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] vom F. = 107-1080 C.
Beispiel19 :13,7gSalicylamid(0,1Mol)werdenin150mlEisessigsuspendiertundbiszurSättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Man gibt 8, 4 g oc-Äthyl-acrolein zu und erwärmt das Gemisch unter weiterem Hindurchleiten von Chlorwasserstoff noch 1 Stunde auf 40 C. Das Reaktionsprodukt wird in 500 ml Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit 1-normaler Natronlauge geschüttelt. Man wäscht mit Wasser alkalifrei und trocknet die Lösung über Calciumchlorid. Das Chloroform wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 8, 7 g 4-Oxo-2-9α-ss-chlor-äthyl)-2,4-dihydro-[benzo-1,3-oxazin].
F. = 124 C.
Beispiel 20 : In eine Suspension von 21, 7 g 5-Brom-salicylamid (0, 1 Mol) in 150 ml Eisessig wird bis zur Sättigung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Man gibt 8, 4 g x-Äthyl-acrolein (0, 1 Mol) zu und erwärmt das Gemisch unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff noch 45 Minuten auf 50-60 C. Die Reaktionslösung wird in 500 ml Wasser gegossen, der ausgefallene Niederschlag abgenutscht, mit 1-normaler Natronlauge verrieben und mit Wasser alkalifrei gewaschen. Nach Umkristallisation aus
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F. =136 C.
Beispiel 21 : 20 g Salicylamid werden in 100 ml Chloroform suspendiert, 15, 3 g ss-Methoxy-butyraldehyd zugegeben und nach Erwärmen der Mischung auf etwa 500 C 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch bleibt 2 Tage bei Raumtemperatur stehen und wird dann mit 5%iger Natronlauge ausgezogen, mit viel Wasser gewaschen und über Kalziumchlorid getrocknet. Nach Abziehung des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, der aus verdünntem Alkohol umkristallisiert wird.
F. = 124-125 C. Die Ausbeute beträgt 13 g = 40% der Theorie.
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Beispiel 22 : 14, 8 g 1, 1, 3-Trimethoxy-butan, 13, 7 g Salicylamid und 18 g Eisessig werden in 150 ml Chloroform 1 Stunde lang unter Durchleiten von Chlorwasserstoffgas zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 250 ml Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit 5%iger Natronlauge verrieben, anschliessend mit Wasser neutral gewaschen und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. Man erhält 14 g (d. s. 62% der Theorie) Substanz vom F. = 124-125 C.
Beispiel 23 : Eine Mischung von 13, 7 g Salicylamid, 18 g ss-Chlorbutyraldehyd-diäthyl-acetal und
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Salzsäuregas durchgeleitet. Das Chloroform wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abgenutscht, mit 5%iger Natronlauge verrieben, mit Wasser neutral gewaschen und aus 50%igem Äthanol umkristallisiert. F. = 124-125 C, Ausbeute 13 g = 58% der Theorie.
Beispiel 24 : 15, 3 g -Methoxy-butyraldehyd werden in 100 ml Chloroform 5 Minuten lang mit Salzsäuregas behandelt, worauf zu dieser Mischung 20 g Salicylamid und 9 ml Eisessig gegeben werden und die nunmehr klare Lösung unter Hindurchleiten von Salzsäuregas 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt wird. Die Lösung wird abgekühlt und mit 5%iger Natronlauge ausgezogen, mit viel Wasser neutral gewaschen und über Kalziumchlorid getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein fester Rückstand, der aus verdünntem Alkohol umkristallisiert wird. F. = 124O C. Die Ausbeute beträgt 14, 5 g = 45% der Theorie an 2- (ss-Chlor-propyl)-2, 3-dihydro-4-oxo-benzo-l, 3-oxazin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-0xo-2- (halogenalkyl)-2, 3-dihydro- [benzo-l, 3-oxazinen] der allgemeinen Formel
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worin R. ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R2 ein Halogenatom und Alkylen einen geradkettigen Alkylen-
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Process for the preparation of new 4-oxo-2- (haloalkyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1, 3- oxazines]
In Austrian Patent No. 200152, the preparation of 4-0xo-2- (haloalkyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazines] of the general formula:
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wherein Rl is a hydrogen or halogen atom, R2 is a halogen atom and n is the number 1 or 2.
These compounds have therapeutically valuable properties.
It has now been found that a group of similarly constructed compounds of the general formula given below also has therapeutically valuable properties.
The present invention therefore relates to the preparation of new 4-oxo-2- (haloalkyl) -2, 3- dihydro- [benzo-1,3-oxazines] of the general formula:
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In this formula, Ri denotes a hydrogen or halogen atom, R2 denotes a halogen atom, and alkylene denotes a straight-chain alkylene radical having 3-6 carbon atoms or a branched alkylene radical having 2-6 carbon atoms.
These compounds can be prepared analogously to the processes described in the patent cited.
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: J. At the. Chem. Soc. 72, 721-724 [1950]). The condensation can e.g. B. in boiling chloroform or benzene with azeotropic removal of the water and in the presence of concentrated sulfuric acid or in ethanol in the presence of hydrogen halide as a condensing agent.
However, the condensation can also be carried out in the presence of weak acids, preferably benzene or toluenesulfonic acid or phosphoric acid, and with azeotropic removal of the water formed using suitable entrainers, such as benzene or chloroform. The condensation can, however, also be carried out in aqueous mineral acids, preferably in concentrated hydrochloric acid.
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By means of e.g. B. glacial acetic acid. It is advantageous to work in a solvent such as chloroform.
As in the process of the patent mentioned, the acetals of the halogenated aliphatic aldehydes used in this reaction do not need to be in pure isolated form, but the reaction can also be carried out in the medium in which the acetals are formed without further isolation and purification of the same . So you can z. B. the acetal of a halogenated aliphatic aldehyde in a known manner by dripping the halogenated aliphatic aldehyde into a saturated hydrogen halide solution of a low molecular weight alcohol such as methanol or ethanol in a suitable solvent such as chloroform, and the crude product obtained directly in an optionally halogen-substituted one Salicylamide as indicated under b), implement.
In the case of β-halogenated aliphatic aldehydes, the β-halogenated aliphatic aldehyde acetals can also be prepared in a known manner by dripping an <x, β-unsaturated aldehyde into a solution of a low molecular weight alcohol such as methanol or ethanol saturated with hydrogen halide in a suitable solvent such as chloroform , getting produced. The crude product obtained here can also be reacted directly with an optionally halogen-substituted salicylamide.
If products are to be produced which carry an alkylene radical halogenated in the ss-position, the procedure is followed
Variant c) (cf. for this purpose Example 21): condensation of an optionally halogen-substituted salicylamide with an β-alkoxyaldehyde which, in addition to the CHO group, contains 3-6 carbon atoms in a straight or branched chain, in the presence of a suitable solvent, such as chloroform and in Presence of hydrogen halide; or
Variant d) (see examples 22 and 24):
Condensation of an optionally halogen-substituted salicylamide with an β-alkoxyaldehyde which, in addition to the CHO group, contains 3-6 carbon atoms in a straight or branched chain, or with its acetals in the presence of hydrogen halide and in the presence of an alcohol-binding agent such as glacial acetic acid; it is advantageous to work here in a suitable solvent, such as chloroform; or
Variant e) (see examples 1-3, 10-13, 17-20):
Treatment of an optionally halogen-substituted salicylamide and a K.sss-unsaturated aldehyde which, in addition to the CHO group, also contains 3 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain, using acids and / or water as the reaction medium with hydrogen halide gas HR2 (R2 has the above given meaning) at temperatures below 50 C. Acids that can be used as the reaction medium are
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therefore take place in the usual way, expediently in that the reaction solution is allowed to run into water and the crude product which precipitates out is recrystallized from ethanol or methanol.
The compounds prepared according to the invention are valuable new medicinal products and, like the compounds of the parent patent, have excellent analgesic, antipyretic and anti-inflammatory properties. In particular, they have much better antipyretic properties than known, similarly built compounds.
The following examples illustrate the invention without restricting it.
Example 1: 150 ml of glacial acetic acid are saturated with dry hydrogen chloride gas at a temperature of 5 to 100 ° C. 13.7 g of salicylamide are added to this mixture and, with further introduction of hydrogen chloride gas, 7 g of crotonaldehyde are added dropwise over the course of 10 minutes. The mixture is heated to 50 ° C. for a further hour and then allowed to cool. The reaction product is then poured into 500 ml of water and the precipitated oil is caused to crystallize by rubbing. The precipitate is filtered off with suction, triturated twice with n-sodium hydroxide solution and made alkali-free with water. After recrystallization from 50% ethanol, 17 g of 4-oxo-2- (ss-chloropropyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained.
F. = 124-125 C (with decomposition).
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: 200 ml of glacial acetic acid are at a temperature of 5 to 100 C ro. saturated with dry hydrogen chloride gas. 21.6 g of 5-bromosalicylamide are added to this mixture, and 7 g of crotonaldehyde are added dropwise with further introduction of hydrogen chloride gas. The mixture is heated to 50 ° C. for a further hour and then allowed to cool to room temperature. The reaction product is poured into 500 ml of water and the precipitate which has separated out is filtered off with suction. It is stirred twice with n-sodium hydroxide solution and then washed alkali-free with water. After recrystallization from ethanol, 18 g of 6-bromo-4-oxo-2- (ss-chloro-propyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] with a temperature of 1420 ° C. (below Decomposition).
Example 3: 100 ml of glacial acetic acid are saturated with dry hydrogen chloride gas at a temperature of 5 to 10 C. 9 g of 5-chlorosalicylamide are added to this mixture and, with further introduction of hydrogen chloride gas, 3.7 g of crotonaldehyde are added dropwise. The mixture is then heated to 50 ° C. for a further hour
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and then let it cool down. The reaction mixture is poured into 300 ml of water, the precipitate which has separated out is filtered off with suction and washed twice with sodium hydroxide solution. It is then washed alkali-free with water and recrystallized from 50% ethanol. 9.8 g of 6-chloro-4-oxo-2- (s-chloro-propyl) -2, 3- dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 144 C (with decomposition).
Example 4: 13.7 g of salicylamide, 16.5 g of oc-bromoisovaleroaldehyde and 1 g of p-toluenesulfonic acid are heated to reflux in 200 ml of absolute benzene with stirring. The water released during condensation is separated off in a water separator. The reaction has ended after 5 hours. It is allowed to cool to room temperature and the solution is extracted twice with n-sodium hydroxide solution. After washing with water, it is dried over sodium sulfate and the benzene is then distilled off under reduced pressure. A solid residue remains which is recrystallized from ethanol. 14.7 g of 4-oxo -2- (oc-bromo-isobutyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 142-144 C.
Example 5: 8.3 g of salicylamide, 11.5 g of oc-bromo-heptanal and 1 g of p-toluenesulphonic acid are heated to reflux in 150 ml of absolute benzene while stirring. The water released during condensation is separated off in a water separator. The reaction has ended after 2 hours. The solution is extracted twice with n-sodium hydroxide solution and then washed alkali-free with water. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue crystallizes on trituration, it is recrystallized from ethanol. 7.5 g of 4-oxo-2- (oc-bromo-hexyl) - - 2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 133-135 / C.
Example 6: 13 g of 5-bromo-salicylamide, 11.5 g of oc-bromo-heptanal and 1 g of p-toluenesulfonic acid are heated to reflux in 150 ml of absolute benzene with stirring. The water released during condensation is separated off in a water separator. The reaction has ended after 3 hours. The solution is extracted twice with n-sodium hydroxide solution and then washed alkali-free with water and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off, the residue crystallizes completely on cooling. After recrystallization from ethanol, 8.2 g of 6-bromo-4-oxo-2- (oc.-bromo-
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Any water that is produced is separated off in a water separator. The reaction has ended after 3 hours.
The solution is extracted twice with sodium hydroxide solution, washed alkali-free with water and dried over sodium sulfate. The benzene is distilled off under reduced pressure and the solid residue is recrystallized from ethanol. 11.2 g of 6-chloro-4-oxo-2- (oc-bromo-isopropyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 133-134 C.
Example 8: 17.2 g of 5-chlorosalicylamide, 10.6 g of oc-chloro-butyraldehyde and 1 g of p-toluenesulphonic acid are refluxed in 200 ml of absolute benzene with stirring. The water released during condensation is separated off in a water separator. The reaction has ended after 4 hours. After the solution has cooled, it is extracted twice with sodium hydroxide solution and then washed out with water. It is dried over sodium sulfate and the benzene is distilled off under reduced pressure. The solid residue is recrystallized twice from ethanol. 12.5 g of 6-chloro-4-oxo-2- (oc. -Chloropropyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 112-113 C.
Example 9: 21.6 g of 5-bromo-salicylamide, 10.6 g of oc-chloro-butyraldehyde and 1 g of p-toluenesulphonic acid are refluxed with stirring in 200 ml of absolute benzene. The water released during condensation is separated off in a water separator. The reaction has ended after 3 hours.
It is cooled and the solution is extracted twice with n-sodium hydroxide solution. After washing with water, it is dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining solid residue is washed with petroleum ether and recrystallized from ethanol. 15.7 g of 6-bromo-4-oxo-2- (oe. -Chloropropyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 145-1460 C.
Example 10: 150 ml of glacial acetic acid are saturated with dry hydrogen bromide at a temperature of 5 to 10 C. 13.7 g of salicylamide are added and 7 g of crotonaldehyde are added dropwise while hydrogen bromide gas is passed through. The mixture is heated to 50 ° C. for a further 30 minutes and the reaction mixture, which has cooled to room temperature, is then poured into 1 liter of water. The precipitated substance is taken up in ether and extracted twice with sodium hydroxide solution. After washing with water and drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate. 8.5 g of 4-0xo-2- (ss-bromo-propyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 113 to 114 C (with decomposition).
Example 11: 150 ml of glacial acetic acid are saturated with dry hydrogen chloride gas at a temperature of 5 to 10 ° C. 13.7 g of salicylamide are added to this mixture, and 7.7 g of oc-methyl-acrolein are added dropwise with further introduction of hydrogen chloride gas. The mixture is heated to 400 ° C. for a further hour and the reaction product is then poured into 600 ml of water. The precipitate is filtered off with suction and triturated several times with n-sodium hydroxide solution. It is washed alkali-free with water and recrystallized from ethanol.
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Introducing hydrogen chloride gas 7, 7 g of oc-methyl-acrolein added dropwise. The mixture is heated to 60 ° C. for a further hour and the cooled reaction mixture is poured into 600 ml of water.
The precipitate formed
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is suction filtered, rubbed out with sodium hydroxide solution and washed with water until free from alkali. After recrystallization from ethanol, 13.7 g of 6-chloro-4-oxo-2- (o (x-methyl-ss-chloro-ethyl) -2, 3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine. F. . = 138-140 C.
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washed. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is recrystallized from ethyl acetate. 17.2 g of 6-bromo-4-oxo-2 - (α-methyl-ss-chloroethyl) -1,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 139-141 C.
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The water released during the reaction is separated off in a water separator. The solution is cooled and extracted with n-sodium hydroxide solution.
It is washed with water until the wash water has a neutral reaction, and it is dried over sodium sulfate. The residue remaining after the benzene has been distilled off is recrystallized from 50% ethanol. 11.3 g of 4-oxo-2- (Y-chloropropyl) -2, 3- dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 82-84 C.
Example 15: 13.7 g of salicylamide, 10.6 g of oc-chlorobutyraldehyde and 1 g of p-toluenesulfonic acid are heated to reflux for 4 hours with stirring in 200 ml of absolute benzene. The water released during condensation is separated off in a water separator. After cooling, it is extracted with sodium hydroxide solution and washed with water to be alkali-free. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure. The remaining residue crystallizes on trituration with ethyl acetate. After recrystallization from ethyl acetate, 13.8 g of 4-0xo-2-x-chloropropyl) -2, 3-dihydro] -benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 70-71 C.
Example 16: 27.4 g of salicylamide, 21.2 g of <x -chloroisobutyraldehyde and 1 g of p-toluenesulfonic acid are refluxed for 4 hours with stirring in 350 ml of absolute benzene. The water released during the reaction is separated off in a water separator. It is allowed to cool and extracted twice with sodium hydroxide solution. Then it is washed with water until the wash water reacts neutrally and dried over sodium sulfate. The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from 50% ethanol. 25 g of 4-Ox0-2 - (α-chloroisopropyl) -2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained. F. = 107-108 C.
Example 17: 27.4 g of salicylamide are concentrated in 270 ml. Dissolved hydrochloric acid with warming and after cooling to 20-30 ° C., 14.7 g of crotonaldehyde were added with thorough stirring. After 15 minutes, it is diluted with 1.5 liters of water. After a further 30 minutes, the crystallized reaction product is filtered off with suction. washed with water and recrystallized from ethanol. 23 g of 4-0xo-2- (ss-chlorine-
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Example 18: 13.7 g of salicylamide are concentrated in 200 ml. Hydrochloric acid dissolved with heating. After cooling to 30-40 ° C., 10.6 g of x-chloroisobutyraldehyde are added with thorough stirring and the mixture is stirred for a further 30 minutes. It is then diluted with 1.51 water. The crystals that precipitate are filtered off with suction, washed with normal sodium hydroxide solution and then with water and recrystallized from 50% ethanol. 9.3 g of 4-oxo-2- (a-chloroisopropyl) -2,3-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] with a melting point of 107-1080 ° C. are obtained.
Example 19: 13.7 g of salicylamide (0.1 mol) are suspended in 150 ml of ice acetic acid and dry hydrogen chloride is passed in until it is saturated. 8.4 g of o-ethyl-acrolein are added and the mixture is heated to 40 ° C. for 1 hour while further passing through hydrogen chloride. The reaction product is poured into 500 ml of water, extracted with chloroform and the chloroform solution is shaken with 1 normal sodium hydroxide solution. It is washed alkali-free with water and the solution is dried over calcium chloride. The chloroform is distilled off under reduced pressure and the residue is recrystallized from ethanol. 8.7 g of 4-oxo-2-9? -Ss-chloro-ethyl) -2,4-dihydro- [benzo-1,3-oxazine] are obtained.
F. = 124 C.
Example 20: Dry hydrogen chloride is passed into a suspension of 21.7 g of 5-bromo-salicylamide (0.1 mol) in 150 ml of glacial acetic acid until it is saturated. 8.4 g of x-ethyl-acrolein (0.1 mol) are added and the mixture is heated to 50-60 ° C. for a further 45 minutes while passing hydrogen chloride through it. The reaction solution is poured into 500 ml of water, and the precipitate which has formed is filtered off with suction 1 normal sodium hydroxide solution triturated and washed alkali-free with water. After recrystallization from
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F. = 136 C.
Example 21: 20 g of salicylamide are suspended in 100 ml of chloroform, 15.3 g of β-methoxy-butyraldehyde are added and, after the mixture has been heated to about 500 ° C., hydrochloric acid gas is passed in for 10 minutes. The reaction mixture remains at room temperature for 2 days and is then extracted with 5% sodium hydroxide solution, washed with plenty of water and dried over calcium chloride. After the solvent has been stripped off, a solid residue remains, which is recrystallized from dilute alcohol.
F. = 124-125 C. The yield is 13 g = 40% of theory.
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Example 22: 14.8 g of 1,1,3-trimethoxy-butane, 13.7 g of salicylamide and 18 g of glacial acetic acid are heated to boiling in 150 ml of chloroform for 1 hour while passing through hydrogen chloride gas. The solvent is distilled off under reduced pressure and 250 ml of water are added to the residue. The precipitate obtained is filtered off with suction, triturated with 5% strength sodium hydroxide solution, then washed neutral with water and recrystallized from 50% strength ethanol. 14 g (i.e. 62% of theory) of substance with a temperature of 124-125 ° C. are obtained.
Example 23: A mixture of 13.7 g of salicylamide, 18 g of ß-chlorobutyraldehyde diethyl acetal and
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Hydrochloric acid gas passed through. The chloroform is stripped off in vacuo and water is added to the residue. The precipitate obtained is filtered off with suction, triturated with 5% strength sodium hydroxide solution, washed neutral with water and recrystallized from 50% strength ethanol. F. = 124-125 ° C., yield 13 g = 58% of theory.
Example 24: 15.3 g of methoxy-butyraldehyde are treated with hydrochloric acid gas for 5 minutes in 100 ml of chloroform, whereupon 20 g of salicylamide and 9 ml of glacial acetic acid are added and the now clear solution is refluxed for 1 hour while passing hydrochloric acid gas through becomes. The solution is cooled and extracted with 5% sodium hydroxide solution, washed neutral with plenty of water and dried over calcium chloride. After the solvent has been stripped off, a solid residue remains, which is recrystallized from dilute alcohol. F. = 124O C. The yield is 14.5 g = 45% of theory of 2- (ss-chloro-propyl) -2, 3-dihydro-4-oxo-benzo-1,3-oxazine.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 4-0xo-2- (haloalkyl) -2, 3-dihydro- [benzo-l, 3-oxazines] of the general formula
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where R. is a hydrogen or halogen atom, R2 is a halogen atom and alkylene is a straight-chain alkylene
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