Verfahren zur Herstellung von N-Alkylpiperidin-a-carbonsäureaniliden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahrem zur Herstellung von N-Alkyl-piperidin-a-carbon- säureaniliden der Formel
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In obiger Formel ist R eine Alkylgruppe mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen. Verbindungen der obigen Formel, in denen R mehr als 8 C-Atome enthält, kommen auf Grund der geringeren Löslich keit nicht in Betracht.
Ar in der Formel bezeichnet einen 2-, 3- oder 4-Alkyl-, 2,6-Dialkyl- oder 2,4,6- Trialkylphenylrest, wobei die Alkylgruppen zusam men höchstens 3 Kohlenstoffatome haben. Eine höhere Anzahl Kohlenstoffatome der Alkylgruppen fällt ausser Betracht, weil die betreffenden Verbin dungen stärker toxisch sind.
Kondensationsmethoden zur Herstellung obiger Anilide, in denen die Karboxylgruppe in a-, ss- oder ,-Stellung sitzt, sind bekannt. Nach einer solchen bekannten Methode wird ein Säurechlorid mit einem Amin kondensiert. Infolge bekannter Schwierigkei ten bei der Herstellung der a-Carbonsäurechloride, haben sich diese Kondensationsmethoden jedoch nicht als befriedigend erwiesen für die Herstellung eines Pyridin-a-carbonsäureanilids.
Das Verfahren gemäss der vorliegenden Erfin dung zur Herstellung von Aniliden der genannten Formel ergibt eine sehr gute Ausbeute. Nach der Erfindung geht man von dem Salz der Pyridin-a- earbonsäure mit einem aromatischen Amin der For mel H,N-Ar aus. Das Salz wird erhalten, indem man Pyridin-a-carbonsäure und z. B. ein Methyl-, 2,6-Methyl- (Xylidin) oder 2,4,6-Trimethylanilin (Mesidin) in Gegenwart einer tertiären Base mitein ander reagieren lässt, z.
B. N-Methylpyrrolidon, bei einer Temperatur von etwa l25 C. Hierbei wird zwischen dem Amin und der Pikolinsäure ein Salz der Formel gebildet:
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Um eine Amidbindung zu erhalten, muss 1 Mo lekül 11,0 vom Salz abgespaltet werden. Das erfolgt bei einer Temperatur von über 85 C, vorzugsweise aber in einem Temperaturintervall von 90-140 C, in Gegenwart eines Wasser entziehenden Mittels, z.
B. Phosphoroxychlorid. Das Phosphoroxychlorid bildet zusammen mit dem abgespaltenen Wasser Chlorwasserstoff und Phosphorsäure. Die vorteilhaft als Lösungsmittel zugesetzte tertiäre Basis nimmt Chlorwasserstoff unter Bildung von Hydrochlorid auf. Das erhaltene Pikolylanilid wird z. B. durch Va kuumdestillation oder Umkristallisation gereinigt. Die Hydrierung geschieht danach z.
B. katalytisch mit Wasserstoff zu Pipekolylanilid. Das Alkylieren des Piperidinstickstoffes wird nach üblichen Metho den ausgeführt.
<I>Beispiel 1</I> 121 Gewichtsteile 2,6-Xylidin und 123 Ge wichtsteile Pikolinsäure werden unter Umrühren mit 66 Gewichtsteilen N-Methyl-pyrrolidon gemischt. Die Temperatur wird auf 125 C erhöht, und der Lösung werden nun 56 Gewichtsteile Phosphoroxy- chlorid tropfenweise bei einer Temperatur von 125 C während einer Zeit von 1-2 Stunden zu geführt.
Anschliessend wird die Lösung während 4 Stun den bei einer Temperatur von 135 C gehalten. Da nach wird die Lösung etwas abgekühlt. 500 Ge- wichtsteile 10%ige Salzsäure werden zugesetzt. Die Lösung wird filtriert und mit 201/o Lauge auf einen pH-Wert von 3,5 gebracht, wobei Pikolyl-2,6-xylidid ausgefällt wird.
Das Gemisch wird auf eine Tempe ratur von 10 C abgekühlt, wonach die gefällten Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und ge trocknet werden. Um das rohe Pikolylxylidid zu reinigen, wird es bei 140 C bei einem Druck von 0,2 mm Quecksilber im Vakuum destilliert. Nach Umkristallisierung aus verdünntem Alkohol besitzt die Substanz einen Schmelzpunkt von 104 C. Das obengenannte Verfahren gibt 217 g Pikolyl-2,6- xylidid, was einer Ausbeute von 960/a gleichkommt.
100 Gewichtsteile Pikolyl-2,6-xylidid werden dann mit Wasserstoff bei 5 Atmosphären Überdruck hydriert, wobei das Anilid in 410 Gewichtsteile Eis essig aufgelöst und Platinoxyd als Katalysator an gewendet wird. Das Hydrieren findet während einer Zeit von 2-4 Stunden bei einer zwischen 40-75 C liegenden Temperatur statt. Nach der Hydrierung wird die Lösung mit einer äquivalenten Menge kon zentrierter Salzsäure versetzt, nachdem der Kataly sator abfiltriert worden ist.
Danach wird die Lösung im Vakuum erhitzt und die Essigsäure abdestilliert. Das zurückbleibende Produkt wird in warmem Wasser gelöst, mit Kohle behandelt und filtriert. Anschliessend wird Natriumhydroxyd zugesetzt, bis die Lösung einen pH-Wert von 13 hat, wobei Pi- pekolyl-2,6-xyhdid ausgefällt wird. Dieses wird ab gesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute im zuletztgenannten Teil des Prozesses be trägt 980/9. Das Xylidid hat einen bei etwa 116 bis 118 C liegenden Schmelzpunkt.
Zur Methylierung des Piperidinstickstoffes wer den 125 Gewichtsteile Pipekolyl-2,6-xylidid in 250 Volumteilen Äthanol bei 40 gelöst. Danach werden 24 Gewichtsteile NaOH, in 250 Gewichtsteilen Wasser gelöst, zugesetzt. Unter Umrühren werden während einer Zeit von 1-2 Stunden bei 4011C 55 Gewichtsteile Dimethylsulfat eingetropft. Danach setzt man die Methylieiung bei 40 C während einer weiteren Stunde fort. Die Temperatur wird danach auf 80 C gesteigert, und das Nachmethylieren ge schieht während 3 Stunden.
Es wird eine äquiva lente Menge Salzsäure zugesetzt und das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Die wässrige Lösung wird mit 0,5 1 Wasser verdünnt und mit Kohle behandelt, wonach die Base mit Lauge bei pH 13 ausgefällt wird. Nach dem Abkühlen wird diese abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt besteht aus N-Methyl-pipekolyl-2,6-xylidid. Die Ausbeute ist ungefähr 90 0/0. Der Schmelzpunkt liegt bei 148-150 .
232 Gewichtsteile Pipekolyl-2,6-xylidid werden in 1200 Gewichtsteilen Äthanol gelöst. 120 Ge- wichtsteile Pottasche und<B>151</B> Gewichtsteile N-Amyl- bromid werden zugesetzt, wonach die Reaktions mischung während 20 Stunden unter kräftigem Um rühren gekocht wird. Danach wird die Pottasche und das Kaliumbromid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdunstet. Der Rest wird bei pH 5 in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Behandlung mit Kohle wird die Base mit Lauge bei pH 12 ausgefällt Die Base wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt 70-71 C. N-n-Amyl- pipekolyl-2,6-xylidid wird in einer Ausbeute von etwa 90% erhalten.
<I>Beispiel 2</I> Das nach Beispiel 1 erhaltene Pipekolyl-2,6- xylidid wird mit N-Oktylbromid gemäss Beispiel 1 alkyliert. Das erhaltene N-n-Oktyl-pipekolyl-2,6- xylidid hat einen Schmelzpunkt von 54-55 C.
<I>Beispiel 3</I> 107 Gewichtsteile 4-Methyl-anilin werden mit 123 Gewichtsteilen Pikolinsäure auf die gleiche wie in Beispiel 1 beschriebene Weise kondensiert. Das erhaltene Pikolyl-4-methyl-anilid wird ebenfalls ge mäss Beispiel 1 in Eisessig mit Platinoxyd als Ka talysator zu Pipekolyl-4-methyl-anilid hydriert. Die Alkylierung geschieht dann mit Diäthylsulfat gemäss Beispiel 1. Das erhaltene N-Äthyl-pipekolyl-4-me- thyl-anilid hat einen Schmelzpunkt von 88-90 C.
<I>Beispiel 4</I> 107 Gewichtsteile 2-Methyl-anilin werden mit 123 Gewichtsteilen Pikolinsäure auf die gleiche wie in Beispiel 1 beschriebene Weise kondensiert. Nach der Hydrierung gemäss Beispiel 1 erhält man Pipe- kolyl-2-methyl-anilid, welches gemäss Beispiel 1 mit n-Butylbromid alkyliert wird. Das erhaltene N-n- Butyl-pipekolyl-2-methyl-anilid bekommt man als Öl.
<I>Beispiel 5</I> 135 Gewichtsteile 2,4,6-Mesidin werden mit 123 Gewichtsteilen Pikolinsäure auf die gleiche wie in Beispiel 1 beschriebene Weise kondensiert. Nach der Hydrierung gemäss Beispiel 1 in Eisessig erhält man Pipekolyl-2,4,6-mesidid, das mit Diäthylsulfat ge mäss Beispiel 1 alkyliert wird. Das erhaltene N-Äthyl- pipekolyl-2,4,6-mesidid hat einen Schmelzpunkt von 117 C.
Alkyliert man Pipekolyl-2,4,6-mesidid gemäss Beispiel 1 mit n-Amylbromid, so erhält man N-n- Amyl-pipekolyl-2,4,6-mesidid mit einem Schmelz punkt von 92-94 C.
Process for the preparation of N-alkylpiperidine-α-carboxylic acid anilides The present invention relates to a process for the preparation of N-alkyl-piperidine-α-carboxylic acid anilides of the formula
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In the above formula, R is an alkyl group with at most 8 carbon atoms. Compounds of the above formula in which R contains more than 8 carbon atoms are out of the question due to their lower solubility.
Ar in the formula denotes a 2-, 3- or 4-alkyl, 2,6-dialkyl or 2,4,6-trialkylphenyl radical, the alkyl groups together having a maximum of 3 carbon atoms. A higher number of carbon atoms in the alkyl groups is disregarded because the compounds in question are more toxic.
Condensation methods for the production of the above anilides, in which the carboxyl group is in the a, s or, position, are known. According to such a known method, an acid chloride is condensed with an amine. As a result of known difficulties in the preparation of the α-carboxylic acid chlorides, however, these condensation methods have not proven to be satisfactory for the preparation of a pyridine-α-carboxylic acid anilide.
The process according to the present invention for the preparation of anilides of the formula mentioned gives a very good yield. According to the invention, one starts from the salt of pyridine-a-carboxylic acid with an aromatic amine of the formula H, N-Ar. The salt is obtained by adding pyridine-α-carboxylic acid and e.g. B. a methyl, 2,6-methyl (xylidine) or 2,4,6-trimethylaniline (mesidine) in the presence of a tertiary base mitein other can react, z.
B. N-methylpyrrolidone, at a temperature of about 125 C. A salt of the formula is formed between the amine and the picolinic acid:
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To obtain an amide bond, 1 molecule 11.0 has to be split off from the salt. This takes place at a temperature of over 85 C, but preferably in a temperature range of 90-140 C, in the presence of a dehydrating agent, e.g.
B. phosphorus oxychloride. The phosphorus oxychloride, together with the split off water, forms hydrogen chloride and phosphoric acid. The tertiary base, which is advantageously added as a solvent, absorbs hydrogen chloride with the formation of hydrochloride. The picolylanilide obtained is z. B. purified by vacuum distillation or recrystallization. The hydrogenation then takes place, for.
B. catalytically with hydrogen to Pipekolylanilid. The alkylation of the piperidine nitrogen is carried out by the usual methods.
<I> Example 1 </I> 121 parts by weight of 2,6-xylidine and 123 parts by weight of picolinic acid are mixed with 66 parts by weight of N-methyl-pyrrolidone while stirring. The temperature is increased to 125 ° C. and 56 parts by weight of phosphorus oxychloride are then added dropwise to the solution at a temperature of 125 ° C. over a period of 1-2 hours.
The solution is then kept at a temperature of 135 ° C. for 4 hours. Then the solution is cooled down a bit. 500 parts by weight of 10% hydrochloric acid are added. The solution is filtered and brought to a pH of 3.5 with 201 / o lye, whereby picolyl-2,6-xylidide is precipitated.
The mixture is cooled to a temperature of 10 ° C., after which the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried. In order to purify the crude picolyl xylidide, it is distilled at 140 ° C. at a pressure of 0.2 mm mercury in a vacuum. After recrystallization from dilute alcohol, the substance has a melting point of 104 C. The above-mentioned process gives 217 g of picolyl-2,6-xylidide, which is equivalent to a yield of 960 / a.
100 parts by weight of picolyl-2,6-xylidide are then hydrogenated with hydrogen at 5 atmospheres overpressure, the anilide being dissolved in 410 parts by weight of glacial acetic acid and platinum oxide being used as a catalyst. The hydrogenation takes place over a period of 2-4 hours at a temperature between 40-75 ° C. After the hydrogenation, the solution is treated with an equivalent amount of concentrated hydrochloric acid after the catalyst has been filtered off.
The solution is then heated in vacuo and the acetic acid is distilled off. The product that remains is dissolved in warm water, treated with charcoal and filtered. Sodium hydroxide is then added until the solution has a pH value of 13, during which pi-pekolyl-2,6-xyhdide is precipitated. This is sucked off, washed with water and dried.
The yield in the last-mentioned part of the process is 980/9. The xylidide has a melting point of around 116 to 118 ° C.
To methylate the piperidine nitrogen, 125 parts by weight of pipekolyl-2,6-xylidide were dissolved in 250 parts by volume of ethanol at 40%. Thereafter, 24 parts by weight of NaOH dissolved in 250 parts by weight of water are added. With stirring, 55 parts by weight of dimethyl sulfate are added dropwise over a period of 1-2 hours at 4011C. The methylation is then continued at 40 ° C. for a further hour. The temperature is then increased to 80 ° C. and the post-methylation takes place over 3 hours.
An equivalent amount of hydrochloric acid is added and the ethanol is distilled off in vacuo. The aqueous solution is diluted with 0.5 l of water and treated with charcoal, after which the base is precipitated with lye at pH 13. After cooling, it is filtered off with suction, washed with water and dried. The product obtained consists of N-methyl-pipekolyl-2,6-xylidid. The yield is approximately 90%. The melting point is 148-150.
232 parts by weight of pipekolyl-2,6-xylidide are dissolved in 1200 parts by weight of ethanol. 120 parts by weight of potash and 151 parts by weight of N-amyl bromide are added, after which the reaction mixture is boiled for 20 hours while stirring vigorously. The potash and the potassium bromide are then filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The remainder is dissolved in dilute hydrochloric acid at pH 5. After treatment with charcoal, the base is precipitated with alkali at pH 12. The base is filtered off with suction, washed with water and dried.
Melting point 70-71 ° C. N-n-amylpipekolyl-2,6-xylidide is obtained in a yield of about 90%.
<I> Example 2 </I> The pipekolyl-2,6-xylidide obtained according to Example 1 is alkylated with N-octyl bromide according to Example 1. The obtained N-n-octyl-pipekolyl-2,6-xylidid has a melting point of 54-55 C.
<I> Example 3 </I> 107 parts by weight of 4-methyl-aniline are condensed with 123 parts by weight of picolinic acid in the same way as described in Example 1. The picolyl-4-methyl-anilide obtained is also hydrogenated according to Example 1 in glacial acetic acid with platinum oxide as the catalyst to give Pipekolyl-4-methyl-anilide. The alkylation then takes place with diethyl sulfate according to Example 1. The N-ethyl-pipekolyl-4-methyl-anilide obtained has a melting point of 88-90 C.
<I> Example 4 </I> 107 parts by weight of 2-methyl-aniline are condensed with 123 parts by weight of picolinic acid in the same way as described in Example 1. After the hydrogenation according to Example 1, peanutrol-2-methyl-anilide is obtained, which is alkylated according to Example 1 with n-butyl bromide. The N-n-butyl-pipekolyl-2-methyl-anilide obtained is obtained as an oil.
<I> Example 5 </I> 135 parts by weight of 2,4,6-mesidine are condensed with 123 parts by weight of picolinic acid in the same way as described in Example 1. After hydrogenation according to Example 1 in glacial acetic acid, pipekolyl-2,4,6-mesidide is obtained which is alkylated according to Example 1 with diethyl sulfate. The N-ethyl-pipekolyl-2,4,6-mesidide obtained has a melting point of 117 C.
If pipekolyl-2,4,6-mesidide is alkylated with n-amyl bromide according to Example 1, N-n-amyl-pipekolyl-2,4,6-mesidide with a melting point of 92-94 ° C. is obtained.