Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 3, 3, 3-Triphenylpropylamine
Es wurde gefunden, dass man in technisch einfacher Weise und mit guten Ausbeuten neue substituierte 3, 3, 3-Triphenylpropylamine der Formel
EMI1.1
<tb> <SEP> Halogen
<tb> ll
<tb> <SEP> C-CH2-CH2-NH2 <SEP>
<tb> <SEP> R2
<tb> worin Ru und R2 Wasserstoff-oder Halogenatome bedeuten, erhält, wenn man substituierte ¯,¯,¯-Tri phenylpropionitrile der Formel
EMI1.2
<tb> <SEP> Halogen
<tb> <SEP> ''I
<tb> <SEP> C-CH2-CN
<tb> <SEP> I
<tb> //8
<tb> <SEP> R2
<tb> reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die VeTfahrenserzeugnisse stellen neue Verbin dungen dar, die sich bei guter Verträglichkeit insbesondere durch bakterizide und bakteriostatische Wirkungen auszeichnen. Darüber hinaus sind sie wert- volle Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln.
Als Reste Rj und R, in den als Ausgangsstoffe dienenden substituierten ¯,¯,¯-Triphenylpropionitrilen kommen Wasserstoff-oder Halbgenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod in Betracht. Mit besonderem Vorteil sind Fluor und Chlor geeignet.
Beispielsweise seien folgende Ausgangsstoffe ge nannt: ¯,¯,¯-Tri-(4-chlorphenyl)-propionitril, ¯,¯,¯-Tri-(4-fluorphenyl)-propionitril, ¯-phenyl-¯,¯-di-(4-chlorphenyl)-propionitril, ¯-(3-Chlorphenyl)-¯,¯-di-(4-chlorophenyl) propionitril, ss- (3-Fluorphenyl)-ss, ¯-di-(4-chlorphenyl) propionitril, ¯-(2-Chlorophenyl)-¯,¯-di-(3-chlorophenyl) propionitril sowie die entsprechenden durch Brom oder Jod sub stituierten Propionitrile.
Man erhält die Ausgangsstoffe zweckmässig durch Umsetzung von substituierten Triphenylcarbinolen der Formel
EMI2.1
<tb> <SEP> Halogen
<tb> <SEP> //i'
<tb> < *--C-OH
<tb> "'"A
<tb> <SEP> Q
<tb> <SEP> Rs
<tb> mit Cyanessigsäure in Gegenwart eines Kondensa tionsmittels. Eine vorteilhafte Darstellungsmethode besteht darin, dass man Triphenylcarbinol und Cyan essigsäure im Molverhältnis l : 2 mit einer ausreichenden Menge eines Lösungs oder Verdünnungs- mittels übergiesst, mindestens 0, 5 Mol eines Konden- sationsmittels, das aus einem Salz eines s Metalls der 2.
Nebengruppe des Periodensystems mit einem an- organischen oder einem niedrigmolekularen Carbonsäurerest besteht, zugibt und die Mischung zweckmässig unter mechanischem Rühren und unter R ckfluss zum Sieden erhitzt. Man arbeitet vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 80 und 180 C, wobei es zweckmässig ist, die Siedetemperatur des jeweils eingesetzten Lösungs-oder Verteilungsmittels zu wählen.
Als solche sind niedrigmolekulare aliphatische Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, insbesondere aber Essigsäure, geeignet. Als Kondensationsmittel können z. B. Zink-, Cadmium- oder Quecksilbersalze von anorganischen Säuren oder niedrigmolekularen aliphatischen Carbonsäuren eingesetzt werden. Beispielsweise seien folgende Säuren genannt : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-und BromwasserstoffsÏure, Cyanwasserstoffsäure, Schwe felsäure, EssigsÏure, Propionsäure u. a. Zweckmässig verwendet man solche Salze, die in den als Lösungs- mittel genannten Verbindungen wenigstens teilweise l¯slich sind.
Die bei der Reaktion erhaltenen ¯, jss- Triphenylpropionitrile scheiden sich im allgemeinen boim Erkalten der Reaktionsmischung in reiner fester Form ab und können durch Absaugen isoliert werden. Solche Verbindungen, deren Benzolkerne ungleichartig substituiert sind, zeigen im allgemeinen nur eine geringe Tendenz zum Kristallisieren. In diesen Fällen ist es zweckmässig, die Reaktionsmischung in Wasser zu giessen und das ausgeschie- dene Produkt in einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. DiÏthylÏther, Chloroform oder Benzol, aufzunehmen und das Nitril nach dem Waschen und Trocknen der Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels zu isolieren.
Die zur Herstellung der Ausgangsstoffe heran- gezogenen substituierten Triphenylcarbinole lassen sich auf verschiedenen bekannten Wegen, z. B. nach dem in der Deutschen Auslegeschrift Nr. 1036242 beschriebenen Verfahren, herstellen. Das zuletzt be schriebene Verfahren besteht darin, dass man Halo genbenzotrihalogenide in Gegenwart von Aluminiumchlorid oder Eisenschlorid auf überschüssige Halogenbenzole einwirken lässt.
Eine vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass man die Cyangruppe durch katalytische Hydrierung reduziert, wobei man zweckmässig in Gegenwart von überschüssigem Ammoniak arbeitet, um die Bildung von sekundären Aminen zu vermeiden. Als Katalysatoren eignen sich z. B. Nickel oder Cobalt, vorzugsweise Raney-Nickel. Die Katalysatoren können auch durch geringe Edelmetallzusätze wie Platin oder Palladium aktiviert sein.
Die Reduktion wird zweckmässig in Gegenwart eines Verd nnungsmittels durchgef hrt, wobei insbesond, ere niedrigmolekulare aliphatische Alkohole wie Methanol, Athanol oder cycliscbe Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Betracht kommen. Mit besonderem Vorteil ist Dioxan geeignet, d, a sich die Nitrile im allgemeinen gut in Dioxan lösen. Die Reaktion wird zweckmässig bei einem Wassserstoff- druck von 50 bis 150 atü, vorzugsweise zwischen 60 und 130 at , und bei mässig erhöhten Temperaturen, beispielsweise bei 60-80 C, durchgeführt.
Der ange gebene Temperaturbereich stellt zwar keine absolute Grenze dar, doch ist es von Vorteil, die Temperatur unterhalb 80 C zu halten, da sonst eine merkliche Abspaltung von Halogen einsetzt. Anderseits verläuft die Hydrierung bei Temperaturen unterhalb 60f ; C nur sehr llangsam.
Weitere brauchbare Methoden zur Reduktion der substituierten ¯,¯,¯-Triphenyl-propionitrile bestehen z. B. in der Behandlung der Verbindungen mit geeig- neten Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Eine zweckmässige Ausfüh- rungsform des Verfahrens besteht z. B. darin, dass man eine Lösung des Nitrils in geeigneten Lösungsmitteln unter Kühlung zu einer Suspension des Metallhydrids tropft und die Reaktion nach beendeter Zugabe bei Raumtemperatur oder bei mässig erhöhten Temperaturen zu Ende führt. Als Lösungs- mittel kommen z. B. cyclische Ather wie Dioxan oder Tetrahydrofuran in Betracht. Mit besonderem Vorteil ist Tetrahydrofuran ge, eignet.
Zwecks Aufarbei tung und Abtrennung von nicht umgesetztem Metallhy, drid setzt man dem Reaktionsgemisch zweckmässig geringe Mengen Wasser und Natronlauge zu, so dass sich die Zersetzungsprodukte in fester Form abscheiden. Nach dem Absaugen kann man das in der orga- nischen Phase gelöste Reaktionsprodukt in üblicher Weise isolieren und reinigen.
Die Verfahrenserzeugnisse sind im allgemeinen sehr zÏhe, nicht destillierbare Íle, die nur in wenigen Fällen kristallisieren. Durch Behandlung mit anorganischen oder organischen SÏuren lassen sich die freien Basen in die entsprechenden Säureadditionssalze überführen. Letztere sind meist farblose kristalline Verbindungen, die sich je nach Art und Anzahl der im Benzolkern enthaltenen Substituenten in Wasser mehr oder weniger gut lösen. Als anorganische Säu ren kommen z. B. in Frage : Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwa, sserstoffsäure, Bromwasserstoff- säure, oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amido- sulfonsäure.
Als organische Säuren eignen sich bei- spielsweis, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Aoetursäure,Stearinsäure,Oxalsäure,Weinsäure, ¯pfelsÏure, MaleinsÏure, Fumarsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure oder Äthylendiamintetraessigsäure.
Die neuen Verfahnenserzeugnisse besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische und bakterizide Eigenschaf- ten im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen n ibis zu einer Grenzkonzentration von etwa 1-2 y/anl.
In der nachstehenden Tabelle sind die Toxizir täten und die Grenzwerte der bakteriziden und bak teriostatischenWirkungzweierVerfahremserzeugnisse (a und b) den entsprechenden Werten der bekannten Verbindung 3, 3, 3-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin (c) gegenübergestellt.
Tabelle
Toxizität (Dosis maxima tolerata) an der Maus in mg/20 g a b c s. c. 25 10, 4 6, 25 p. o. 15 15, 6 6, 25
Grenzwerte der bakteriziden Wirkung in y/ml, abgelesen nach nach nach nach nach nach
5 Minuten 15 Minuten 5 Minuten 15 Minuten 5 Minuten 15 Minuten Bakterien Staphylococcus aureus 12, 5 12, 5 15, 6 15, 6 250 125 E. Coli 12, 5 12, 5 31, 5-125 125 Bacterium typhi 12, 5 12, 5 15, 6 15, 6 125 125
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in 7/mol Streptococcus haemolytious 1, 6 1, 6 7, 8 Corynebacterium diphtheriae 12, 5 4, 0 15, 6 Staphylococcus aureus 0, 8 1, 6 31, 5 E.
Coli 12, 5 16, 0 62, 5 Pseudomonas aeruginosa 10, 0 32, 0 250, 0 a = 3, 3, 3-Tri- (4-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid. b = 3- (3-Fluorphenyl)-3, 3-bis- (4-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid. c = 3, 3, 3-Triphenyl-propylamin-hydrochlorid.
Die in der Tabelle gegeniibergestellten Prüfungs- ergebnisse sprechen für sich und zeigen, dass die neuen Verfahrenserzeugnisse sowohl hinsichtlich der bakteriostatischen als auch der bakteriziden Wirksam- keit dem bekannten 3, 3, 3-Triphenyl-propylaminhydrochlorid deutlich überlegen sind. Auch was die Verträglichkeit anbelanlglt, sind die Verfahrenserzeugnisse der bekannten Verbindung überlegen.
Abgesehen von der hervorragenden Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien, sind die Verfahrenserzeugnisse auch fungistatisch und fungizid wirksam. Beispielsweise liegt der Grenzwert der fungistatischen Wirksamkeit der Verfahrens- erzeugnisse a und b gegenüber pathogenen Hefen wie Candida albicans bei etwa 8,'mol. Die entsprechenden fungistatischen Grenzwerte der Verfahrenserzeugnisse a und b gegenüber apathogenen Schimmel pi ! zen wie Penicillium glaucum betragen 15-16 y/ml und liegen somit in der gleichen Grössenordnung.
Die fungistatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Anlehnung an die von SchraufstÏtter, Richter und Dittscheid im Archiv für Dermatologie und Syphilis , Band 188 (1949), Seite 259, beschrie- bene Methode im Reihenverdünnungstest ermittelt un, die wirksame Grenzkonzentration nach 18tägiger Babr tung bei 28 C abgelesen.
Die Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung g erfolgte nach der bekannten Methode von Wright (The Lancet, Jahrgang 1912) im ReihenverdiDmungs- test je nach Art der verwendeten Keime in Bouillon oder in Serumbouillon als Nährmedium mit kleiner Einsaat. Die Ablesung wurde nach 18-bis 20stündiger Bebrütung bei 28 C an der Grenze zwischen klarer und trüber Versuchslösung vorgenommen.
Die Ermittlung der bakteriziden Wirksamkeit der Verbindungen erfolgte nach dem Rideal-Walker Test, wobei die Abimpfung auf das aus Trauben- zucker/Bouillon bestende NÏhrmedium nach 5 und/ oder nach 15 Minuten durchgeführt wurde.
Der Wirkungstyp der Verfahrenserzeugnisse ist vorwiegend bakterizid, so dass die Präparate für desinfektorische und/oder konservierende Zwecke verwendet werden sollen.
Die Verfahrenserzeugnisse sind weiterhin auch wertvolle Zwischenprodukte f r die Herstellung von Arzneimitteln.
Die Verfahrensprodukte können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Sch ttelmixture, Tinkturen, L¯sungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeu- tisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbin- dungen in Betnacht, die mit den neuen Verfahrens- erzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Íle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylen- glykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die Verfah renserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder k¯nnen Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstan- zen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotiscben Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Die Wirkstoffe können den galenischen Zuberei- tungen beispielsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 5% beigegeben werden. Bei Anwendung der Ver fahrenserzeugnisse in Form eines Gelees hat sich eine mittlere Dosis von 0, 5% der Wirkstoffe als orteilhaft erwiesen.
Beispiel 1
3, 3, 3-Tri-(4'-chlorphenyl)-propylamin
400 g ¯,¯, ¯-Tri-(4-chlorphenyl)-propionitril werden in 5400 cm3 Dioxan gelöst, das in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt worden ist (15-20 g Ammoniak pro 1000 cm3 Dioxan). Nach Zusatz von etwa 30 g Raney-Nickel wird bei einem Druck von 100 bis 120 atü und einer Temperatur von 60-65 C hydriert. Nach Verbrauch der berechneten Menge Wasserstoff saugt man vom Katalysator ab und verdampft das Lösungsmittel vollständig. Das zurückbleibende rohe Amin löst man in 500 cm3 Methanol, fügt alkoholische Salzsäure bis zur deutlich sauren Reaktion zu und dampft dann wieder zur Trockne ein.
Der Rückstand wird in 500 cm3 Aceton gelöst, nach Zusatz von etwas Tierkohle filtrient und mit 2500 cm3 Diisopropyläther versetzt. Sofort beginnt die Abscheidung des Hydrochlorids in Form feiner verfilztetr Nadeln. Nach mehrstündigem Stehen saugt man ab, wäscht mit Diisopropyläther nach und trocknet bei 1005 C. Man erhält 392 g 3, 3, 3-Tri-(4'-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid, das man durch eine zweite Umkristallisation aus Aceton/Diisopropyläther weiter reinigen kann.
Das reine 3, 3, 3-Tri- (4'-chlor- phenyl)-propylamin erhält man aus dem Salz durch Schütteln mit verd nnter Natronlauge und ¯ther bis zur völligen Lösung, Trocknen der Atherlösung und Abdestillieren des Athers. Es bildet ein hellgelbes, sehr zähflüssiges Öl.
Das Hydrochlorid enthält 1/@ Mol Kristallwasser.
Sein Schmelzpunkt liegt bei 248-250 C. Es löst sich schwer in kaltem, gut in siedendem Wasser. Beim Abkühlen der heissen konzentrierten Lösung entsteht ein Gel.
Das Oxalat bildet farblose Kristalle, die sich bei 168-171 C zersetzen.
Die Reinigung des rohen Amins kann auch in folgender Weise durchgeführt werden : Man löst das nach dem Abtrennen vom Raney-Nickel und vom Dioxan zurückbleibende Öl in wenig Alkohol, macht mit überschüssiger alkoholischer SalzsÏurel¯sung stark sauer und giesst in viel Wasser ein. Wenn das ausgefällte Hydrochlorid erstarrt ist, saugt man ab und reinigt es nach dem Trocknen weiter, wie oben beschrieben. Ferner kann man das rohe Amin in Diisopropyläther lösen, durch Einleiten von Chlor- wasserstoffdasHydrochloridausfällenunddieses, wie oben geschildert, weiter reinigen.
Das als Ausgangsstoff dienende ¯,¯,¯-Tri-(4 chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 728 g Tri- (4-chlorphenyl)- carbinol, 340 g CyanessigsÏure, 720 g Eisessig und 136, 5 g wasserfreiem Zinkchlorid wird drei Stunden unter mechanischem Rühren und unter Rückfluss erhitzt, wobei die Badtemperatur 140-150 C beträgt. Es entsteht eine e gelbe, klare Lösung. Beim Erkalten scheiden sich Kristalle aus, die man absaugt, mit Methanol wäscht und bei 100 C trocknet. Man erhÏlt so 678 g ¯,¯,¯-Tri-(4-chlorphenyl)-propionitril in Form eines gelblichen Kristallpulvers, das bei 170 bis 172 C schmilzt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bleibt der Schmelzpunkt konstant.
Das als Ausgangsstoff verwendete ¯,¯,¯-Tri-(4 chlorphenyl)-propionitril kann auch folgendermassen hergestellt werden : 36, 4 g Tri- (4-chlorphenyl)-car- binol, 17 g CyanessigsÏure, 36 g Propionsäure und 13, 6 g wasserfreies Zinkehlorid werden zwei Stunden n unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das ¯,¯,¯-Tri-(4-chlorphenyl)-propionitril aus. Man n saugt ab, wäscht mit Methanol, trocknet bei etwa 100 C und erhält 32 g/,/ ?-Tri- (4-chlo'rphenyl)- propionitril in Form eines gelblichen Produktes vom Schmelzpunkt 169-172¯ C.
Weiterhin eignet sich zur Herstellung des Aus gangsstoffes folgende Methode :
36, 4 g Tri- (4-chlorphenyl)-carbinol, 17 g Cyanessigsäure, 36 g Eisessig und 11, 5 g Zinkbromid wer den zwei Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Aus der klaren Lösung scheiden sich beim Erkalten Kristalle ab, die abgesaugt und mit Methanol ge waschen werden. Man erhält 35 g ¯,¯,¯-Tri-(4-chlor phenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 169-172 C.
Schliesslich kann das ss, ¯,¯-Tri-(4-chlorphenyl)propionitril wie folgt hergestellt werden :
36, 5 g Tri- (4-chlorphenyl)-carbinol, 17 g Cyan essigsaure, 36 g Eisessig und 27, l g Quecksilber-II- ohlorid werden zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt.
Beim Erkalten scheiden sich Kristalle ab, die abgesaugt und mit Methanol gewaschen werden. Man erhÏlt 29 g noch etwas quecksilberhaltiges ¯,¯,¯-Tri (4-chlorphenyl)-propionitril. Durch Umkristallisieren aus Isopropanol kann es gereinigt werden. Der Schmelzpunkt beträgt 168-171 C.
Beispiel 2 3-Phenyl-3, 3-di-(4'-chlorphenyl)-propyliamin
167 g ¯-Phenyl-¯,¯-di-(4-chlorphenyl)-propionitril werden in 180Q cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel bei 100 atü und 60-65 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man vom Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Zurück bleibt das rohe Amin, das man in 2000 cm3 Diisopropyl äther l¯st und mit einer Lösung von 82 g kristallisierter Oxalsäure in 100 cm3 Methanol versetzt. Dais Oxalat fÏllt sofort kristallin aus. Nach mehrstündigem Stehen saugt man ab, wäscht mit Diisopropyläther und trocknet bei etwa 100 C.
Man erhält 156 g farbloses 3-Phenyl-3, 3-di-(4'-chlorphenyl)-propyl amin-oxalat.
Zur Gewinnung des freien Amins schüttelt man das Salz mit Äther und verdünnter Natronlauge, trocknet die organische Phase und engt schiesslich ein. Das 3-Phenyl-3,3-di-(4'-chlorphenyl)-propylamin bildet ein gelbliches, sehr zähes Öl. Schmelzpunkt des Oxalats : 220-225 C (unter Zersetzung), des Maleinats : 150-152¯ C (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff dienende ¯-Phenyl-¯,¯-di (4-chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
164, 5 g Phenyl-di- (4-chlorphenyl)-carbinol, 85 g CyanessigsÏure, 165 g Eisessig und 34 g wasserfreies Zinkchlorid werden unter mechanischem Rühren zwei bis drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann giesst man die klare Lösung in etwa 1000 cm3 Wasser und nimmt das ausgeschiedene Produkt mit Äther auf. Den Ather wäscht man mit Wasser neural, trocknet über Magnesiumsulfat und engt schliesslich vollkommen ein, indem man zum Schluss ein Vakuum anlegt. Es bleiben 167 g ¯-Phenyl-¯,¯-di-(4-chlorphenyl)-propionitril in Form eines sehr zÏhen, hellbraunen Öls zurück.
Beispiel 3
3-(3'-Chlorophenyl)-3,3-di-(4"-chlorophenyl) propylamin
140 g ¯-(3-Chlorphenyl)-¯,¯-di-(4'-chlorphenyl)propionitril werden in 2000 cm3 mit Ammmoniak ges, ättigtem Dioxan gelöst und nach Zusatz von Raney-Nickel bei 100 atü und 60-65 C hydriert.
Dann wird vom Katalysator abgesaugt und das Lö sungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende rohe Amin wind über das Oxalat gereinigt. Zu diesem Zweck Iöst man es in 2000 cms Diisopropyläthef und gibt eine Lösmig von 50 g kristallisierter OxalsÏure in 100 cm3 Methanol zu. Nach dem Absaugen und Waschen mit Diisopropyläther erhält man 87 g farbloses 3-(3'-Chlorphenyl)-3,3-.di-(4"-chlorphenyl) propylamin-oxalat.
Durch Schütteln mit Ather und verd nnter Natronlauge bis zur völligen Lösung, Trocknen und Eindampfen der organischen Phase gewinnt man das 3- (3'-Chlorphenyl)-3, 3-di- (4"-chlorphenyl)- propylamin als hellgelbes, sehr zähes Öl.
Das Oxalat schmilzt bei 196-1980 C (unter Zersetzung) ; der Schmelzpunkt des Tairtrats beträgt 216 bis 217 C (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsstoff dienende j8- (3-Chlor- phenyl)-¯,¯-di-(4'-chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Eine Mischung von 648 g (3-Chlorphenyl)-di- (4'-chlorphenyl)-carbinol, 302 g Cyanessigsäure, 600 g Eisessig und 122 g Zinkchlorid wird zwei bis drei Stunden unter mechanischem Rühren und unter Rückfluss erhitzt. Anschlie¯end giesst man das Reaktionsgenrisch in 2000-3000 cm3 Wasser und nimmt das ausgefällte Produkt mit Sither auf. Die orga- nische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ather wird abdestilliert und die Reste des Lösungsmittels unter vermindertem Druck abgesaugt.
Es bleiben 649 g ¯-(3-Chlorphenyl)-¯,¯-di-(4'-chlorphenyl)-propinonitril in Form eines hellbraunen, sehr zähen Ols zurück.
Beispiel 4
3-(3'-Fluorphenyl)-3,3-di-(4"-chlorphenyl) propylamin
140 g ¯-(3-Fluorphenyl)-¯,¯-di-(4'-chlorphenyl)propionitril weiden in 2000 cmS Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und bei 100 at und 60-65 C mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert.
Nachdem man Nickel und Dioxan durch Absaugen bzw. Abdestillieren entfernt hat, l¯st man das rohe Amin in 2000 cm3 Diisopropyläther und gibt eine Lösung von 38 g wasserfreier Oxalsäure in 100 em3 Methylalkohol zu. Das Oxalat soheidet sich in fester Form ab. Man isoliert die Verbindung durch Absau- gen, wäscht mit Diisopropyläther und erhÏlt 103 g
3-(3'-Fluorphenyl)-3,3-.di-(4"-chlorphenyl) propylamin-oxalat in Form eines farblosen Pulvers.
Das freie 3- (3'-Fluorphenyl)-3, 3-di- (4"-chlor- phenyl)-propylamin gewinnt man in Form eines hellgelben, sehr zähen Öls, wenn man das Salz mit Ather und verdünnter Natronlauge schüttelt, die ätherische Schicht über Kaliumcarbonat trocknet und schliesslich das Lösungsmittel vollkommen abdestilliert. Der Schmelzpunkt des Oxalats beträgt 195-197 C (unter Zersetzung), der des Hydrochlorids 178-180 C.
Das als Ausgangsstoff dienende ¯-(3-Fluorphenyl)-¯, ¯-di-(4'-chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt erhalten werden : 400 g 3-Fluorphenyl-di- (4'-chlorphenyl)-carbinol, 195 g CyanessigsÏure, 400 g Eisessig und 77 g Zinkchlorid werden unter mechanischem Rühren zwei bis drei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 2000-3000 cm3 Wasser gegossen, der Niederschlag mit Äther aufgenommen und die ¯thed¯sun mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat destilliert man den ¯ther vollkom- men ab und erhält 405 g - (3-Fluorphenyl)--di- (4'-chlorphenyl)-propionitril in Form eines braunen, sehr zÏhen Ols.
Process for the preparation of new substituted 3, 3, 3-triphenylpropylamines
It has been found that new substituted 3, 3, 3-triphenylpropylamines of the formula can be obtained in a technically simple manner and with good yields
EMI1.1
<tb> <SEP> halogen
<tb> ll
<tb> <SEP> C-CH2-CH2-NH2 <SEP>
<tb> <SEP> R2
<tb> in which Ru and R2 are hydrogen or halogen atoms, is obtained if substituted ¯, ¯, ¯-triphenylpropionitriles of the formula
EMI1.2
<tb> <SEP> halogen
<tb> <SEP> '' I
<tb> <SEP> C-CH2-CN
<tb> <SEP> I
<tb> // 8
<tb> <SEP> R2
<tb> and, if necessary, the bases obtained are converted into the corresponding salts with inorganic or organic acids.
The products of the process represent new compounds which, while being well tolerated, are characterized in particular by bactericidal and bacteriostatic effects. In addition, they are valuable intermediate products for the manufacture of pharmaceuticals.
Possible radicals Rj and R in the substituted ¯, ¯, ¯-triphenylpropionitriles used as starting materials are hydrogen or hemiogenous atoms, such as fluorine, chlorine, bromine or iodine. Fluorine and chlorine are particularly suitable.
For example, the following starting materials are mentioned: ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) -propionitrile, ¯, ¯, ¯-tri- (4-fluorophenyl) -propionitrile, ¯-phenyl-¯, ¯-di- ( 4-chlorophenyl) -propionitrile, ¯- (3-chlorophenyl) -¯, ¯-di- (4-chlorophenyl) propionitrile, ss- (3-fluorophenyl) -ss, ¯-di- (4-chlorophenyl) propionitrile, ¯ - (2-Chlorophenyl) -¯, ¯-di- (3-chlorophenyl) propionitrile and the corresponding propionitriles substituted by bromine or iodine.
The starting materials are conveniently obtained by reacting substituted triphenylcarbinols of the formula
EMI2.1
<tb> <SEP> halogen
<tb> <SEP> // i '
<tb> <* - C-OH
<tb> "'" A
<tb> <SEP> Q
<tb> <SEP> Rs
<tb> with cyanoacetic acid in the presence of a condensation agent. An advantageous method of preparation consists in pouring a sufficient amount of a solvent or diluent over triphenylcarbinol and cyanoacetic acid in a molar ratio of 1: 2, at least 0.5 mol of a condensation agent, which consists of a salt of a metal of the 2nd
Subgroup of the periodic table with an inorganic or a low molecular weight carboxylic acid residue is added and the mixture is expediently heated to boiling with mechanical stirring and under reflux. It is advantageous to work at temperatures between 80 and 180 ° C., it being expedient to choose the boiling point of the particular solvent or distribution agent used.
As such, low molecular weight aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid or butyric acid, but especially acetic acid, are suitable. As a condensing agent, for. B. zinc, cadmium or mercury salts of inorganic acids or low molecular weight aliphatic carboxylic acids can be used. The following acids may be mentioned as examples: hydrohalic acids, such as hydrochloric and hydrobromic acid, hydrocyanic acid, sulfuric acid, acetic acid, propionic acid and the like. a. It is expedient to use those salts which are at least partially soluble in the compounds mentioned as solvents.
The ¯, jss-triphenylpropionitriles obtained in the reaction generally separate out in pure solid form when the reaction mixture cools and can be isolated by suction. Such compounds, whose benzene nuclei are unevenly substituted, generally show only a slight tendency to crystallize. In these cases it is advisable to pour the reaction mixture into water and to dissolve the precipitated product in an organic, water-immiscible solvent, e.g. B. DiÏthylÏther, chloroform or benzene, and to isolate the nitrile after washing and drying the solution and distilling off the solvent.
The substituted triphenylcarbinols used to prepare the starting materials can be used in various known ways, e.g. B. according to the method described in German Auslegeschrift No. 1036242. The last process described consists in allowing halogen benzotrihalides to act on excess halogenobenzenes in the presence of aluminum chloride or iron chloride.
An advantageous embodiment of the process consists in reducing the cyano group by catalytic hydrogenation, advantageously working in the presence of excess ammonia in order to avoid the formation of secondary amines. Suitable catalysts are, for. B. nickel or cobalt, preferably Raney nickel. The catalysts can also be activated by adding small amounts of noble metals such as platinum or palladium.
The reduction is expediently carried out in the presence of a diluent, in particular low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol, ethanol or cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane come into consideration. Dioxane is particularly suitable, i.e. the nitriles generally dissolve readily in dioxane. The reaction is expediently carried out at a hydrogen pressure of 50 to 150 atmospheres, preferably between 60 and 130 atmospheres, and at moderately elevated temperatures, for example at 60-80.degree.
The specified temperature range does not represent an absolute limit, but it is advantageous to keep the temperature below 80 C, as otherwise a noticeable elimination of halogen begins. On the other hand, the hydrogenation proceeds at temperatures below 60 °; C just very slowly.
Other useful methods for reducing the substituted ¯, ¯, ¯-triphenyl-propionitrile exist z. B. in the treatment of the compounds with suitable metal hydrides such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride. An expedient embodiment of the method consists e.g. B. in that a solution of the nitrile in suitable solvents is added dropwise with cooling to a suspension of the metal hydride and the reaction is completed after the addition has ended at room temperature or at moderately elevated temperatures. As a solvent z. B. cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran into consideration. Tetrahydrofuran is particularly advantageous.
For the purpose of working up and separating off unreacted metal hydride, it is advisable to add small amounts of water and sodium hydroxide solution to the reaction mixture, so that the decomposition products separate out in solid form. After suctioning off, the reaction product dissolved in the organic phase can be isolated and purified in the usual way.
The products of the process are generally very viscous, non-distillable oils which only crystallize in a few cases. The free bases can be converted into the corresponding acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids. The latter are mostly colorless crystalline compounds that, depending on the type and number of substituents in the benzene nucleus, dissolve more or less well in water. As inorganic acids come z. B. in question: hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, or sulfuric acid, phosphoric acid, amidosulfonic acid.
Suitable organic acids are, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, aoeturic acid, stearic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, aspartic acid, p-aminobenzoic acid, salicylic acid or ethylenediaminetetraacetic acid.
The new products have valuable therapeutic properties, of which bacteriostatic and bactericidal properties are in the foreground. The compounds act on numerous gram-positive and gram-negative germs n ibis to a limit concentration of about 1-2 y / anl.
The table below compares the toxicity levels and the limit values for the bactericidal and bacteriostatic effects of two process products (a and b) with the corresponding values for the known compound 3, 3, 3-tri- (4-chlorophenyl) propylamine (c).
table
Toxicity (dose maxima tolerata) in the mouse in mg / 20 g a b c s. c. 25 10, 4 6, 25 p. o.15 15, 6 6, 25
Limit values of the bactericidal effect in y / ml, read off after after after after after after
5 minutes 15 minutes 5 minutes 15 minutes 5 minutes 15 minutes Bacteria Staphylococcus aureus 12, 5 12, 5 15, 6 15, 6 250 125 E. Coli 12, 5 12, 5 31, 5-125 125 Bacterium typhi 12, 5 12 , 5 15, 6 15, 6 125 125
Limits of bacteriostatic effectiveness in 7 / mol Streptococcus haemolytious 1, 6 1, 6 7, 8 Corynebacterium diphtheriae 12, 5 4, 0 15, 6 Staphylococcus aureus 0, 8 1, 6 31, 5 E.
Coli 12, 5 16, 0 62, 5 Pseudomonas aeruginosa 10, 0 32, 0 250, 0 a = 3, 3, 3-tri- (4-chlorophenyl) propylamine hydrochloride. b = 3- (3-fluorophenyl) -3, 3-bis (4-chlorophenyl) propylamine hydrochloride. c = 3, 3, 3-triphenylpropylamine hydrochloride.
The test results compared in the table speak for themselves and show that the new process products are clearly superior to the known 3, 3, 3-triphenylpropylamine hydrochloride in terms of both bacteriostatic and bactericidal effectiveness. The products of the process are also superior to the known compound in terms of compatibility.
Apart from the excellent action against gram-positive and gram-negative bacteria, the products of the process are also fungistatic and fungicidal. For example, the limit value of the fungistatic effectiveness of process products a and b against pathogenic yeasts such as Candida albicans is about 8 mol. The corresponding fungistatic limit values of process products a and b against non-pathogenic mold pi! Zen such as Penicillium glaucum are 15-16 y / ml and are therefore of the same order of magnitude.
The fungistatic efficacy of the compounds was determined based on the method described by SchraufstÏtter, Richter and Dittscheid in the Archive for Dermatology and Syphilis, Volume 188 (1949), page 259, in the serial dilution test and the effective limit concentration after 18 days at 28 C read.
The bacteriostatic effect g was determined according to the known method of Wright (The Lancet, year 1912) in a serial dimming test, depending on the type of germs used, in broth or in serum broth as a nutrient medium with small seeds. The reading was taken after 18 to 20 hours of incubation at 28 ° C. at the boundary between the clear and cloudy test solution.
The bactericidal effectiveness of the compounds was determined using the Rideal-Walker test, with the inoculation on the nutrient medium consisting of grape sugar / bouillon being carried out after 5 and / or 15 minutes.
The type of effect of the process products is mainly bactericidal, so that the preparations should be used for disinfectant and / or preservative purposes.
The process products are also valuable intermediate products for the manufacture of pharmaceuticals.
The process products can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixes, tinctures, solutions or suspensions with the addition of non-toxic, pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations, compounds are used which do not react with the new process products, e.g. B. water, gelatine, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyethylene glycol, cholesterol, petrolatum, zinc oxide, titanium dioxide and other common carriers.
The process products or the corresponding pharmaceutical preparations can be sterilized and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
The active ingredients can be added to the pharmaceutical preparations, for example in a dosage of 0.1 to 5%. When using the process products in the form of a jelly, a mean dose of 0.5% of the active ingredients has proven advantageous.
Example 1
3, 3, 3-tri- (4'-chlorophenyl) propylamine
400 g of ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) propionitrile are dissolved in 5400 cm3 of dioxane which has been saturated with ammonia gas in the cold (15-20 g of ammonia per 1000 cm3 of dioxane). After adding about 30 g of Raney nickel, hydrogenation is carried out at a pressure of 100 to 120 atmospheres and a temperature of 60-65 C. After the calculated amount of hydrogen has been consumed, the catalyst is suctioned off and the solvent is completely evaporated. The crude amine that remains is dissolved in 500 cm3 of methanol, alcoholic hydrochloric acid is added until the reaction is clearly acidic and then evaporated to dryness again.
The residue is dissolved in 500 cm3 of acetone, filtered after adding a little animal charcoal and treated with 2500 cm3 of diisopropyl ether. The hydrochloride begins to separate out immediately in the form of fine matted needles. After standing for several hours, the product is filtered off with suction, washed with diisopropyl ether and dried at 1005 ° C. 392 g of 3,3,3-tri (4'-chlorophenyl) propylamine hydrochloride are obtained, which is obtained by a second recrystallization from acetone / diisopropyl ether can further clean.
The pure 3,3,3-tri- (4'-chlorophenyl) propylamine is obtained from the salt by shaking with dilute sodium hydroxide solution and ether until it is completely dissolved, drying the ether solution and distilling off the ether. It forms a light yellow, very viscous oil.
The hydrochloride contains 1 / @ mol of water of crystallization.
Its melting point is 248-250 C. It is difficult to dissolve in cold, but good in boiling water. When the hot concentrated solution cools down, a gel is formed.
The oxalate forms colorless crystals that decompose at 168-171 C.
The crude amine can also be purified in the following way: The oil that remains after the Raney nickel and the dioxane have been separated off in a little alcohol, made strongly acidic with excess alcoholic hydrochloric acid solution and poured into a lot of water. When the precipitated hydrochloride has solidified, it is suctioned off and, after drying, it is further purified as described above. Furthermore, the crude amine can be dissolved in diisopropyl ether, the hydrochloride precipitates by passing in hydrogen chloride and this can be further purified as described above.
The starting material used ¯, ¯, ¯-tri- (4 chlorophenyl) -propionitrile can z. B. be manufactured as follows:
A mixture of 728 g of tri- (4-chlorophenyl) carbinol, 340 g of cyanoacetic acid, 720 g of glacial acetic acid and 136.5 g of anhydrous zinc chloride is heated under reflux for three hours with mechanical stirring, the bath temperature being 140-150 ° C. A clear, yellow solution is formed. Crystals separate out on cooling and are filtered off with suction, washed with methanol and dried at 100.degree. This gives 678 g ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) propionitrile in the form of a yellowish crystal powder that melts at 170 to 172 C. After recrystallization from isopropanol, the melting point remains constant.
The ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) -propionitrile used as starting material can also be produced as follows: 36.4 g tri- (4-chlorophenyl) -carbinol, 17 g cyanoacetic acid, 36 g propionic acid and 13, 6 g of anhydrous zinc chloride are heated under reflux for two hours. The ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) -propionitrile crystallizes out on cooling. It is filtered off with suction, washed with methanol, dried at about 100 ° C. and 32 g /, /? -Tri- (4-chlorophenyl) propionitrile is obtained in the form of a yellowish product with a melting point of 169-172¯ C.
The following method is also suitable for producing the starting material:
36.4 g of tri- (4-chlorophenyl) carbinol, 17 g of cyanoacetic acid, 36 g of glacial acetic acid and 11.5 g of zinc bromide are heated to boiling under reflux for two hours.
When the clear solution cools, crystals separate out, which are filtered off with suction and washed with methanol. 35 g of ¯, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) propionitrile with a melting point of 169-172 C.
Finally, the ss, ¯, ¯-tri- (4-chlorophenyl) propionitrile can be produced as follows:
36.5 g of tri- (4-chlorophenyl) carbinol, 17 g of cyano acetic acid, 36 g of glacial acetic acid and 27.1 g of mercury (II) chloride are refluxed for two hours.
On cooling, crystals separate out, which are filtered off with suction and washed with methanol. 29 g of some ¯, ¯, ¯-tri (4-chlorophenyl) propionitrile containing mercury are obtained. It can be purified by recrystallization from isopropanol. The melting point is 168-171 C.
Example 2 3-Phenyl-3,3-di (4'-chlorophenyl) propyliamine
167 g ¯-phenyl-¯, ¯-di- (4-chlorophenyl) -propionitrile are dissolved in 180Q cm3 of ammonia-saturated dioxane and, after the addition of Raney nickel, hydrogenated at 100 atmospheres and 60-65 ° C. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is suctioned off and the solvent is distilled off. The crude amine remains, which is dissolved in 2000 cm3 of diisopropyl ether and treated with a solution of 82 g of crystallized oxalic acid in 100 cm3 of methanol. The oxalate immediately precipitates in crystalline form. After standing for several hours, it is suctioned off, washed with diisopropyl ether and dried at about 100 C.
156 g of colorless 3-phenyl-3,3-di- (4'-chlorophenyl) propylamine oxalate are obtained.
To obtain the free amine, the salt is shaken with ether and dilute sodium hydroxide solution, the organic phase is dried and finally concentrated. 3-Phenyl-3,3-di- (4'-chlorophenyl) -propylamine forms a yellowish, very viscous oil. Melting point of the oxalate: 220-225 C (with decomposition), of the maleate: 150-152¯ C (with decomposition).
The ¯-phenyl-¯, ¯-di (4-chlorophenyl) propionitrile used as starting material can, for. B. be manufactured as follows:
164.5 g of phenyl-di (4-chlorophenyl) carbinol, 85 g of cyanoacetic acid, 165 g of glacial acetic acid and 34 g of anhydrous zinc chloride are refluxed for two to three hours with mechanical stirring. The clear solution is then poured into about 1000 cm3 of water and the precipitated product is taken up with ether. The ether is washed neural with water, dried over magnesium sulfate and finally completely concentrated by applying a vacuum at the end. 167 g ¯-phenyl-¯, ¯-di- (4-chlorophenyl) -propionitrile remain in the form of a very viscous, light brown oil.
Example 3
3- (3'-Chlorophenyl) -3,3-di- (4 "-chlorophenyl) propylamine
140 g of ¯- (3-chlorophenyl) -¯, ¯-di- (4'-chlorophenyl) propionitrile are dissolved in 2000 cm3 of dioxane saturated with ammonia and, after the addition of Raney nickel, hydrogenated at 100 atmospheres and 60-65 C. .
The catalyst is then suctioned off and the solvent is distilled off. The remaining raw amine is purified via the oxalate. For this purpose it is dissolved in 2000 cms of diisopropyl ether and a solution of 50 g of crystallized oxalic acid in 100 cm3 of methanol is added. After filtering off with suction and washing with diisopropyl ether, 87 g of colorless 3- (3'-chlorophenyl) -3,3-di (4 "-chlorophenyl) propylamine oxalate are obtained.
The 3- (3'-chlorophenyl) -3, 3-di- (4 "-chlorophenyl) propylamine is obtained as a pale yellow, very viscous one by shaking with ether and dilute sodium hydroxide solution until complete solution, drying and evaporation of the organic phase Oil.
The oxalate melts at 196-1980 C (with decomposition); the melting point of the tairtrate is 216 to 217 C (with decomposition).
Serving as starting material j8- (3-chlorophenyl) -¯, ¯-di- (4'-chlorophenyl) propionitrile can, for. B. be manufactured as follows:
A mixture of 648 g of (3-chlorophenyl) di (4'-chlorophenyl) carbinol, 302 g of cyanoacetic acid, 600 g of glacial acetic acid and 122 g of zinc chloride is heated under reflux for two to three hours with mechanical stirring. The reaction mixture is then poured into 2000-3000 cm3 of water and the precipitated product is taken up with sither. The organic layer is washed neutral with water and dried over magnesium sulfate. The ether is distilled off and the residues of the solvent are suctioned off under reduced pressure.
649 g of ¯- (3-chlorophenyl) -¯, ¯-di- (4'-chlorophenyl) -propinonitrile remain in the form of a light brown, very viscous oil.
Example 4
3- (3'-Fluorophenyl) -3,3-di- (4 "-chlorophenyl) propylamine
140 g ¯- (3-fluorophenyl) -¯, ¯-di- (4'-chlorophenyl) propionitrile are dissolved in 2000 cmS of dioxane, which is saturated with ammonia, and at 100 at and 60-65 C with Raney nickel as Hydrogenated catalyst.
After nickel and dioxane have been removed by suction or distillation, the crude amine is dissolved in 2000 cm3 of diisopropyl ether and a solution of 38 g of anhydrous oxalic acid in 100 cubic meters of methyl alcohol is added. The oxalate is then deposited in a solid form. The compound is isolated by suction, washed with diisopropyl ether and 103 g is obtained
3- (3'-Fluorophenyl) -3,3-di (4 "-chlorophenyl) propylamine oxalate in the form of a colorless powder.
The free 3- (3'-fluorophenyl) -3, 3-di- (4 "-chlorophenyl) -propylamine is obtained in the form of a light yellow, very viscous oil when the salt is shaken with ether and dilute sodium hydroxide solution ethereal layer dries over potassium carbonate and finally the solvent is completely distilled off. The melting point of the oxalate is 195-197 C (with decomposition), that of the hydrochloride 178-180 C.
Serving as the starting material ¯- (3-fluorophenyl) -¯, ¯-di- (4'-chlorophenyl) propionitrile can, for. B. obtained as follows: 400 g of 3-fluorophenyl-di- (4'-chlorophenyl) -carbinol, 195 g of cyanoacetic acid, 400 g of glacial acetic acid and 77 g of zinc chloride are heated under reflux for two to three hours with mechanical stirring. Then the reaction mixture is poured into 2000-3000 cm3 of water, the precipitate is absorbed with ether and the ¯thed¯sun is washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, the ether is completely distilled off and 405 g of - (3-fluorophenyl) - di- (4'-chlorophenyl) propionitrile are obtained in the form of a brown, very viscous oil.