AT224639B
AT224639B - Process for the preparation of new piperazine derivatives

Info

Publication number: AT224639B
Application number: AT971060A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1959-12-28
Filing date: 1960-12-27
Publication date: 1962-12-10
Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der Formel I : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 der Formel II a und II b : 
 EMI1.4 
 bzw. 
 EMI1.5 
 worin n die Zahlen 1 oder 2,   R.   ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, Ra und R3 gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste,   R   ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit   1-4   Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe,

   deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit   R   und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochenen heterocyclischen Ringes bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein primäres Amin der Formel III : 
 EMI1.6 
 worin   R1-R3   und n die angegebene Bedeutung besitzen, mit   Alkyl-bis- (2-halogenäthyl)-anünen   der Formel IV : 
 EMI1.7 
 

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 worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt   und "Hal" für   ein Halogenatom steht, umsetzt oder dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)-amin der Formel V :

   
 EMI2.1 
 gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der Formel VI oder VII 
 EMI2.2 
 einwirken lässt und gegebenenfalls die erhaltenen Piperazine durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze bzw. mit Alkylierungsmitteln in monoquaternäre Salze überführt. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen neue Verbindungen dar und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Wirkungen im Vordergrund stehen. 



   Als Reste   R1, R2   und   R3, die   u. a. für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor-, oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste stehen können, kommen z. B. in Betracht : Phenyl, 2-, 3-und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4-Chlorbenzyl sowie die entsprechenden Fluor- oder Bromderivate, 2, 3-, 2, 4-,   2, 5-, 3, 4-   und   3, 5-Dichlorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4-   und 3, 5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluorphenyl und 4-Fluorbenzyl. 



   Der Substituent Ra kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, sek. 



  Butyl-und tert. Butyl-gruppen stehen. Als Alkylgruppen   Rs   kommen ebenfalls die vorstehend erwähnten Substituenten, vorzugsweise jedoch   Methyl- oder Äthylgruppen   in Betracht. 



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen beispielsweise folgende primäre 
 EMI2.3 
 tuierten entsprechenden Amine in Frage. 



   Die als Ausgangsstoffe genannten Verbindungen, soweit es sich um primäre Amine handelt, können beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, während sich die entsprechenden, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten Amine aus den primären Aminen gewinnen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit Äthylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei   80-160   C,   oder mit Äthylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen   80-160  C   liegenden Temperaturen umsetzt.

   Dabei entstehen die ent-   sprechenden Bis- (ss-hydroxyäthyl)-amine,   deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigsäurehalogeniden, Phosphorsäure-halogeniden oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des   Lösungs- und   überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der   Bis- (ss-chloräthyl)-amine,   die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können. 



   Zur   erfindungsgemässen   Umsetzung eines primären Amins der   Formel III mit einem Alkyl-bis- (ss-halo-   genäthyl)-amin der Formel IV arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines   Lösungs-oder Verdünnungs-   mittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht kommen. Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes 

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 Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B. Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet.

   Das als Umsetzungskomponente des primären Amins dienende Alkyl-bis-   (ss-halogenäthyl)-amin   kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung im zweifachmolaren Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangsstoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen   80-1600 C   zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden. Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B.

   Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen. 



   Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man auch den umgekehrten Reaktionsweg beschreiten, indem man beispielsweise ein Amin der vorstehend angegebenen Formel III zunächst in ein entsprechendes   Bis- (ss-halogenäthyl)-amin   überführt und auf das erhaltene Reaktionsprodukt, gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der angegebenen Formel VI einwirken lässt. Die Umsetzung und Aufarbeitung kann ebenfalls in der bereits beschriebenen Art und Weise durchgeführt werden. Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs verwendet man nach dieser Ausführungsform des Verfahrens vorteilhaft einen Überschuss des an der Reaktion beteiligten Amins der Formel VI. 



   Die erhaltenen Piperazine sind im allgemeinen sehr zähe, nur unter Zersetzung destillierbare gelbe Öle, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden können. Wie bereits erwähnt, kann die Überführung der freien Basen in die entsprechenden Salze vorteilhaft zur Reinigung und Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden. Die Salzbildung kann an einem oder an beiden basischen Stickstoffatomen erfolgen. Im allgemeinen kristallisieren die durch Umsetzung mit zwei Äquivalenten Säure erhaltenen Salze gut und lösen sich je nach der Art der Anionen und nach Beschaffenheit der Reste   R4   mehr oder weniger gut in Wasser. 



   Zur Überführung der Piperazine in entsprechende Säureadditionssalze kommen z. B. folgende Säuren in Betracht : Anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise geeignet : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Acetursäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Äthylendiamintetraessigsäure. 



   Die erhaltenen Piperazine können, soweit sie nicht bei der Reaktion direkt in Form der monoquaternären Salze entstehen, durch Einwirkung von äquimolaren Mengen eines geeigneten Alkylierungsmittels in die entsprechenden Monoquatemierungsprodukte überführt werden. Die Verwendung eines Lösungs- oder Verteilungsmittels ist bei der Ausführung dieser Reaktion nicht unbedingt erforderlich, aber in den meisten Fällen von Vorteil. Als solche kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Carbonsäureester, wie Äthylacetat, Ketone wie Aceton, offenkettige oder cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder aliphatische Alkohole wie Methanol oder Äthanol in Betracht. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.

   Als Alkylierungsmittel kommen niedrigmolekulare Alkylester von Halogenwasserstoff- säuren, wie Methyljodid oder Äthylenchlorhydrin, von Sulfonsäuren wie p-Toluol-sulfonsäure-äthylester oder von Schwefelsäure, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, in Betracht. Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten
Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester
Form erhalten werden. Der Ort der Salzbildung ist nicht ganz eindeutig, doch ist das Stickstoffatom, welches den Rest R4 trägt, aus sterischen Gründen zur Salzbildung bevorzugt, so dass die erhaltenen
Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest Rs an dieses Stick- stoffatom gebunden ist. 



   Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung der   Bis- (2-halogenäthyl) -amine   der Formel V mit den
Aminen der Formel VII nicht etwa, wie man hätte erwarten sollen, der Austausch je eines Halogenatoms gegen eine Aminogruppe, sondern es tritt Ringschluss unter Bildung monoquaternärer Piperaziniumsalze ein. Auch bei Verwendung eines grossen Überschusses an Aminen der Formel VII verläuft die Reaktion in gleicher Weise. Die Struktur dieser Piperaziniumsalze ist eindeutig. Die Reste   R4   und Rs befinden sich am gleichen Stickstoffatom. Die Durchführung der Reaktion erfolgt in analoger Weise wie bei der Umsetzung mit den primären Aminen der Formel VI. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten monoquatemären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind im Wasser, selbst im schwach alkalischen Bereich, zum grössten Teil löslich. Die den Salzen zugrunde liegenden Piper- aziniumhydroxyde sind starke Basen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien. 

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 Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen z. B. zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet. 



   In der nachstehenden Tabelle sind die Prüfungsergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst. 



   TABELLE : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Toxizität <SEP> an <SEP> der <SEP> Maus <SEP> in <SEP> mg/20 <SEP> g <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a-g
<tb> (Dosis <SEP> tol. <SEP> max. <SEP> )
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> p. <SEP> 0........................ <SEP> 25 <SEP> > 100 <SEP> > 100 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12,5 <SEP> 15,6
<tb> s. <SEP> c........................ <SEP> > 100 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> j <SEP> ! <SEP> 
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriziden <SEP> Wirksamkeit <SEP> der <SEP> Verbindungen <SEP> a-g
<tb> in <SEP> y/ml <SEP> nach <SEP> 15 <SEP> min
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> a) <SEP> Bakterien <SEP> c <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus........

   <SEP> 32 <SEP> 8'7, <SEP> 8 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 1000 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 250 <SEP> 500
<tb> B. <SEP> typhi <SEP> 250 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> bakteriostatischen <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> Streptococcus <SEP> haemolyticus <SEP> ... <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> 1,6 <SEP> 1,6 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus........ <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheriae.. <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3,1 <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> E.

   <SEP> Coli <SEP> 625 <SEP> t <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 250
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa..... <SEP> 2500 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 500
<tb> Grenzwerte <SEP> der <SEP> fungistatische <SEP> Wirksamkeit <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> b) <SEP> Pathogene <SEP> Hefen
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 62, <SEP> 5) <SEP> 15, <SEP> 6. <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> c) <SEP> Apathogene <SEP> Schimmelpilze
<tb> Penicillium <SEP> glaucum.........

   <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> 
 
 EMI4.2 
 
Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0, 5 y/ml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8 bis 15   &gamma;/ml   ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grössenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrenserzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitätsdaten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrenserzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, 

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 Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche'Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd u. a. gebräuchliche Trägerstoffe.

   Die Verfahrenserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und bzw. oder können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden. 
 EMI5.1 
 Lösungsmittel zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat versetzt man die ätherische Lösung mit 22 cm3 einer 30%igen alkoholischen Salzsäure und saugt das ausgeschiedene Salz ab. Man erhält 
 EMI5.2 
 unter Zersetzung und enthält 1 Mol Kristallwasser. 



   Das freie   I-Butyl-4-[yyy-tri- (4'-chlorphenyl) -propyl]-piperazin   wird aus dem Salz durch Behandeln mit Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht als zähes hellgelbes Öl erhalten. 



   Das als Ausgangsstoff dienende   N-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-   hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
203 g yyy-Tri- (4-chlorphenyl)-propylamin und 65 cm3 Äthylenoxyd werden in 600 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h auf 120   C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 250 g rohes   N-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines   gelben, sehr zähes Öles, das für die weitere Verarbeitung direkt verwendet werden kann. Löst man das rohe Amin in etwa der doppelten Menge Diisopropyläther und lässt längere Zeit stehen oder impft an, so findet Kristalli- 
 EMI5.3 
 zwischen 10 und 20  C hält.

   Das Reaktionsgemisch wird 1   h unter Rückfluss   erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Den zähen braunen Rückstand löst man in 145 cm3 Benzol und fügt dann 1, 5 1 Diäthyläther zu. Das ausgefällte Produkt kristallisiert langsam durch und kann dann abgesaugt werden. Man erhält 105-115 g   N-[yyy-Tri- (4-   chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, das noch braun gefärbt ist. Durch Umkristallisieren aus   Bsnzol/Diisopropyläther   lässt es sich reinigen und schmilzt dann bei   176-177   C.   Für die weitere Umsetzung ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet. 



    Beispiel 2 : 1- (oder4-) Methyl-l-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorphenyl)-piperazinium-methylsulfat.    



   Zu einer Lösung von 25 g   1-Butyl-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin   in 100 cm3 Benzol wird eine Lösung von 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol getropft und anschliessend 1 h unter Rückfluss erhitze. Nach dem Erkalten setzt man 50 cm3 Petroläther zu. Das quaternäre Salz kristallisiert sehr langsam, schneller beim Animpfen. Man saugt ab und   erhält   19 g   1-(oder 4-)Methyl-1-butyl-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-     (4'-chlorphenyl) -piperazinium-methylsulfat,   das durch Umkristallisieren aus   Benzol/Äther   noch gereinigt werden kann. Das so gewonnene Produkt enthält noch Lösungsmittel im Kristall, bei mehrstündigem Trocknen im Vakuum bei 80   C sintert es zusammen und schmilzt dann bei   134-136   C.   



    Beispiel 3: 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl}-piperazin.   



     55,   2   g N-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4'-Chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid,   100 cm3 Alkohol und 20 g Äthanolamin werden in einem Schüttelautoklaven 4-5 h auf 120  C erhitzt. Anschliessend destilliert man den Alkohol grösstenteils ab und giesst den Rückstand in verdünnte Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äthylacetat aufgenommen, letzteres über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann auf ein Volumen von 100 bis 150 cm3 eingeengt. Nach dem Erkalten gibt man hiezu 26 cm3 28%ige alkoholische Salzsäure und zur Vervollständigung der Kristallisation noch 200 cm3 Diisopropyläther.

   Es werden 39 g   1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-   dihydrochlorid erhalten, die aus 1 1 Isopropanol oder aus Alkohol/Diisopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei   261-262   C   unter Zersetzung. 
 EMI5.4 
 methylsulfat. 



   Zu einer Lösung von 29 g   1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin   in 150cm3 Benzol tropft man eine Lösung von 7, 3 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol und erhitzt anschliessend 1 h unter Rückfluss. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 40 cm3 Äthylacetat 
 EMI5.5 
 

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 EMI6.1 
    4-) MethyI-l- (ss-hydroxyäthyl)-4- [YYY'55,   2   g N-[yyy- Tri- (4-chlorphenyl) -propyl]-N, N-bis- (ss-chloräthyl) -amin-hydrochlorid (hergestellt   nach der in Beispiel1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 22 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 h auf 120  C erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel grösstenteils abdestilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht.

   Man extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit Äthylacetat, trocknet letzteres über festem Kaliumhydroxyd und leitet nach dem Filtrieren Kohlendioxygdas ein. Der entstandene geringe Niederschlag wird abfiltriert, im Filtrat der Essigsäureäthylester zum grössten Teil abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Nach langem Stehen, schneller beim Animpfen, kristallisiert das   1,1-Diäthyl-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'chlorphenyl)-propyl}-   
 EMI6.2 
 
C55, 2   g N-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   (erhalten nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 26 g Piperidin werden im Schüttelauto-   Idaven   5 h auf   120-130   C   erhitzt.

   Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in wenig Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äthylacetat. 



  Die organische Schicht wird über Kaliumhydroxyd getrocknet. Nach dem Abtrennen des Trockenmittels leitet man in die erhaltene Lösung Kohlendioxydgas, engt dann auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit etwa 1, 5 1 Äther. Das   3-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3,6-diaza-spiro[5,5]-undercanium-bicar-   bonat kristallisiert rasch aus und kann nach mehrstündigem Stehen abgesaugt werden. Das leicht bräunliche Produkt schmilzt bei   138-141   C.   Es kann durch Umkristallisieren aus Dioxan/Äther und aus Acetonitril farblos erhalten werden, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt. 



   Beispiel 7   : 3-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro[5,5]-undecaniumchlorid.   



   Man erhitzt eine Mischung von   55,   2   g N-[&gamma;&gamma;&gamma;-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-   amin-hydrochlorid (erhalten nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 300 cm3 Alkohol und 20 g N-Methyl-piperazin im Schüttelautoklaven 5 h auf   120-130  C.   Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Produkt ab und engt das Filtrat vollkommen ein. Rückstand und abgesaugte Substanz werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Dann extrahiert man viermal mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel vollkommen ab. Den Rückstand behandelt man mit wenig Aceton, wobei er kristallin erstarrt.

   Man erhält 20   g 3-[ yyy- Tri- (4' -chlorphenyl) -propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro[5, 5]-undecaniumchlorid vom   Schmelzpunkt   267-270   C.   (Dunkelfärbung beginnend bei etwa 220   C). Es kann uas Acetonitril umkristallisiert werden, ohne dass sich der Schmelzpunkt ändert. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser. 
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 50 g Triäthylamin und 200 cm3 Alkohol werden in einem Autoklaven 5 h auf 120-1300 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man ein Öl, das man wieder in Äther löst und mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt.

   Nach mehrstündigem Stehen sind   15 g 1-Methyl-4-[&gamma;&gamma;&gamma;-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-   dihydrochlorid auskristallisiert, die aus Isopropanol/Äther umgelöst werden können und dann bei 249 bis   2500 C   unter schwacher Zersetzung schmelzen. 



   Aus dem Salz kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden, sie stellt ein gelbes, sehr zähes Öl dar. 



    Beispiel 9: 1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-&gamma;-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin.   



     52,   5   g N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro-   chlorid, 70   cl3 21,6%igue   alkoholische Äthylaminlösung und 80 cm3 Alkohol werden in einem Schüttelautoklaven 5 h auf   120-140   C   erhitzt. Anschliessend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Äther geschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (41 g) wird in 250 cm3 Äther gelöst undmit   einem kleinen Überschuss   alkoholischer   Salzsäure versetzt.   Das ausgefällte Salzwirdlangsam fest und kann abgesaugt werden.

   Man erhält   46 g 1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-&gamma;-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-   piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt und bei   251-253   C   schmilzt. 



   Aus dem Dihydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden. Sie bildet ein hellgelbes, sehr zähes Öl. Das als Ausgangsstoff dienende   N-[ss-(3,4-Dichlorobenzyl)-&gamma;-(3,4-dichlorphenyl)-   propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
Man löst 136 g   ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(3,4-dichlorphenyl)-propylamin   in 500 cm3 Benzol, gibt 60 cm3 Äthylenoxyd zu und erhitzt im Autoklaven 5 h auf 120   C. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bleiben 167 g rohes   N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (3, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-     bis- (ss-hydroxyäthyl)-amin   als sehr zähes, bräunliches Öl zurück, das ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann. 



   Das Hydrochlorid kristallisiert aus   Isopropanol/Düsopropyläther   und schmilzt bei   116-1180   C. 



    107 g rohes N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin werden in 250 cm3 Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung tropft man hiezu bei 20-30  C 107 g   

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 Thionylchlorid. Nachdem man noch 1   h unter Rückfluss   erhitzt hat, werden Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird in 100 cm3 Benzol gelöst. Dabei findet Kristallisation statt, zu deren Vervollständigung man noch 500 cm3   Diisopropyläther   zusetzt. Nach dem Absaugen erhält man 112 g   N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (3, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis- (ss-chlor-   äthyl)-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt   130-132   C.   Dieses Produkt ist für die weitere Verarbeitung rein genug.

   Es kann aus   Isopropanol/Diisopropyläther   umkristallisiert werden und schmilzt dann bei   133-135  C.   



    Beispiel 10 : l, l-Diäthyl-4- [ss- (3', 4'-dichlorbenzyl)-Y- (3', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-    chlorid. 



   Eine Mischung von 40 g   N- [ss- (3, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (3, 4-dichlorphenyI)-propyl]-N, N-bis- (ss-chlor-     äthyl)-amin-hydrochlorid, 18, 4   g Diäthylamin und 250 cm3 Alkohol werden im Autoklaven 5 h auf 110 bis 130   C erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol zum grössten Teil ab, giesst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge deutlich alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird auf dem Dampfbad mit 100 cm3 Äthylacetat behandelt, wobei es kristallisiert. Man setzt noch 100 cm3 Diisopropyläther zu, kühlt und saugt ab.

   Es werden 30 g   l, l-Diäthyl-4- [ss- (3', 4'-     dichlorbenzyl)-&gamma;-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid   gewonnen, die aus   Isopropanol/Di-   isopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser ; es schmilzt bei   191-192  C   unter Zersetzung. 



    Beispiel 11 : 3- [ss- (3', 4'-Dichlorbenzyl)-Y- (3', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5]-undecaniumchlorid.    



   Man erhitzt ein Gemisch von 34 g   N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-   bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 cm2 Alkohol und 21 g N-Methylpiperazin 5 h in einem Schüttelautoklaven auf 120   C. Der Alkohol wird dann zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge deutlich alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und engt sie wieder ein. Der kristallin erstarrende Rück- 
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 auf   120-130   C   erhitzt. Danach wird der Alkohol zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen.

   Den nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibenden Rückstand löst man in 100 cm3 Alkohol, fügt einen kleinen 
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 werden kann. Es schmilzt bei   246-248   C   unter Zersetzung. 



   Das freie   1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin   kann aus dem Salz in üblicher Weise als gelbliches zähes Öl erhalten werden. 



   Das als Ausgangsstoff dienende   N-[ss-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-(2,4,-dichlorphenyl)=propyl]-N,N-bis-(ss-   chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
200 g ss-(4-Chlorphenyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin werden in 400 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von 85 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 h auf 120   C erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollkommen abdestilliert. Als Rückstand erhält man 251 g rohes N- [ss- (4-Chlorphenyl-   &gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin   in Form eines sehr zähen dunkelgelben Öles, das ohne Reinigung weiter verarbeitet werden kann. 



   Man löst 250 g   N-[ss-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin   in 480 cm3 Chloroform und lässt bei   10-20   C   unter Rühren 250 g Thionylchlorid zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch 1   h unter Rückfluss   erhitzt und schliesslich überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Den Rückstand löst man in 100 cm3 Benzol und setzt kann   31 Diisopropyläther   zu. 



  Dabei scheidet sich ein dunkles Öl ab, das langsam durchkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 280 g eines noch hellbraunen Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Das bei der Reaktion entstandene   N-[ss-(4-Chlorphenyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-di-(ss-chloräthyl)-amin-   hydrochlorid lässt sich aus   Isopropanol/Diisopropyläther   umkristallisieren und schmilzt bei   132-1330 C.   



    Beispiel 13 : 1- (oder4-) Methyl-l-äthyl-4- [g- (4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piper-    azinium-methylsulfat. 



   Zu einer Lösung von   21,   4   g 1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin   in 150 cm3 Benzol lässt man eine Lösung von 6, 6 g Dimethylsulfat in 50 cm3 Benzol tropfen und rührt 
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 quaternäre Salz langsam kristallisiert. Man erhält 24 g   l- (oder 4-) Methyl-l-äthyl-4- [ss- (4'-chlorphenyl)-     &gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat,   Es kann aus Aceton/Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt bei 97-102  C. 
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 amin-hydrochlorid, 500 cm3 Alkohol und 55 g n-Butylamin werden 5 h in einem Schüttelautoklaven auf   110-120  C   erhitzt.

   Nachdem man den grössten Teil des Alkohols abdestilliert hat, giesst man den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Öl mit Äther auf. 



  Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das   1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-   dihydrochlorid auskristallisiert. Nach dem Absaugen werden 80 g der Verbindung erhalten, die zur Reinigung aus 600 cm3 Alkohol umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei   255-257   C   unter Zersetzung. 



   Die freie Base kann aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden. 



    Beispiel 15 : 1- (oder4-) Methyl-l-butyl-4- [ss- (4 -chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piper-    azinium-methylsulfat. 



     26, 5   g   1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl]-propyl)-piperazin   löst man in 100 cm3 Benzol und lässt eine Lösung von 7, 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol zutropfen, erhitzt dann 1 h unter   Rückfluss   und destilliert das Lösungsmittel schliesslich im Vakuum ab. Den Rückstand löst man wieder in 50 cm3 Benzol und fügt hiezu 100 cm3   Petroläther.   Dadurch wird das quaternäre Salz als zähe Masse ausgeschieden, die langsam fest wird. Nachdem man nochmals in gleicher Weise umgefällt hat, erhält man 21 g   1-     (oder 4-) Methyl-l-butyl-4- [ss- (4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium-   methylsulfat vom Schmelzpunkt 108-113  C. 
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 erhitzt.

   Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen und dieser über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abtrennen vom Trockenmittel werden der Lösung 70 cm3   27,8%igue   alkoholische Salzsäure zugesetzt. 



  Dabei fällt das   1-Diäthylaminoäthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-tri-   hydrochlorid zunächst schmierig aus, wird aber langsam fest und kann abgesaugt werden. Die Ausbeute beträgt 98 g. Durch Umlösen aus   Alkohol/Diisopropyläther   kann das Salz noch gereinigt werden ; es kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   225-227   C   unter leichter Zersetzung. Das freie Amin kann aus dem Trihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Öl gewonnen werden. 
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 erhitzt. Dann wird der Alkohol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther überschüssiges Methylpiperazin extrahiert.

   Nun macht man die wässerige Phase durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus. Die vereinigten Auszüge   werden über Magnesiumsulfat   getrocknet und dann mit 24 cm3 31% iger 
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 dem Umkristallisieren aus 100 cm3 Alkohol erhält man 30 g des mit 2 Mol Wasser kristallisierenden Salzes vom Schmelzpunkt   274-276   C.   



    Beispiel 18: 1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin.   



   Ein Gemisch von 63 g   ss-(Chlorphenyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-popylamin, 38,5   g   Methyl-bis- (ss-   chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 44,4 g Triäthylamin und 200 cm3 Äthanol werden in einem Autoklaven 5 h auf   120-130   C   erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das ausgeschiedene Öl mit Äthylacetat auf und trocknet über Kaliumcarbonat. Nachdem   man die Lösung im Vakuum eingedampft hat, löst man den Rückstand wieder in 500 cm3   Essigsäureäthylester und setzt 55 cm3 28% ige alkoholische Salzsäure zu. Man erhält 30 g   I-Methyl-4-     [ss-(4'-chlorphenyl)-&gamma;-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid,   das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt.

   Es schmilzt bei   267-269   C   unter Zersetzung. 



   Beispiel19 :1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchlorid. 



   Eine Mischung von   23,   5 g N-[ss,ss-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 cm3 Alkohol und 11 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 h auf   120-130   C   erhitzt. 



  Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit wenig Wasser, wobei Kristallisation stattfindet. Man saugt ab und kristallisiert das saugtrockene Produkt aus 35 cm3 Acetonitril um, dem man zum Schluss noch 50 cm3   Diisopropyläther   zusetzt. Man erhält 20 g   l, l-Diäthyl-4- [ss, ss-bis-   (4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchloird, das durch nochmalige Kristallisation aus Acetonitril/   Diisopropyläther   weiter gereinigt werden kann. Es beginnt sich bei 210   C braun zu färben und schmilzt bei   222-224  C   unter Zersetzung. 

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   Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss,ss-Bis-(4'chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
124 g   ss, ss-Bis- (4-chlorbenzyl)-propylamin   werden in 250 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von 57 cm3 
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   Cchlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(2-chloräthyl)-amin-hydrochlorid erhalten. Es lässt sich aus Essigsäure- äthylester/Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt dann bei   163-166   C.   Für weitere Umsetzungen kann auch das Rohprodukt verwendet werden. 



    Beispiel 20 : l, l-Diäthyl-4- [ss- (2', 4'-dichlorbenzyl)-Y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl)-piperazinium-    chlorid. 



     39,   3   g N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro-   chlorid,   16, 5   g Diäthylamin und 100 cm3 Äthanol werden in geschlossenem Gefäss 5 h auf 110-120  C erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt nach Zugabe von etwas 2n-Natronlauge mit Äther aus. Anschliessend extrahiert man die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridauszüge über Magnesiumsulfat und ver- 
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 Umkristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei   130-131   C.   



   Das als Ausgangsstoff eingesetzte   N- [ss- (2, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-     (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden :
183 g   ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin   und 81 cm3 Äthylenoxyd werden in 500 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h auf 120   C erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein dickflüssiges Öl zurück, in dem sich bei langem Stehen Kristalle bilden. Das Rohprodukt wird in Diisopropyläther gelöst ; nach dem Animpfen erhält man 162 g N- [ss- (2, 4-Dichlor-   benzyl)-&gamma;-2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)amin   vom Schmelzpunkt   89-90   C.   



  Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei   155-1560 C.   



   Zu einer Lösung von 70 g   N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-&gamma;-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-     hydroxyäthyl)-amin   in 130 cm3 Chloroform werden bei 20   C unter Rühren 75 g Thionylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch 1   h unter Rückfluss   erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 cm3 Benzol und setzt 1000   cm3   Diäthyläther hinzu. Das ausgefällte   N- [ss- (2, 4-Dichlorbenzyl)-Y- (2, 4-dichlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-   (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kristallisiert beim Reiben rasch durch. Die Ausbeute beträgt 77 g. Das so erhaltene Produkt kann direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden.

   Aus Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei   108-110  C.   
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Man erhitzt 47, 6   g N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-&gamma;-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-   hydrochlorid,   35, 5   g Diäthylamin und 200 cm3 Äthanol im geschlossenen   Gefäss   5 h lang auf 110-120  C. 



  Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit etwas 2nNatronlauge, schüttelt mit Äther aus und extrahiert dann die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. 



  Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anrühren mit 150 cm3 Äthylacetat nach einiger Zeit durch. Durch 
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 isopropyläther weiter gereinigt werden kann. Das Salz enthält 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 88-90  C. 



   Das als Ausgangsprodukt dienende   N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-&gamma;-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-     (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   kann z. B. folgendermassen hergestellt werden :
150 g   ss-(3,4-Dichlorphenyl)-&gamma;-(4chlorphenyl)-propylamin   und 63 cm3 Äthylenoxyd werden in 250   cm3   
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   183 g   N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-&gamma;-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin   werden in 400 cm3 Chloroform gelöst und bei 10-20  C 183 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 1   h unter Rückfluss   erhitzt, dann wird das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Man erhält das   N- [ss- (3, 4-Dichlorphenyl)-Y- (4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-   

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   bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   als dunkles, sehr zähes Produkt, das in dieser Form zur weiteren Umsetzung verwendet werden kann. 



    Beispiel 22 : 1, l-Diäthyl-4- [y, Y'is- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid.    



     44,   2   g N-[&gamma;,&gamma;-Bis-(4-Chlrophenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   und 35, 5 g Diäthylamin werden in 200 cm3 Äthanol 5 h im geschlossenen Gefäss auf   110-120  C   erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbeibende Produkt wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von etwas 2n-Natronlauge schüttelt man mit Äther durch und extrahiert dann die wässerige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den vereinigten Methylenchloridauszügen gewinnt man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes Produkt, das beim Anreiben mit 100   cm   Aceton nach einiger Zeit durchkristallisiert. (Rascher erfolgt die Kristallisation durch Animpfen). 



  Man erhält 20 g   1,1-Diäthyl-4-[&gamma;,&gamma;-bis-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid,   die durch Umkristallisieren aus Acetonitril/Diisopropyläther noch gereinigt werden können. Das Salz enthält t Mol Kristallwasser und schmilzt bei   207-208   C   unter Zersetzung. 



   Das als Ausgangsstoff eingesetzte   N-[&gamma;,&gamma;-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-{ss-chloräthyl)-amin-   hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
147 g    y, y-Bis- (4-chlorphenyl) -propylamin   und 74 cm3 Äthylenoxyd werden in 350 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 h lang auf   110-120   C   erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 195 g   N-[&gamma;,&gamma;-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxy-     äthyl)-amin   in Form eines dunkelgelben, dickflüssigen Öls. 



   Zu einer Lösung von 192   g N-[&gamma;,&gamma;-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin   in 400 cm3 Chloroform tropft man bei   10-20   C   235 g Thionylchlorid und erhitzt dann noch 1 h unter   Rückfluss.   Nach dem Abdestillieren des   Lösungs- und   überschüssigen Chlorierungsmittels löst man den Rückstand in 200 cm3 Äthylacetat. Durch Zugabe von 750 cm3 Äther und einigen Impfkristallen erhält man 139 g   N-[&gamma;,&gamma;-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid   als hellbraunes Pulver, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Die Verbindung lässt sich durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diisopropyläther weiter reinigen und schmilzt dann bei   158-161   C.  



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  Process for the preparation of new piperazine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperazine derivatives of the formula I:
 EMI1.1
 
 EMI1.2
 
 EMI1.3
 of formula II a and II b:
 EMI1.4
 or.
 EMI1.5
 where n is the number 1 or 2, R. is a hydrogen atom, the methyl group or a phenyl radical optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms, Ra and R3 optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms phenyl or benzyl radicals, R a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms or a dialkylamino-alkyl group,

   the alkyl components of which can contain 1-4 carbon atoms and R5 denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms or, together with R and the nitrogen atom, the radical of a saturated heterocyclic ring, optionally interrupted by a further nitrogen atom, which is characterized in that a primary amine is the Formula III:
 EMI1.6
 in which R1-R3 and n have the meaning given, with alkyl bis (2-haloethyl) anunes of the formula IV:
 EMI1.7
 

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 in which R4 has the meaning given and "Hal" stands for a halogen atom, or converts to a bis (2-haloethyl) amine of the formula V:

   
 EMI2.1
 optionally in the form of a corresponding salt, amines of the formula VI or VII
 EMI2.2
 lets act and optionally converts the piperazines obtained by treatment with inorganic or organic acids into the corresponding acid addition salts or with alkylating agents into monoquaternary salts.



   The products of the process represent new compounds and have valuable therapeutic properties, of which bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects are in the foreground.



   As radicals R1, R2 and R3, which u. a. may represent phenyl or benzyl radicals optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms, z. For example: phenyl, 2-, 3- and 4-chlorophenyl, 2-, 3- and 4-chlorobenzyl and the corresponding fluorine or bromine derivatives, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3 , 4- and 3, 5-dichlorophenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- and 3, 5-dichlorobenzyl and the corresponding bromine derivatives, 4-fluorophenyl and 4-fluorobenzyl.



   The substituent Ra can, for example, represent methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.



  Butyl and tert. Butyl groups. The abovementioned substituents, but preferably methyl or ethyl groups, are also suitable as alkyl groups Rs.



   The following primary materials, for example, are used as starting materials for the process according to the invention
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 corresponding amines were in question.



   The compounds mentioned as starting materials, insofar as they are primary amines, can be prepared, for example, by hydrogenation of the corresponding nitriles, while the corresponding amines substituted on the nitrogen atom by two haloethyl groups can be obtained from the primary amines. For this purpose, one can proceed, for example, that the primary amines mentioned with ethylene oxide in an inert solvent such as benzene, at elevated temperatures, preferably at 80-160 C, or with ethylene chlorohydrin in the presence of an acid-binding agent, eg. B. calcium oxide, at temperatures between 80-160 C.

   The corresponding bis (β-hydroxyethyl) amines are formed, the hydroxyl groups of which are formed by reaction with halogenating agents such as phosphorous acid halides, phosphoric acid halides or thionyl chloride in the presence of an inert solvent, e.g. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, can be replaced by a halogen atom. The action of excess thionyl chloride is particularly advantageous. After evaporation of the solvent and excess chlorinating agent, the hydrochlorides of the bis (ß-chloroethyl) amines, which can be used for the further reaction without isolating the free bases, are then obtained.



   For the inventive reaction of a primary amine of the formula III with an alkyl-bis- (β-halo-ethyl) -amine of the formula IV, it is advantageous to work in the presence of a solvent or diluent. B. low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol or ethanol, come into consideration. An acid-binding one is expediently used to trap the released hydrogen halide

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 Means too. For this purpose z. B. alkali carbonates, alkali bicarbonates or tertiary amines such as pyridine or triethylamine are suitable.

   The alkyl bis (β-haloethyl) amine serving as the conversion component of the primary amine can be used both in the form of the free base and in the form of a corresponding salt, for example in the form of the hydrochloride. In the latter case, the basic compound must be added in a two-fold molar excess. The temperatures required for the reaction vary depending on the type of starting materials and solvents used. To accelerate the reaction, it is advantageous to work at elevated temperatures, for example between 80-1600.degree. The conversion can be carried out either in an open vessel or in an autoclave. For working up, the reaction mixture is made by adding bases, e.g. B.

   Sodium hydroxide solution, alkaline, and extracts the piperazines formed during the reaction with a suitable organic solvent. Since the free piperazines cannot generally be distilled without decomposition, it is expedient to purify them by converting them into a corresponding acid addition salt, advantageously into the corresponding hydrochloride.



   According to a further embodiment of the process according to the invention, the reverse reaction route can also be followed, for example by first converting an amine of the formula III given above into a corresponding bis- (β-haloethyl) amine and applying the reaction product obtained, optionally in the form a corresponding salt, amines of the formula VI given can act. The implementation and work-up can also be carried out in the manner already described. In this embodiment of the process, an excess of the amine of the formula VI involved in the reaction is advantageously used to bind the hydrogen halide released.



   The piperazines obtained are generally very viscous yellow oils which can only be distilled with decomposition and which can be converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic acids. As already mentioned, the conversion of the free bases into the corresponding salts can advantageously be used to purify and isolate the products from the reaction mixture. The salt formation can take place on one or on both basic nitrogen atoms. In general, the salts obtained by reaction with two equivalents of acid crystallize well and, depending on the type of anions and the nature of the radicals R4, dissolve more or less well in water.



   To convert the piperazines into corresponding acid addition salts, z. B. the following acids into consideration: Inorganic acids such as hydrohalic acids, z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, phosphoric acid, amidosulfonic acid. Examples of suitable organic acids are: acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, aspartic acid, aceturic acid, salicylic acid, p-aminobenzoic acid or ethylenediaminetetraacetic acid.



   The piperazines obtained can, provided they are not formed directly in the reaction in the form of the monoquaternary salts, be converted into the corresponding monoquaternation products by the action of equimolar amounts of a suitable alkylating agent. The use of a solvent or partitioning agent is not essential in carrying out this reaction, but in most cases it will be beneficial. As such come z. B. hydrocarbons such as benzene, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, open-chain or cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran or aliphatic alcohols such as methanol or ethanol into consideration. The reaction is advantageously carried out at elevated temperatures, preferably in the range of the boiling point of the solvent used.

   Low molecular weight alkyl esters of hydrohalic acids, such as methyl iodide or ethylene chlorohydrin, of sulfonic acids such as ethyl p-toluenesulfonic acid or of sulfuric acid, eg. B. dimethyl or diethyl sulfate into consideration. The quaternary compounds crystallize out of the reaction solution on cooling or can be treated with suitable
Solvents, if appropriate after prior evaporation of the reaction mixture, in solid
Shape can be obtained. The location of the salt formation is not entirely clear, but the nitrogen atom which bears the radical R4 is preferred for salt formation for steric reasons, so that the obtained
Products probably consist predominantly of salts in whose molecule the Rs radical is bound to this nitrogen atom.



   Surprisingly takes place in the implementation of the bis (2-halogenoethyl) amines of the formula V with the
Amines of the formula VII are not, as one should have expected, the exchange of a halogen atom for an amino group, but ring closure occurs with the formation of monoquaternary piperazinium salts. Even if a large excess of amines of the formula VII is used, the reaction proceeds in the same way. The structure of these piperazinium salts is clear. The radicals R4 and Rs are on the same nitrogen atom. The reaction is carried out in a manner analogous to the reaction with the primary amines of the formula VI.



   The monoquaternary piperazinium salts prepared by the process according to the invention are in most cases crystalline bodies which often contain water of crystallization. They are for the most part soluble in water, even in the weakly alkaline range. The piperazinium hydroxides on which the salts are based are strong bases.



   The products of the process have valuable therapeutic properties with good tolerability, of which bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects may be mentioned in particular.

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 Due to these properties, the compounds are z. B. suitable for use as a disinfectant in a wide variety of applications.



   The following table summarizes the test results of a number of process products that were tested on gram-positive and gram-negative germs, on pathogenic yeasts and non-pathogenic molds.



   TABLE :
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<tb>
<tb> Toxicity <SEP> on <SEP> of the <SEP> mouse <SEP> in <SEP> mg / 20 <SEP> g <SEP> of the <SEP> compounds <SEP> a-g
<tb> (dose <SEP> tol. <SEP> max. <SEP>)
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> p. <SEP> 0 ........................ <SEP> 25 <SEP>> 100 <SEP>> 100 <SEP> 25 <SEP> 25 <SEP> 12.5 <SEP> 15.6
<tb> s. <SEP> c ........................ <SEP>> 100 <SEP> 4 <SEP> I <SEP> 2 <SEP> I < SEP> 2 <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> j <SEP>! <SEP>
<tb> Limit values <SEP> of the <SEP> bactericidal <SEP> effectiveness <SEP> of the <SEP> compounds <SEP> a-g
<tb> in <SEP> y / ml <SEP> after <SEP> 15 <SEP> min
<tb> a <SEP> b <SEP> c <SEP> d <SEP> e <SEP> f <SEP> g
<tb> a) <SEP> bacteria <SEP> c <SEP>
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus ........

   <SEP> 32 <SEP> 8'7, <SEP> 8 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP>
<tb> E. <SEP> Coli <SEP> 1000 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 125 <SEP> 250 <SEP > 500
<tb> B. <SEP> typhi <SEP> 250 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 31, <SEP> 5 < SEP> I <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Limit values <SEP> of the <SEP> bacteriostatic <SEP> effectiveness <SEP> in <SEP> y / ml
<tb> Streptococcus <SEP> haemolyticus <SEP> ... <SEP> 1.6 <SEP> 0.8 <SEP> 1.6 <SEP> 1.6 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus ........ <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Corynebacterium <SEP> diphtheriae .. <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3,1 <SEP> 3 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP>
<tb> E.

   <SEP> Coli <SEP> 625 <SEP> t <SEP> 15, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> I <SEP> 31, <SEP > 5 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 250
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa ..... <SEP> 2500 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP > 62, <SEP> 5 <SEP> 500
<tb> Limit values <SEP> of the <SEP> fungistatic <SEP> effectiveness <SEP> in <SEP> y / ml
<tb> b) <SEP> pathogens <SEP> yeasts
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 8 <SEP> 20 <SEP> 62, <SEP> 5) <SEP> 15, <SEP> 6. <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 20 < SEP> 20
<tb> c) <SEP> Apathogenic <SEP> molds
<tb> Penicillium <SEP> glaucum .........

   <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 1 <SEP> 31, <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> 20
<tb>
 
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The test results contained in the table show that the products of the process have a bacteriostatic efficacy up to a limit concentration of about 0.5 μg / ml. The bactericidal effect occurs up to a limit concentration of about 8 to 15 γ / ml. The fungistatic effectiveness is roughly in the same range. As can be seen from the toxicity data given, the tolerability of the products of the process is also excellent.



   The process products can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the admixture of pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations compounds come into consideration that do not react with the new process products, z. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch,

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 Magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, rubber, polyethylene glycol, cholesterol, vaseline, zinc oxide, titanium dioxide and the like. a. common carriers.

   The process products or the corresponding pharmaceutical preparations can be sterilized and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
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 Most of the solvent is distilled off, water and sodium hydroxide solution are added to the residue and the base is extracted with ether. After drying over potassium carbonate, 22 cm3 of a 30% alcoholic hydrochloric acid are added to the ethereal solution and the salt which has separated out is filtered off with suction. You get
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 with decomposition and contains 1 mol of water of crystallization.



   The free I-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine is obtained as a viscous light yellow oil from the salt by treating with sodium hydroxide solution and ether, drying and evaporating the ethereal layer.



   The starting material N - [γ γ γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride can e.g. B. be manufactured as follows:
203 g of yyy-tri- (4-chlorophenyl) propylamine and 65 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 600 cm3 of benzene and heated to 120 ° C. in an autoclave for 5 hours. After the solvent has been distilled off, 250 g of crude N - [γ; γ γ-tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine are obtained in the form of a yellow, very viscous oil that can be used directly for further processing. If the crude amine is dissolved in about double the amount of diisopropyl ether and left to stand for a long time or inoculated, then crystalline
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 holds between 10 and 20 C.

   The reaction mixture is heated under reflux for 1 h and then the solvent and excess thionyl chloride are completely distilled off. The viscous brown residue is dissolved in 145 cm3 of benzene and then 1.5 liters of diethyl ether are added. The precipitated product slowly crystallizes and can then be filtered off with suction. 105-115 g of N- [yyy-tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, which is still brown in color, are obtained. It can be purified by recrystallization from Bsnzol / diisopropyl ether and then melts at 176-177 C. However, the crude product is also suitable for further conversion.



    Example 2: 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) -piperazinium methyl sulfate.



   A solution of 6 g of dimethyl sulfate in 25 cm3 of benzene is added dropwise to a solution of 25 g of 1-butyl-4 - [γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine in 100 cm3 of benzene and then reflux for 1 h. After cooling, add 50 cm3 of petroleum ether. The quaternary salt crystallizes very slowly, faster when inoculated. The product is filtered off with suction and 19 g of 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4 - [γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) piperazinium methyl sulfate, which is obtained by recrystallization from benzene / ether can still be cleaned. The product obtained in this way still contains solvent in the crystal, if dried for several hours in a vacuum at 80 C it sinters together and then melts at 134-136 C.



    Example 3: 1- (ss-Hydroxyethyl) -4 - [γγγγ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl} -piperazine.



     55, 2 g of N - [γ; γ γ-tri (4'-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 100 cm3 of alcohol and 20 g of ethanolamine heated to 120 ° C. in a shaking autoclave for 4-5 h. Most of the alcohol is then distilled off and the residue is poured into dilute sodium hydroxide solution. The precipitated base is taken up in ethyl acetate, the latter is dried over magnesium sulfate and the solution is then concentrated to a volume of 100 to 150 cm3. After cooling, add 26 cm3 of 28% alcoholic hydrochloric acid and, to complete the crystallization, another 200 cm3 of diisopropyl ether.

   39 g of 1- (β-hydroxyethyl) -4 - [γ; γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine dihydrochloride are obtained, which are recrystallized from 1 l of isopropanol or from alcohol / diisopropyl ether can be. The salt melts at 261-262 C with decomposition.
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 methyl sulfate.



   A solution of 7.3 g of dimethyl sulfate is added dropwise to a solution of 29 g of 1- (β-hydroxyethyl) -4 - [γ; γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine in 150 cm3 of benzene in 25 cm3 of benzene and then heated under reflux for 1 h. Then the solvent is distilled off and the residue in 40 cm3 of ethyl acetate
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    4-) MethyI-1- (ss-hydroxyethyl) -4- [YYY'55, 2 g of N- [yyy- tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) - amine hydrochloride (prepared according to the procedure given in Example 1), 300 cm3 of alcohol and 22 g of diethylamine are heated to 120 ° C. in an autoclave for 5 hours. Most of the solvent is then distilled off, the residue is poured into water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution.

   The resulting solution is extracted three times with ethyl acetate, the latter is dried over solid potassium hydroxide and, after filtration, carbon dioxide is passed in. The resulting small precipitate is filtered off, most of the ethyl acetate in the filtrate is distilled off and the residue is treated with ether. After standing for a long time, faster when inoculating, the 1,1-diethyl-4 - [γ; γ-tri- (4'chlorophenyl) -propyl} -
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C55, 2 g of N - [γ; γ; γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride (obtained according to the procedure given in Example 1) , 300 cm3 of alcohol and 26 g of piperidine are heated to 120-130 ° C. for 5 hours in a shaker car.

   The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in a little water, made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted several times with ethyl acetate.



  The organic layer is dried over potassium hydroxide. After separating off the desiccant, carbon dioxide gas is passed into the solution obtained, then concentrated to a small volume and about 1.5 liters of ether are added. The 3 - [γ; γ; γ-tri (4'-chlorophenyl) propyl] -3,6-diaza-spiro [5,5] -undercanium bicarbonate crystallizes out quickly and can be suctioned off after standing for several hours will. The slightly brownish product melts at 138-141 ° C. It can be obtained colorless by recrystallization from dioxane / ether and from acetonitrile, the melting point remaining unchanged.



   Example 7: 3 - [γγγ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro [5,5] -undecanium chloride.



   A mixture of 55.2 g of N - [γ; γ γ-tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride (obtained according to the in Example 1), 300 cm3 of alcohol and 20 g of N-methylpiperazine in a shaking autoclave at 120-130 ° C. for 5 hours. After cooling, the product which has precipitated is filtered off with suction and the filtrate is completely concentrated. The residue and the extracted substance are dissolved in water and made slightly alkaline with dilute sodium hydroxide solution. Then it is extracted four times with ethyl acetate, the combined extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is completely distilled off. The residue is treated with a little acetone, whereupon it solidifies in crystalline form.

   20 g of 3- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) -propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro [5, 5] -undecanium chloride with a melting point of 267-270 ° C. are obtained (dark color starting at about 220 C). Acetonitrile can be recrystallized without changing the melting point. The salt contains 1 mole of crystal water.
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 50 g of triethylamine and 200 cm3 of alcohol are heated to 120-1300 ° C. in an autoclave for 5 hours. The reaction mixture is then mixed with water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up with ether. After drying and evaporation of the organic layer, an oil is obtained which is redissolved in ether and mixed with a small excess of alcoholic hydrochloric acid.

   After standing for several hours, 15 g of 1-methyl-4 - [γ; γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] -piperazine dihydrochloride have crystallized out, which can be redissolved from isopropanol / ether and then at 249 to Melting 2500 C with weak decomposition.



   The free base can be obtained from the salt in the usual way; it is a yellow, very viscous oil.



    Example 9: 1-Ethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) - γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazine.



     52.5 g of N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 70 cl3 21.6% alcoholic ethylamine solution and 80 cm3 alcohol are heated in a shaking autoclave to 120-140 C for 5 h. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is shaken with dilute sodium hydroxide solution and ether, the ethereal layer is separated off, dried over magnesium sulphate and evaporated. The oily residue (41 g) is dissolved in 250 cm3 of ether and a small excess of alcoholic hydrochloric acid is added. The precipitated salt slowly solidifies and can be suctioned off.

   46 g of 1-ethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) - γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] - piperazine dihydrochloride, which can be recrystallized from isoamyl alcohol, are obtained melts at 251-253 C.



   The free base can be obtained from the dihydrochloride in the usual way. It forms a light yellow, very viscous oil. The N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
136 g of ss- (3,4-dichlorobenzyl) - γ- (3,4-dichlorophenyl) propylamine are dissolved in 500 cm3 of benzene, 60 cm3 of ethylene oxide are added and the mixture is heated to 120 ° C. in the autoclave for 5 hours 167 g of crude N- [ss- (3, 4-dichlorobenzyl) -Y- (3, 4-dichlorophenyl) propyl] -N, N- bis (ss-hydroxyethyl) amine remain as a very tough, brownish oil, which can be converted further without cleaning.



   The hydrochloride crystallizes from isopropanol / diisopropyl ether and melts at 116-1180 C.



    107 g of crude N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) -amine are dissolved in 250 cm3 of chloroform. 107 g are added dropwise at 20-30 ° C. with slight cooling

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 Thionyl chloride. After heating under reflux for a further 1 h, chloroform and excess thionyl chloride are distilled off and the remaining oil is dissolved in 100 cm3 of benzene. Crystallization takes place, and 500 cm3 of diisopropyl ether are added to complete it. After suction filtration, 112 g of N- [ss- (3, 4-dichlorobenzyl) -ss- (3, 4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride are obtained with a melting point of 130-132 C. This product is pure enough for further processing.

   It can be recrystallized from isopropanol / diisopropyl ether and then melts at 133-135 C.



    Example 10: 1,1-Diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -Y- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium chloride.



   A mixture of 40 g of N- [ss- (3, 4-dichlorobenzyl) -Y- (3, 4-dichlorophenyI) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 18 , 4 g of diethylamine and 250 cm3 of alcohol are heated in the autoclave to 110 to 130 ° C. for 5 hours. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is poured into water, made clearly alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and then the solvent is distilled off. The remaining oil is treated with 100 cm3 of ethyl acetate on the steam bath, whereupon it crystallizes. Another 100 cm3 of diisopropyl ether is added, cooled and suctioned off.

   30 gl, l-diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium chloride are obtained, which are obtained from isopropanol / diisopropyl ether can be recrystallized. The salt contains 1 mole of crystal water; it melts at 191-192 C with decomposition.



    Example 11: 3- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -Y- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -9-methyl-3, 6, 9-triaza-spiro- [5, 5] undecanium chloride.



   A mixture of 34 g of N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride is heated, 250 cm2 of alcohol and 21 g of N-methylpiperazine in a shaking autoclave at 120 ° C. for 5 hours. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water and made significantly alkaline with sodium hydroxide solution. It is extracted several times with chloroform, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated again. The crystalline solidifying back
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 heated to 120-130 C. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is treated with dilute sodium hydroxide solution and the oil which has separated out is taken up with ether.

   The residue that remains after the ether has been distilled off is dissolved in 100 cm3 of alcohol and a small one is added
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 can be. It melts at 246-248 C with decomposition.



   The free 1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine can be obtained from the salt in the usual way as a yellowish viscous oil.



   The N- [ss- (4-chlorophenyl) - γ- (2,4, -dichlorophenyl) = propyl] -N, N-bis- (s-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
200 g of ss- (4-chlorophenyl) -ss- (2,4-dichlorophenyl) propylamine are dissolved in 400 cm3 of benzene and, after addition of 85 cm3 of ethylene oxide, heated to 120 ° C. in an autoclave for 5 hours. Then the solvent is completely distilled off in vacuo. The residue obtained is 251 g of crude N- [ss- (4-chlorophenyl- γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine in the form of a very viscous dark yellow Oil that can be processed further without cleaning.



   250 g of N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine are dissolved in 480 cm3 of chloroform and left at 10 -20 C with stirring 250 g of thionyl chloride are added dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 1 h and excess thionyl chloride and chloroform are finally distilled off. The residue is dissolved in 100 cm3 of benzene and 31 diisopropyl ether can be added.



  A dark oil separates out and slowly crystallizes. After filtering off with suction, 280 g of a still light brown product are obtained which can be reacted without further purification. The N- [ss- (4-chlorophenyl) - γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-di- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride formed in the reaction can be extracted from isopropanol / Recrystallize diisopropyl ether and melt at 132-1330 C.



    Example 13: 1- (or4-) methyl-1-ethyl-4- [g- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazinium methyl sulfate.



   To a solution of 21.4 g of 1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) - γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazine in 150 cm 3 of benzene is allowed to add a solution of Drop 6.6 g of dimethyl sulfate in 50 cm3 of benzene and stir
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 quaternary salt slowly crystallized. 24 g of 1- (or 4-) methyl-1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) - γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate are obtained, Es can be recrystallized from acetone / diisopropyl ether and melts at 97-102 C.
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 amine hydrochloride, 500 cm3 of alcohol and 55 g of n-butylamine are heated in a shaking autoclave to 110-120 ° C. for 5 hours.

   After most of the alcohol has been distilled off, the residue is poured into water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up with ether.



  The ethereal solution, dried over sodium sulfate, is mixed with a small excess of alcoholic hydrochloric acid, the 1-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine - Dihydrochloride crystallized out. After suction, 80 g of the compound are obtained, which can be recrystallized from 600 cm3 of alcohol for purification. The salt melts at 255-257 C with decomposition.



   The free base can be obtained from the dihydrochloride in the usual way as a light yellow, viscous oil.



    Example 15: 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4- [ss- (4-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazinium methyl sulfate.



     26.5 g of 1-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) - γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl] propyl) piperazine are dissolved in 100 cm3 of benzene and a solution of 7, 6 g of dimethyl sulfate in 25 cm3 of benzene are added dropwise, the mixture is then refluxed for 1 h and the solvent is finally distilled off in vacuo. The residue is redissolved in 50 cm3 of benzene and 100 cm3 of petroleum ether are added. This excretes the quaternary salt as a viscous mass that slowly solidifies. After reprecipitation in the same manner, 21 g of 1- (or 4-) methyl-l-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) - propyl] piperazinium methyl sulfate of melting point 108-113 C.
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 heated.

   After the alcohol has been distilled off, water and dilute sodium hydroxide solution are added, the oil which has separated out is taken up with ether and this is dried over potassium carbonate. After the desiccant has been separated off, 70 cm3 of 27.8% alcoholic hydrochloric acid are added to the solution.



  The 1-diethylaminoethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine tri-hydrochloride initially precipitates out as greasy, but slowly solidifies and can be sucked off. The yield is 98 g. The salt can be purified by dissolving it from alcohol / diisopropyl ether; it crystallizes with 1 mol of water of crystallization and melts at 225-227 ° C. with slight decomposition. The free amine can be obtained from the trihydrochloride in the usual way as a light yellow, viscous oil.
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 heated. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water, made alkaline with sodium carbonate and excess methylpiperazine is extracted with ether.

   The aqueous phase is now made strongly alkaline by adding concentrated sodium hydroxide solution and shaken out several times with chloroform. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and then with 24 cm3 of 31% strength
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 Recrystallization from 100 cm3 of alcohol gives 30 g of the salt which crystallizes with 2 mol of water and has a melting point of 274-276 C.



    Example 18: 1-Methyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazine.



   A mixture of 63 g of ss- (chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) -popylamine, 38.5 g of methyl bis (s-chloroethyl) amine hydrochloride, 44.4 g of triethylamine and 200 cm3 Ethanol are heated to 120-130 ° C. in an autoclave for 5 h. The reaction mixture is then poured into water, made alkaline with sodium hydroxide solution, the separated oil is taken up in ethyl acetate and dried over potassium carbonate. After the solution has been evaporated in vacuo, the residue is redissolved in 500 cm3 of ethyl acetate and 55 cm3 of 28% strength alcoholic hydrochloric acid are added. 30 g of I-methyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine dihydrochloride, which can be recrystallized from isoamyl alcohol, are obtained.

   It melts at 267-269 C with decomposition.



   Example 19: 1,1-Diethyl-4- [ss, ss-bis (4'-chlorobenzyl) propyl] piperazinium chloride.



   A mixture of 23.5 g of N- [ss, ss-bis- (4'-chlorobenzyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 100 cm3 of alcohol and 11 g of diethylamine are used heated to 120-130 ° C. in an autoclave for 5 h.



  The solvent is then distilled off and a little water is added to the residue, with crystallization taking place. It is suctioned off and the suction-dry product is recrystallized from 35 cm3 of acetonitrile, to which 50 cm3 of diisopropyl ether are finally added. 20 g of 1,1-diethyl-4- [ss, ss-bis- (4'-chlorobenzyl) propyl] piperazinium chloride are obtained, which can be further purified by repeated crystallization from acetonitrile / diisopropyl ether. It begins to turn brown at 210 C and melts at 222-224 C with decomposition.

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   The N- [ss, ss-bis- (4'chlorbenzyl) -propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can, for. B. be manufactured as follows:
124 g of SS, SS-bis (4-chlorobenzyl) propylamine are dissolved in 250 cm3 of benzene and, after adding 57 cm3
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   (Chlorobenzyl) propyl] -N, N-bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride. It can be recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether and then melts at 163-166 ° C. The crude product can also be used for further reactions.



    Example 20: 1,1-Diethyl-4- [ss- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -Y- (2', 4'-dichlorophenyl) propyl) -piperazinium chloride.



     39.3 g of N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 16 , 5 g of diethylamine and 100 cm3 of ethanol are heated to 110-120 ° C. for 5 hours in a closed vessel. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water and, after a little 2N sodium hydroxide solution has been added, it is extracted with ether. The aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and
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 Recrystallize from the same solvents to be further purified. The salt contains 1 mol of crystal water and melts at 130-131 C.



   The N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -Y- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can be prepared, for example, as follows will :
183 g of ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propylamine and 81 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 500 cm3 of benzene and heated to 120 ° C. in an autoclave for 5 hours. After the solvent has been distilled off, a thick oil remains in which crystals form on standing for a long time. The crude product is dissolved in diisopropyl ether; After inoculation, 162 g of N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ-2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine with a melting point of 89 are obtained -90 C.



  The hydrochloride melts after recrystallization from isopropanol at 155-1560 C.



   To a solution of 70 g of N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (s-hydroxyethyl) amine in 130 cm3 of chloroform 75 g of thionyl chloride are added dropwise at 20 ° C. with stirring and the reaction mixture is heated under reflux for 1 h. After the solvent and the excess thionyl chloride have been distilled off, the residue is dissolved in 100 cm3 of benzene and 1000 cm3 of diethyl ether is added. The precipitated N- [ss- (2, 4-dichlorobenzyl) -Y- (2, 4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride crystallizes rapidly on rubbing. The yield is 77 g. The product thus obtained can be used directly for further conversion.

   Recrystallized from benzene, it melts at 108-110 C.
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47.6 g of N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 35.5 g diethylamine and 200 cm3 ethanol in a closed vessel for 5 hours at 110-120 C.



  Most of the alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water, a little 2N sodium hydroxide solution is added, the mixture is extracted with ether and the aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated.



  The oily residue crystallizes after some time when stirred with 150 cm3 of ethyl acetate. By
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 isopropyl ether can be further purified. The salt contains 2 moles of crystal water and melts at 88-90 C.



   The N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride used as the starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
150 g of ss- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4chlorphenyl) -propylamine and 63 cm3 of ethylene oxide are in 250 cm3
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   183 g of N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) -amine are dissolved in 400 cm3 of chloroform and at 10- 20 C 183 g of thionyl chloride were added dropwise. The reaction mixture is heated under reflux for a further 1 hour, then the chloroform and the excess thionyl chloride are completely distilled off. The N- [ss- (3, 4-dichlorophenyl) -Y- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-

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   bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride as a dark, very tough product that can be used in this form for further conversion.



    Example 22: 1,1-Diethyl-4- [y, Y'is- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium chloride.



     44.2 g of N - [γ, γ-bis (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride and 35.5 g of diethylamine are dissolved in 200 cm3 of ethanol Heated to 110-120 ° C in a closed vessel for 5 h. The product remaining after the alcohol has been distilled off is dissolved in water. After adding a little 2N sodium hydroxide solution, it is shaken with ether and the aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride. After drying over magnesium sulfate and evaporation of the solvent, a viscous product is obtained from the combined methylene chloride extracts, which crystallizes after some time when rubbed with 100 cm of acetone. (The crystallization occurs more quickly by inoculation).



  20 g of 1,1-diethyl-4 - [γ, γ-bis (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium chloride are obtained, which can be purified by recrystallization from acetonitrile / diisopropyl ether. The salt contains t mol of water of crystallization and melts at 207-208 C with decomposition.



   The N - [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- {ss-chloroethyl) -amine hydrochloride used as starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
147 g of y, y-bis (4-chlorophenyl) propylamine and 74 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 350 cm3 of benzene and heated to 110-120 ° C. in an autoclave for 5 hours. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, 195 g of N - [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine remain in the form of a dark yellow thick oil.



   A solution of 192 g of N - [γ, γ-bis (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine in 400 cm3 of chloroform is added dropwise at 10-20 ° C 235 g of thionyl chloride and then heated under reflux for a further 1 h. After the solvent and excess chlorinating agent have been distilled off, the residue is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate. By adding 750 cm3 of ether and a few seed crystals, 139 g of N - [γ, γ-bis (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride are obtained as a light brown Powder that can be converted without further purification. The compound can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether and then melts at 158-161 C.
Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of new piperazine derivatives of the formula I: EMI10.1 and of their acid addition salts, and of the compounds of the formulas II a and II b obtainable from (I) by quaternization: EMI10.2 or. EMI10.3 where n is the numbers 1 or 2, Ri is a hydrogen atom, the methyl group or a phenyl radical optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms, R2 and R3 optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms phenyl or Benzyl radicals, R4 a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms or a dialkylaminoalkyl group,
the alkyl components of which can contain 1-4 carbon atoms and Rs an alkyl group with 1-4 carbon atoms or, together with R4 and the nitrogen atom, the remainder of a saturated one, optionally with a further nitrogen atom <Desc / Clms Page number 11> broken heterocyclic ring, characterized in that a primary amine of the formula III: EMI11.1 in which R1-R3 and n have the meaning mentioned, with alkyl bis (2-haloethyl) amines of the formula IV: EMI11.2 in which R4 has the meaning mentioned and "Hal" stands for a halogen atom, or that a bis (2-haloethyl) amine of the formula V is: EMI11.3 optionally in the form of a corresponding salt, amines of the formula VI or VII:
EMI11.4 lets act, and optionally converts the piperazines obtained by treatment with inorganic or organic acids into the corresponding acid addition salts or with alkylating agents into monoquaternary salts.