Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinen der Formel I
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und von deren Säureadditionssalzen, worin n die Zahlen 1 oder 2, R3 ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen unsubstituierten oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, R2 und R3 unsubstituierte oder durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe, deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel II
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mit einer Verbindung der Formel III
X-R4 (III) worin das eine X die Gruppe NH2 und das andere X die Gruppe
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bedeutet, umsetzt.
Man kann dabei so vorgehen, dass man ein primäres Amin der Formel IIa
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mit Alkyl-bis-(2-halogenäthyl)-aminen der Formel lila
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umsetzt oder, dass man auf ein, z. B. aus einem pri mären Amin der Formel IIa herstellbares, Bis-(2halogenäthyl)-amin der Formel IIb
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gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel Ilib R4-NH2 (IIIb) einwirken lässt und gegebenenfalls die erhaltenen Piperazine durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Als Reste Rt, R2 und R5 kommen z. B. in Betracht: Phenyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4-Chlorbenzyl sowie die entsprechenden Fluor- oder Bromderivate, 2,3-, 2, 2,5-, 3,4- und 3,5-Dichlor- phenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- und 3,5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluor- phenyl und 4-Fluorbenzyl.
Der Substituent R4 kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.
Butyl- und tert. Butyl-Gruppen stehen.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen beispielsweise folgende pri- märe Amine der angegebenen Formel II in Betracht: p,7-Bis-(4-chlorphenyl) -propylamin, ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) p, ropylamin, ss-(3,4-Dichlorphenyl-γ-(4-chlorphenyl)- propylamin, ss,γ-Bis-(3,4-dichlorphenyl)-propylamin, ss,γ-Bis-(4-chlorophenyl)-propylamin, ss,γ-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin, ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin, ss,ss-Bis-(3,4-dichlorobenzyl)-propylamin, ss,ss-Bis-(2,4-dichlorobenzyl)-propylamin, ss-(4-Chlorbenzyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propylamin, ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)- propylamin, ss-(4-Chlorphenyl)-γ
-(4-fluorphenyl)-propylamin, ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(4-bromphenyl)-propylamin, γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin, y-Phenyl-y, y-bis-(4-chlorphenyl)-propylamin, γ-(3-Chlorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, γ-(3-Fluorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, γ,γ-Bis-(4-fluorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)- propylamin, γ-(3,4-Dichlorphenyl)-γ,γ-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, γ-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)- propylamin,
Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe die am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten entsprechenden Amine in Frage.
Die als Ausgangsstoffe genannten primären Amine können beispielsweise durch Hydrierung der entsprechenden Nitrile hergestellt werden, während sich die entsprechenden, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgrnppen substituierten Amine aus den primären Aminen gewinnen lassen. Zu diesem Zweck kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit Athylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, oder mit Äthylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen 80-160 liegenden Temperaturen umsetzt.
Dabei entstehen die entsprechenden Bis-(ss-hydroxyäthyl)amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigs äurehalo- geniden, Phosphors äure-h alogeniden oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können. Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des Lösungs- und überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis-(sschloräthyl)-amine, die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung eines primären Amins der Formel IIa mit einem Alkyl-bis (ss-halogenäthyl)-anun der Formel IIIa arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, in Betracht kommen. Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B.
Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin geeignet. Das als Umsetzungskomponente des Amins dienende Alkyl-bis-(ss-halogenäthyl)-amin kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung im zweifachmolaren Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangsstoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 80-160 C, zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden.
Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B. Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man auch den umgekehrten Reaktionsweg beschreiten, indem man beispielsweise ein Amin der vorstehend angegebenen Formel IIa zunächst in ein entsprechendes Bis-(fl- halogenäthyl)-amin überführt und auf das erhaltene Reaktionsprodukt, gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, Amine der angogebenen Formel IIIb einwirken lässt. Die Umsetzung und Aufarbeitung kann ebenfalls in der bereits beschriebenen Art und Weise durchgeführt werden. Zur Bindung des freiwerdenden Halogenwasserstoffs verwendet man nach dieser Ausführtungsform des Verfahrens vorteil haft einen Überschuss des an der Reaktion beteiligten Amins der Formel IIIb.
Die erhaltenen Piperazine sind im allgemeinen sehr zähe, nur unter Zersetzung destillierbare gelbe Öle, die mit Hilfe von anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt werden können. Wie bereits erwähnt, kann die Überführung der freien Basen in die entsprechenden Salze vorteilhaft zur Reinigung und Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch verwendet werden. Die Salzbildung kann an einem oder an beiden basischen Stickstoffatomen erfolgen. Im allgemeinen kristallisieren die durch Umsetzung mit zwei Äquivalenten Säure erhaltenen Salze gut und lösen sich je nach der Art der Anionen und nach Beschaffenheit der Reste R4 mehr oder weniger gut in Wasser.
Zur Überführung der Piperazine in entsprechende Säureadditionss:alze kommen z. B. folgende Säuren in Betracht: Anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffs äure, Bromwasser stoffs äure oder Schwefelsäure, Phosphorsäure; Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise geeignet: Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Stearinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, Acetursäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure oder Äthylendiamin-tetraessigsäure.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindun gen zum Beispiel zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.
In der nachstehenden Tabelle sind die PrüMungs- ergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegative Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.
Tabelle
Toxizität an der Maus in mg/20 g der
Verbindungen a und b (Dosis tol. max.) a b p.o. 25 15,6 s. c. > 100 12,5
Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit in yíml nach 15 Minuten a) Bakterien a b
Staphylococcus aureus 32 62,5
E. Coli 1000 500
B. typhi 250 31,5
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in y/ml
Streptococcus haemolyticus 1,6 2
Staphylococcus aureus 8 15,6
Corynebacterium diphtheriae 4 15,6
E.
Coli 625 250
Pseudomonas aeruginosa 2500 500
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen in y/ml
Candida albicans 8 20 c) Apathogene Schimmelpilze
Penicillium glaucum 20 20 a = 1-Hydroxyäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid b = l-Methyl-4-5-(4'-chlorphenyl)-y-(2',4- 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid.
Aus den in der Tabelle enthaltenen PrüXungs- ergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0,5 ylml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8-15 ylml ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grössenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrens enzeuguisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitätsdaten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrenserzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die Verfahrens erzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden undloder können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Beispiel 1
1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin
50 g N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl) -propyl] N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amino-hydrochlorid, 250 cm3 Alkohol und 20 g n-Butyl-amin werden in einem Schüttelautoklaven 5 Stunden auf 120-130 C erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit Wasser und Natronlauge versetzt und die Base mit Äther extrahiert.
Nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat versetzt man die ätherische Lösung mit 22 cm3 einer 30% igen alkoholischen Salzsäure und saugt das ausgeschie- dene Salz ab. Man erhält 45 g 1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazindihydrochlorid, das durch Klären seiner Lösung in Isopropanol und Ausfällen mit Diisopropyläther gereinigt werden kann.
Es schmilzt bei 266-268 unter Zersetzung und erhält 1 Mol Kristallwasser.
Das freie 1-Butyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)- propyl]-piperazin wird aus dem Salz durch Behandeln mit Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht als zähes hellgelbes Ö1 erhalten.
Das als Ausgangsstoff dienende N-[γ,γ,γ-Tri-(4- chlorophenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-aminhydrochlorid kann z. B. wie folgt her, gestellt werden:
203 g γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin und 65 cm3 Äthylenoxyd werden in 600 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 250 g rohes N-[y, y, y-Tri-(4-chlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines gelben, sehr zähen Öls, das für die weitere Verarbeitung direkt verwendet werden kann. Man löst das rohe Amin in etwa der doppelten Menge Diisopropyläther und lässt längere Zeit stehen oder impft an, so findetKristallisation statt.
Man erhält das Amin als farbloses Kristallpulver, das bei 109-110 schmilzt. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Kristallisieren aus Alkohol/ Diisopropyläther bei 208-2110.
Zu einer Lösung von 146 g N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlor- phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 300 cm3 Chloroform tropft man 145 g Thionylchlorid, wobei man die Temperatur durch leichte Kühlung zwischen 10 und 200 hält. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Den zähen braunen Rückstand löst man in 145 cm3 Benzol und ±ügt dann 1,5 Liter Diäthyläther zu. Das ausgefallene Produkt kristallisiert langsam durch und kann dann abgesaugt werden. Man erhält 105-115 g N-[γ,γ,γ- Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)amin-hydrochlorid, das noch braun gefärbt ist.
Durch Umkristallisieren aus Benzol/Diisopropyläther lässt es sich reinigen und schmilzt dann bei 176-1770. Für die weitere Umsetzung ist jedoch auch das Rohprodukt geeignet.
Beispiel 2 1-(B-Hydroxyatyz)-4-Cy,y,y-tri-(4¯chlor propyl]-piperazin
55,2 g N-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 100 cm3 Alkohol und 20 g Äthanolamin werden in einem Schüttelautoklaven 4-5 Stunden auf 1200 erhitzt. Anschlie ssend destilliert man den Alkohol grösstenteils ab und giesst den Rückstand in verdünnte Natronlauge. Die ausgeschiedene Base wird mit Äthylacetat aufgenommen, letzteres über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung dann auf ein Volumen von 100-150 cm3 eingeengt. Nach Idem Erkalten gibt man hierzu 26 cm3 28% ige alkoholische Salzsäure und zur Vervollständigung der Kristallisation noch 200 cm3 Diisopropyl äther.
Es werden 39 g 1-(ss-Hydroxyäthyl)-4-[γ,γ,γ-tri- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid erhalten, die aus 1 Liter Isopropanol oder aus Alkohol/ Diisopropyläther umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 261-262 unter Zersetzung.
Durch Behandeln des Dihydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und Äther, Trocknen und Eindampfen der ätherischen Schicht wird die freie Base als hellgelbes, sehr zähes Öl erhalten.
Beispiel 3
1 y, y-tri-4¯chlorEheny1)- propyl]-piperazin
96 g γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propylamin, 47,3 g Methyl-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochorid, 50 g Triäthylamin und 200 cm3 Alkohol werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-130 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Schicht erhält man ein Öl, dass man wieder in Äther löst und mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt.
Nach mehrstündigem Stehen sind 15 g 1-Methyl 4-, y, ywr-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin-dihydro- chlorid auskristallisiert, die aus Isopropanol/Äther umgelöst werden können und dann bei 249-250 unter schwacher Zersetzung schmelzen.
Aus dem Salz kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden, sie stellt ein gelbes, sehr zähes Öl dar.
Beispiel 4
1-Äthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor phenyl)-propyl] mpiperazin
52,5 g N-[P-(3,4-Dichlorbenzyl)-y-(3,4-dichlor- phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 70 cm3 21,6%ige alkoholische Äthylaminlösung und 80 cmS Alkohol werden in einem Schüttelautoklaven 5 Stunden auf 120-140 erhitzt. Anschlie ssend wird der Alkohol weitgehend abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge und Ather geschüttelt, die ätherische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (41 g) wird in 250 cm3 Äther gelöst und mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Salz wird langsam fest und kann abgesaugt werden.
Man erhält 46 g 1- thyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt und bei 251-253 schmilzt.
Aus dem Dihydrochlorid kann die freie Base in üblicher Weise gewonnen werden. Sie bildet ein hellgelbes, sehr zähes Ö1. Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Man löst 136 g (ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-di- chlorphenyl)-propylamin in 500 cm3 Benzol, gibt 60 cm3 Äthylenoxyd zu und erhitzt im Autoklaven 5 Stunden auf 1200. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuumbleiben 167 g rohes N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin als sehr zähes, bräunliches Öl zurück, das ohne Reini gung weiter umgesetzt werden kann.
Das Hydrochlorid kristallisiert aus IsopropanoV Diisopropyläther und schmilzt bei 116-118 .
107 g rohes N-[ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-di- chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-[ss-hydroxyäthyl)-amin werden in 250 cm3 Chloroform gelöst. Unter leichter Kühlung tropft man hierzu bei 20-30 107 g Thionylchlorid. Nachdem man noch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt hat, werden Chloroform und überschüssiges Thionylchlorid abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird in 100 cm3 Benzol gelöst. Dabei findet Kristallisation statt, zu deren Vervollständigung man noch 500 cm3 Diisopropyläther zusetzt. Nach dem Absaugen erhält man 112 g N-[ss-(3, 4-Dichlorbenzyl)-y-(3, 4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-[ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 130-132 . Dieses Produkt ist für die weitere Verarbeitung rein genug.
Es kann aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 133-135 .
Beispiel 5
1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)-propyl] iperazin
19 g N-[ss- (4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)- propyl]-N, N-bis-ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid werden zusammen mit 160 cm3 einer 21,6 %igen alkoholischen Äthylaminlösung 5 Stunden in einem Auto klaven auf 120-130 erhitzt. Danach wird der ALko- hol zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge behandelt und das ausgeschiedene Öl mit Äther aufgenommen.
Den nach dem Abdestillieren des Äthers hinterbleibenden Rückstand löst man in 100 cm3 Alkohol, fügt einen kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure zu und bringt das Salz durch Zugabe von etwa 750 cm3 Diisopropyl- äther zur Kristallisation. Man erhält 55 g 1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor- phenyl)-propyl]-piperazi-dihydrochlorid, das durch Umkristallisation aus Alkohol/Diisopropyl- äther weiter gereinigt werden kann. Es schmilzt bei 246-248 unter Zersetzung.
Das freie 1-Äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'- dichlorphenyl)-propyl]-piperazin kann aus dem Salz in üblicher Weise als gelbliches zähes Ö1 erhalten werden. Das als Ausgangsstoff dienende
N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) propyl]-N, N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
200 g ss-(4-Chlorphenyl) -3, - (2,4-dichlorphenyl)- propylamin werden in 400 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von 85 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum vollkommen, abdestilliert.
Als Rückstand erhält man 251 g rohes N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in Form eines sehr zähen dunkelgelben Öls, das ohne Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
Man löst 250 g N-[ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-di- chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin¯ in 480 cm3 Chloroform und lässt bei 10-20 unter Rühren 250 g Thionylchlorid zutropfen. Dann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und schliesslich überschüssiges Thionylchlorid und Chloroform abdestilliert. Der Rückstand löst man in 100 cm3 Benzol und setzt dann 3 Liter Diisopropyläther zu. Dabei scheidet sich ein dunkles öl ab, das langsam durchkristallisiert. Nach dem Absaugen erhält man 280 g eines noch hellbraunen Produktes, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann.
Das Ibei der Reaktion entstandene
N-[ss-(4-Chlorophenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl) propyl]-N, N-di-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid lässt sich aus Isopropanol/Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt bei 132-133 .
Beispiel 6
1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)-propyl] -piperaiiin
Eine Mischung von 119 g N-[ss-(4-Chlorphenyl)- γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)- amin-hydrochlorid, 500 cm3 Alkohol und 55 g n-Butylamin werden 5 Stunden in einem Schüttelautoklaven auf 110-120 erhitzt. Nachdem man den grössten Teil des Alkohols abdestilliert hat, giesst man den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch und nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit Äther auf. Die über Natriumsulfat, getrocknete ätherische Lösung wird mit einem kleinen Überschuss alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei das
1 -Butyl-4-CB-(4'-Chlorphenyl)-y-(2=4/-di phenyl)-propyl]-piperazin-dihydrochlorid auskristallisiert.
Nach dem Absaugen werden 80 g der Verbindung erhalten, die zur Reinigung aus 600 cm3 Alkohol umkristallisiert werden können. Das Salz schmilzt bei 255-257 unter Zersetzung.
Die freie Base kann aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Ö1 gewonnen werden.
Beispiel 7 1 -Diäthylaminoäthyl-44ss-(4'-chlorphenyl)-y- (2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin
95,2 g N-[ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 400 cm3 Alkohol und 46,4 g Diäthylaminoäthylamino werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120 bis 1300 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird mit Wasser und verdünnter Natronlauge versetzt, das ausgeschiedene Ül mit Äther aufgenommen und dieser über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abtrennen vom Trockenmittel werden der Lösung 70 cm3 27,0 %ige alkoholische Salzsäure zugesetzt.
Dabei fällt das 1 -Diäthylaminoäthyl-4-[ss-(4'- chlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazin- trihydrochiorid zunächst schmierig aus, wird aber langsam fest und kann abgesaugt werden. Die Aus beute beträgt 98 g. Durch Umlösen aus Alkohol/ Diisopropyläther kann das Salz noch gereinigt werden; es kristallisiert mit 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 225-227 unter leichter Zersetzung. Das freie Amin kann aus dem Trihydrochlorid in üblicher Weise als hellgelbes zähes Ö1 gewonnen werden.
Beispiel 8
1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor phenyl)ropyl] -piperazin
Ein Gemisch von 63 g ss-(4-Chlorphenyl)-γ-(2,4- dichlorphenyl)-propylamin, 38,5 g Methyl-bis-(ss- chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 44,4 g Triäthylamin und 200 cm3 Äthanol werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-130 erhitzt. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser, macht mit Natronlauge alkalisch, nimmt das ausgeschiedene Ö1 mit Äthyl- acetat auf und trocknet über Kalciumcarbonat. Nachdem man die Lösung im Vakuum vollkommen eingedampft hat, löst man den Rückstand wieder in 500 cm3 Essigsäureäthylester und setzt 55 cm3 28% ige alkoholische Salzsäure zu.
Man erhält 30 g 1-Methyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlor- phenyl)-propyl]-piperazi-dihydrochlorid, das sich aus Isoamylalkohol umkristallisieren lässt. Es schmilzt, bei 267-269 unter Zersetzung.
Process for the production of new piperazines
The present invention relates to a process for the preparation of piperazines of the formula I.
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and of their acid addition salts, in which n is 1 or 2, R3 is a hydrogen atom, the methyl group or a phenyl radical which is unsubstituted or substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms, R2 and R3 are unsubstituted or by one or more fluorine, chlorine - or bromine atoms substituted phenyl or benzyl radicals, R4 a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms or a dialkylamino-alkyl group whose alkyl components contain 1-4 carbon atoms, which is characterized by
that a compound of the formula II
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with a compound of the formula III
X-R4 (III) in which one X is the group NH2 and the other X is the group
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means, implements.
The procedure here is to use a primary amine of the formula IIa
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with alkyl bis (2-haloethyl) amines of the formula purple
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implements or that one, z. B. from a primary amine of the formula IIa, bis (2haloethyl) amine of the formula IIb
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optionally in the form of a corresponding salt, an amine of the formula IIib R4-NH2 (IIIb) is allowed to act and the piperazines obtained are optionally converted into the corresponding acid addition salts by treatment with inorganic or organic acids.
The radicals Rt, R2 and R5 come, for. B. possible: phenyl, 2-, 3- and 4-chlorophenyl, 2-, 3- and 4-chlorobenzyl and the corresponding fluorine or bromine derivatives, 2,3-, 2, 2,5-, 3,4- and 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- and 3,5-dichlorobenzyl and the corresponding bromine derivatives, 4-fluorophenyl and 4-fluorobenzyl.
The substituent R4 can, for example, represent methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.
Butyl and tert. Butyl groups.
As starting materials for the process according to the invention, for example, the following primary amines of the given formula II come into consideration: p, 7-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2, 4-dichlorophenyl) p, ropylamine, ss- (3,4-dichlorophenyl- γ- (4-chlorophenyl) -propylamine, ss, γ-bis- (3,4-dichlorophenyl) -propylamine, ss, γ- Bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, ss, γ-bis- (2,4-dichlorophenyl) -propylamine, ss, ss-bis- (4-chlorobenzyl) -propylamine, ss, ss-bis- (3, 4-dichlorobenzyl) propylamine, ss, ss-bis (2,4-dichlorobenzyl) propylamine, ss- (4-chlorobenzyl) -γ- (4-chlorophenyl) propylamine, ss- (3,4-dichlorobenzyl ) - γ- (3,4-dichlorophenyl) -propylamine, ss- (4-chlorophenyl) - γ;
- (4-fluorophenyl) -propylamine, ss- (4-chlorophenyl) -γ- (4-bromophenyl) -propylamine, γ, γ, γ-tri- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ-phenyl -y, y-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ- (3-chlorophenyl) -γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ- (3-fluorophenyl) -γ ;, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ-, γ-bis- (4-fluorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ- (3,4-dichlorophenyl) - γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, γ- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) -propylamine,
The corresponding amines substituted on the nitrogen atom by two haloethyl groups are also suitable as starting materials.
The primary amines mentioned as starting materials can be prepared, for example, by hydrogenation of the corresponding nitriles, while the corresponding amines substituted on the nitrogen atom by two haloethyl groups can be obtained from the primary amines. For this purpose, one can proceed, for example, so that the primary amines mentioned with ethylene oxide in an inert solvent such as benzene, or with ethylene chlorohydrin in the presence of an acid-binding agent, eg. B. calcium oxide, at temperatures between 80-160.
The corresponding bis (β-hydroxyethyl) amines are formed, the hydroxyl groups of which are formed by reaction with halogenating agents, such as phosphorous acid halides, phosphoric acid halides or thionyl chloride in the presence of an inert solvent, such as. B. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, can be replaced by a halogen atom. The action of excess thionyl chloride is particularly advantageous. After evaporation of the solvent and excess chlorinating agent, the hydrochlorides of the bis (sschloräthyl) amines are obtained, which can be used for the further reaction without isolating the free bases.
For the inventive reaction of a primary amine of the formula IIa with an alkyl bis (ss-haloethyl) anun of the formula IIIa one works advantageously in the presence of a solvent or diluent, where z. B. low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol or ethanol, come into consideration. An acid-binding agent is expediently added to trap the hydrogen halide released. For this purpose z. B.
Alkali carbonates, alkali bicarbonates or tertiary amines such as pyridine or triethylamine are suitable. The alkyl bis (ss-haloethyl) amine serving as a conversion component of the amine can be used either in the form of the free base or in the form of a corresponding salt, for example in the form of the hydrochloride. In the latter case, the basic compound must be added in a two-fold molar excess. The temperatures required for the reaction vary depending on the type of starting materials and solvents used. To accelerate the reaction, it is advantageous to work at elevated temperatures, for example between 80-160.degree. The conversion can be carried out either in an open vessel or in an autoclave.
For working up, the reaction mixture is made by adding bases, e.g. B. sodium hydroxide solution, alkaline and extracted the piperazines formed in the reaction with a suitable organic solvent. Since the free piperazines cannot generally be distilled without decomposition, it is expedient to purify them by converting them into a corresponding acid addition salt, advantageously into the corresponding hydrochloride.
According to a further embodiment of the process according to the invention, the reverse reaction route can also be followed, for example by first converting an amine of the formula IIa given above into a corresponding bis (fl-halogenoethyl) amine and onto the reaction product obtained, optionally in the form a corresponding salt, amines of the formula IIIb given to act. The implementation and work-up can also be carried out in the manner already described. According to this embodiment of the process, an excess of the amine of the formula IIIb involved in the reaction is advantageously used to bind the hydrogen halide released.
The piperazines obtained are generally very viscous yellow oils which can only be distilled with decomposition and which can be converted into the corresponding salts with the aid of inorganic or organic acids. As already mentioned, the conversion of the free bases into the corresponding salts can advantageously be used to purify and isolate the products from the reaction mixture. The salt formation can take place on one or on both basic nitrogen atoms. In general, the salts obtained by reaction with two equivalents of acid crystallize well and, depending on the type of anions and the nature of the radicals R4, dissolve more or less well in water.
To convert the piperazines into appropriate acid addition: alze come z. B. the following acids into consideration: Inorganic acids such as hydrohalic acids, z. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, phosphoric acid; Amidosulfonic acid. Examples of suitable organic acids are: acetic acid, propionic acid, butyric acid, stearic acid, oxalic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, aspartic acid, aceturic acid, salicylic acid, p-aminobenzoic acid or ethylenediamine-tetraacetic acid.
The products of the process have valuable therapeutic properties with good tolerability, of which bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects may be mentioned in particular.
Due to these properties, the compounds are suitable, for example, for use as disinfectants in a wide variety of fields of application.
The following table summarizes the test results of a series of process products that were tested on gram-positive and gram-negative germs, on pathogenic yeasts and non-pathogenic molds.
table
Toxicity to the mouse in mg / 20 g der
Compounds a and b (dose tol. Max.) A b p.o. 25 15.6 s. c. > 100 12.5
Limits of bactericidal effectiveness in yíml after 15 minutes a) Bacteria a b
Staphylococcus aureus 32 62.5
E. Coli 1000 500
B. typhi 250 31.5
Limit values for bacteriostatic effectiveness in y / ml
Streptococcus haemolyticus 1.6 2
Staphylococcus aureus 8 15.6
Corynebacterium diphtheriae 4 15.6
E.
Coli 625 250
Pseudomonas aeruginosa 2500 500
Limits of fungistatic effectiveness b) Pathogenic yeasts in y / ml
Candida albicans 8 20 c) Apathogenic molds
Penicillium glaucum 20 20 a = 1-hydroxyethyl-4 - [γ, γ, γ -tri- (4'-chlorophenyl) propyl] -piperazine dihydrochloride b = 1-methyl-4-5- (4 ' -chlorophenyl) -y- (2 ', 4- 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazine dihydrochloride.
The test results contained in the table show that the products of the process have a bacteriostatic effectiveness up to a limit concentration of about 0.5 ylml. The bactericidal effect occurs up to a limit concentration of about 8-15 ylml. The fungistatic effectiveness is roughly in the same range. The compatibility of the enzeuguisse process is also excellent, as can be seen from the toxicity data given.
The process products can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the admixture of pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations compounds come into consideration that do not react with the new process products, z. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyethylene glycol, cholesterol, petroleum jelly, zinc oxide, titanium dioxide and other common carriers.
The products of the process or the corresponding pharmaceutical preparations can be sterilized and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
example 1
1-Butyl-4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine
50 g of N - [γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] N, N- bis (ss-chloroethyl) amino hydrochloride, 250 cm3 of alcohol and 20 g of n-butyl amine are heated to 120-130 C for 5 hours in a shaking autoclave. Most of the solvent is then distilled off, water and sodium hydroxide solution are added to the residue and the base is extracted with ether.
After drying over potassium carbonate, 22 cm3 of a 30% alcoholic hydrochloric acid are added to the ethereal solution and the salt which has separated out is filtered off with suction. 45 g of 1-butyl-4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine dihydrochloride are obtained, which can be purified by clarifying its solution in isopropanol and precipitating with diisopropyl ether.
It melts at 266-268 with decomposition and contains 1 mol of water of crystallization.
The free 1-butyl-4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) -propyl] -piperazine is obtained from the salt by treatment with sodium hydroxide solution and ether, drying and evaporation of the ethereal layer as a tough one light yellow Ö1 received.
The starting material N - [γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride can e.g. B. produced as follows:
203 g of γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propylamine and 65 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 600 cm3 of benzene and heated to 1200 in an autoclave for 5 hours. After distilling off the solvent, 250 g of crude N- [y, y, y-tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ß-hydroxyethyl) amine are obtained in the form of a yellow, very viscous Oil that can be used directly for further processing. The crude amine is dissolved in about twice the amount of diisopropyl ether and left to stand for a long time or inoculated, so crystallization takes place.
The amine is obtained as a colorless crystal powder which melts at 109-110. The hydrochloride melts at 208-2110 after crystallization from alcohol / diisopropyl ether.
To a solution of 146 g of N - [γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine in 300 cm3 of chloroform is added dropwise 145 g of thionyl chloride, the temperature being kept between 10 and 200 by slight cooling. The reaction mixture is refluxed for 1 hour and then the solvent and excess thionyl chloride are completely distilled off. The viscous brown residue is dissolved in 145 cm3 of benzene and then 1.5 liters of diethyl ether are added. The precipitated product slowly crystallizes and can then be filtered off with suction. 105-115 g of N - [γ, γ, γ-tri- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, which is still brown in color, are obtained.
It can be purified by recrystallization from benzene / diisopropyl ether and then melts at 176-1770. However, the crude product is also suitable for the further implementation.
Example 2 1- (B-Hydroxyatyz) -4-Cy, y, y-tri- (4¯chloropropyl] piperazine
55.2 g of N - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- (s-chloroethyl) -amine hydrochloride, 100 cm3 alcohol and 20 g Ethanolamine are heated to 1200 for 4-5 hours in a shaking autoclave. Most of the alcohol is then distilled off and the residue is poured into dilute sodium hydroxide solution. The precipitated base is taken up in ethyl acetate, the latter is dried over magnesium sulfate and the solution is then concentrated to a volume of 100-150 cm3. After cooling, add 26 cm3 of 28% alcoholic hydrochloric acid and, to complete the crystallization, 200 cm3 of diisopropyl ether.
39 g of 1- (ss-hydroxyethyl) -4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine dihydrochloride are obtained, which are obtained from 1 liter of isopropanol or from alcohol / Diisopropyl ether can be recrystallized. The salt melts at 261-262 with decomposition.
By treating the dihydrochloride with dilute sodium hydroxide solution and ether, drying and evaporating the ethereal layer, the free base is obtained as a light yellow, very viscous oil.
Example 3
1 y, y-tri-4¯chlorEheny1) -propyl] -piperazine
96 g of γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propylamine, 47.3 g of methyl bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 50 g of triethylamine and 200 cm 3 of alcohol are placed in an autoclave Heated to 120-130 for 5 hours. The reaction mixture is then mixed with water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up with ether. After drying and evaporation of the organic layer, an oil is obtained that is redissolved in ether and mixed with a small excess of alcoholic hydrochloric acid.
After standing for several hours, 15 g of 1-methyl 4-, y, ywr-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine dihydrochloride have crystallized out, which can be redissolved from isopropanol / ether and then below at 249-250 melt with weak decomposition.
The free base can be obtained from the salt in the usual way; it is a yellow, very viscous oil.
Example 4
1-Ethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] mpiperazine
52.5 g of N- [P- (3,4-dichlorobenzyl) -y- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 70 cm3 21.6% alcoholic ethylamine solution and 80 cmS alcohol are heated to 120-140 for 5 hours in a shaking autoclave. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is shaken with dilute sodium hydroxide solution and ether, the ethereal layer is separated off, dried over magnesium sulphate and evaporated. The oily residue (41 g) is dissolved in 250 cm3 of ether and a small excess of alcoholic hydrochloric acid is added. The precipitated salt slowly solidifies and can be suctioned off.
46 g of 1-thyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine dihydrochloride are obtained, which can be recrystallized from isoamyl alcohol and melts at 251-253.
The free base can be obtained from the dihydrochloride in the usual way. It forms a light yellow, very tough oil. The N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine hydrochloride used as starting material can e.g. B. be manufactured as follows:
136 g of (ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propylamine are dissolved in 500 cm3 of benzene, 60 cm3 of ethylene oxide are added and the mixture is heated to 1200 in the autoclave for 5 hours Distilling off the solvent in vacuo, 167 g of crude N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine remain as very much viscous, brownish oil, which can be converted further without cleaning.
The hydrochloride crystallizes from isopropyl diisopropyl ether and melts at 116-118.
107 g of crude N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- [ss-hydroxyethyl) amine are dissolved in 250 cm3 of chloroform solved. With slight cooling, 107 g of thionyl chloride are added dropwise at 20-30. After heating under reflux for a further 1 hour, chloroform and excess thionyl chloride are distilled off and the remaining oil is dissolved in 100 cm3 of benzene. Crystallization takes place, and 500 cm3 of diisopropyl ether are added to complete it. After suction filtration, 112 g of N- [ss- (3, 4-dichlorobenzyl) -y- (3, 4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis [ss-chloroethyl) amine hydrochloride with a melting point are obtained 130-132. This product is pure enough for further processing.
It can be recrystallized from isopropanol / diisopropyl ether and then melts at 133-135.
Example 5
1-Ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] iperazine
19 g of N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) -propyl] -N, N-bis-ss-chloroethyl) amine hydrochloride together with 160 cm3 of a 21.6 % alcoholic ethylamine solution heated to 120-130 for 5 hours in a car. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is treated with dilute sodium hydroxide solution and the separated oil is taken up with ether.
The residue that remains after the ether has been distilled off is dissolved in 100 cm3 of alcohol, a small excess of alcoholic hydrochloric acid is added and the salt is crystallized by adding about 750 cm3 of diisopropyl ether. 55 g of 1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazi-dihydrochloride are obtained, which by recrystallization from alcohol / diisopropyl- ether can be further purified. It melts at 246-248 with decomposition.
The free 1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazine can be obtained from the salt in the usual way as a yellowish, viscous oil. The one used as the starting material
N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride can e.g. B. be manufactured as follows:
200 g of ss- (4-chlorophenyl) -3, - (2,4-dichlorophenyl) propylamine are dissolved in 400 cm3 of benzene and, after addition of 85 cm3 of ethylene oxide, heated to 1200 in an autoclave for 5 hours. Then the solvent is completely distilled off in vacuo.
The residue obtained is 251 g of crude N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine in the form of a very viscous one dark yellow oil that can be processed further without cleaning.
250 g of N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) -amin¯ are dissolved in 480 cm3 of chloroform and lets drop in 250 g of thionyl chloride at 10-20 with stirring. The reaction mixture is then refluxed for one hour and finally excess thionyl chloride and chloroform are distilled off. The residue is dissolved in 100 cm3 of benzene and 3 liters of diisopropyl ether are then added. A dark oil separates out and slowly crystallizes through. After filtering off with suction, 280 g of a still light brown product are obtained which can be reacted without further purification.
The result of the reaction
N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-di- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride can be recrystallized from isopropanol / diisopropyl ether and melts at 132 -133.
Example 6
1-Butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperaiine
A mixture of 119 g of N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 500 cm3 of alcohol and 55 g of n-butylamine are heated to 110-120 for 5 hours in a shaking autoclave. After most of the alcohol has been distilled off, the residue is poured into water, made alkaline with sodium hydroxide solution and the oil which has separated out is taken up with ether. The ethereal solution, dried over sodium sulphate, is mixed with a small excess of alcoholic hydrochloric acid
1 -Butyl-4-CB- (4'-chlorophenyl) -y- (2 = 4 / -di phenyl) -propyl] -piperazine dihydrochloride crystallized out.
After suction, 80 g of the compound are obtained, which can be recrystallized from 600 cm3 of alcohol for purification. The salt melts at 255-257 with decomposition.
The free base can be obtained from the dihydrochloride in the usual way as a light yellow, viscous oil.
Example 7 1-Diethylaminoethyl-44ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazine
95.2 g of N- [ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 400 cm3 of alcohol and 46 , 4 g of diethylaminoethylamino are heated to 120-1300 for 5 hours in an autoclave. After the alcohol has been distilled off, water and dilute sodium hydroxide solution are added, the oil which has separated out is taken up with ether and this is dried over potassium carbonate. After the drying agent has been separated off, 70 cm3 of 27.0% alcoholic hydrochloric acid are added to the solution.
The 1-diethylaminoethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazine trihydrochloride initially precipitates out as greasy, but slowly solidifies and can be filtered off with suction. The yield is 98 g. The salt can be purified by dissolving it from alcohol / diisopropyl ether; it crystallizes with 1 mol of water of crystallization and melts at 225-227 with slight decomposition. The free amine can be obtained from the trihydrochloride in the usual way as a light yellow, viscous oil.
Example 8
1-methyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) ropyl] -piperazine
A mixture of 63 g of ss- (4-chlorophenyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propylamine, 38.5 g of methyl bis (s-chloroethyl) amine hydrochloride, 44.4 g of triethylamine and 200 cm3 of ethanol are heated to 120-130 for 5 hours in an autoclave. The reaction mixture is then poured into water, made alkaline with sodium hydroxide solution, the oil which has separated out is taken up in ethyl acetate and dried over calcium carbonate. After the solution has been completely evaporated in vacuo, the residue is redissolved in 500 cm3 of ethyl acetate and 55 cm3 of 28% strength alcoholic hydrochloric acid are added.
30 g of 1-methyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazi-dihydrochloride are obtained, which can be recrystallized from isoamyl alcohol. It melts at 267-269 with decomposition.