Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Piperaziniumverbindungen der Formel Ia und Ib
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worin n die Zahlen 1 oder 2, Ri eine Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluor-, Chlor-oder Bromatome substituierten
Phenylrest, R und R3 gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Fluor-, Chlor-oder Bromatome substituierte Phenyl-oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkyl aminoalkylgruppe, deren Alkylkomponenten 1 bis
4 Kohlenstoffatome enthalten können,
und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperazine der Formel II
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mit entsprechenden Alkylierungsmitteln behandelt.
Als Reste Rt, R2 und Rs kommen z. B. in Betracht : Phenyl, 2-, 3-und 4-Chlorphenyl, 2-, 3-und 4-Chlorbenzyl sowie die entsprechenden Fluor-oder Bromderivate, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- und 3, 5-Dichlorphenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- und 3, 5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluorphenyl und 4-Fluorbenzyl.
Der Substituent R4 kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl-und tert. Butylgruppen stehen. Als Alkylgruppen Rg kommen ebenfalls die vorstehend er wähnten Substituenten, vorzugsweise jedoch Methyloder Äthylgruppen in Betracht.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen solche Piperazine in Betracht, die im Schweizer Patent Nr. 398 613 beschrieben sind.
Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung werden die Piperazine durch Einwirkung von äquimo- laren Mengen eines geeigneten Alkylierungsmittel in n die ents, prechenden Monoquaternisierungsprodukte überführt. Die Verwendung eines Lösungs-oder Verteilungsrnittels ist bei der Ausführung dieser Reaktion nicht unbedingt erforderlich, aber in den meisten Fällen von Vorteil. Als solche kommen z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Carbonsäureester, wie Athylacetat, Ketone wie Aceton, offenkettige oder cyclische Sither wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder aliphatische Alkohole wie Methanol oder Athanol in Betracht.
Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich des Siedepunktes des verwendeten Lösungs- mittels vorgenommen. Als Alkylierungsmittel kommen niedrigmolekulare Alkylester von Halogenwas- serstoffsäuren, wie Methyljodid oder Äthylenchlorhydrin, von Sulfonsäuren, wie p-Toluol-sulfonsäure- äthylester, oder von Schwefelsäure, z. B. Dimethyloder Diäthylsulfat, in Betracht. Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester Form erhalten werden.
Der Ort der Salzbildung ist nicht ganz eindeutig, doch ist das Stick stoffatom, welches den Rest R4 trägt, aus sterischen Gründen zur Salzbildung bevorzugt, so dass die erhal- tenen Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest R5 an dieses Stickstoffatom gebunden ist.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten monoquaternären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind im Wasser, selbst in schwach alkalischem Bereich, zum grössten Teil löslich. Die den Salzen zugrundeliegenden Piperaziniumhydroxyde sind starke Basen.
Die Verfahrenserzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien. Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen zum Beispiel zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.
In der nachstehenden Tabelle sind die Prufungs- ergebnisse einer Reihe von Verfahrenserzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.
Tabelle
Toxizität an der Maus in mg/20 g der Verbindungen a und b (Dosis tol. max.) a b p. o. > 100 12, 5 s. c. 4 0, 8
Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit in y/ml nach 15 Minuten a) Bakterien a b
Staphylococcus aureus 8 62, 5
E. Coli 62, 5 250
B. Typhi 31, 5 62, 5
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in y/ml
Streptococcus haemolyticus 0, 8 2
Staphylococcus aureus 0, 4 2
Corynebacterium diphtheriae 4 4
E.
Coli 15, 6 62, 5
Pseudomonas aeruginosa 31, 5 62, 5
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit in y/ml b) Pathogene Hefen 20 20
Candida albicans c) Apathogene Schimmelpilze 40 40
Penicillium glaucum a = 1-(oder 4-) Methyl-1-hydroxyäthyl-4- [yyy-tri- (4-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat. b = 1- (oder 4-) Methyl-1-butyl-4- [/3- (4'-chlorphenyl)-y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniummethylsulfat.
Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dal3 die Verfahrenserzeug- nisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0, 5 γml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8-15 y/ml ein. Die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grössenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrens- erzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitäts- daten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch ublichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrenserzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkouhol, Gummi, Polyäthylenglykol, Chole- sterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd u. a. ge bräuchliche Trägerstoffe.
Die Verfahrenserzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel wie Stabilisationen, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Beispiel I 1-(oder 4-) Methyl-l-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorphenyl)- propyl]-pipenzinium-methylsulfat
Zu einer Lösung von 25 g 1-Butyl-4-[yyy-tri-(4 !- chlor-phenyl)-propyl]-piperazin in 100 cm3 Benzol wird eine Lösung von 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol getropft und anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 50 cm3 Petroläther zu. Das quaternäre Salz kristalli- siert sehr langsam, schneller beim Animpfen.
Man saugt ab und erhält 19 g 1-(oder 4-) Methyl-l-butyl- 4-[γγγ-tri-[4'-chlorphenyl)-iperazinium-methylsulfat, das durch Umkristallisieren aus Benzol/Ather noch gereinigt werden kann. Das so gewonnene Produkt enthält noch Lösungsmittel im Kristall, bei mehrstündigem Trocknen im Vakuum bei 80 sintert es zusammen und schmilzt dann bei 134-136 .
Beispiel 2
1-(oder 4-) Methyl-1-(ss-hydroxyäthyl-4-[γγγ-tri- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium- methylsulfat
Zu einer Lösung von 29 g l-(p-Hydroxyäthyl)- 4- [yyy-tri- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazin in 150 cm3 Benzol tropft man eine Lösung von 7, 3 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol und erhitzt anschliessend eine Stunde unter Rückfluss. Dann wird das Lösungs- mittel abdestilliert und der Rückstand in 40 cm3 Äthylacetat gelöst. Bei langem Stehen findet Kristalli- sation statt. die durch Zugabe von Impfkristallan beschleunigt werden kann.
Man erhält 19 g 1-(oder 4-) Methyl-1- (ss-hydroxyäthyl)-4- [yyy-tri- (4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazinium-methylsulfat, das aus Athylacetat/Diisopropyläther umkristallisiert werden kann und bei 138-140 schmilzt.
Beispiel 3 l-(oder 4-) Methyl-l-äthyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)- y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium- methylsulfat
Zu einer Lösung von 21, 4 g 1-Äthyl-4-[ss-(4' chlorphenyl)-γ(2',4'-dichlorphenyl)p-prop[yl]-piperazin in 150 cm3 Benzol lässt man eine Lösung von 6, 6 g Dimethylsulfat in 50 cm3 Benzol tropfen und rührt dann 1/Stunde bei Raumtemperatur und eine Stunde bei Siedetemperatur nach. Dabei bilden sich zwei Sohichten. Nach dem Abdestillieren des Benzols löst man den Rückstand in 75 cm3 Essigsäureäthylester, aus dem das quaternäre Salz langsam kristallisiert.
Man erhält 24 g 1-(oder 4-) Methyl-l-äthyl-4-[ss-(4'- chlorphenyl)-γ-(2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazi- nium-methylsulfat. Es kann aus Aceton/Diisopropyl- äther umkristallisiert werden und schmilzt bei 97 bis 102 .
Beispiel 4 l-(oder 4-) Methyl-l-butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)- y- (2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium- methylsulfat
26, 5 g 1-Butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-y-(2', 4'-di- chlorphenyl)-propyl]-piperazin löst man in 100 cm3 Benzol und lässt eine Lösung von 7, 6 g Dimethylsulfat in 25 cm3 Benzol zutropfen, erhitzt dann eine Stunde unter Rückfluss und destilliert das Lösungsmittel schliesslich im Vakuum ab. Den Rückstand löst man wieder in 50 cmS Benzol und fügt hierzu 100 CM3 Petroläther. Dadurch wird das quaternäre Salz als zähe Masse ausgeschieden, die langsam fest wird.
Nachdem man nochmals in gleicher Weise umgefällt hat, erhält man 21 g 1- (oder 4- (Methyl 1-butyl-4-[ss-(4'-chlorphenyl)-γ(2',4'-dichlorphenyl)- propyll-piperazinium-methylsulfat vom Schmelzpunkt 108-113 .
Process for the preparation of new quaternary piperazinium compounds
The present invention relates to a process for the preparation of quaternary piperazinium compounds of the formulas Ia and Ib
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where n is the number 1 or 2, Ri is a hydrogen atom, the methyl group or one or more
Substituted fluorine, chlorine or bromine atoms
Phenyl radical, R and R3 optionally by one or more
Phenyl or benzyl radicals substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, R4 is a hydrogen atom, an alkyl group with 1 to
4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms or a dialkyl aminoalkyl group, the alkyl components of which are 1 to
May contain 4 carbon atoms,
and R5 is an alkyl group with 1-4 carbon atoms, characterized in that piperazines of the formula II
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treated with appropriate alkylating agents.
The radicals Rt, R2 and Rs come e.g. B. possible: Phenyl, 2-, 3- and 4-chlorophenyl, 2-, 3- and 4-chlorobenzyl and the corresponding fluorine or bromine derivatives, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3 , 4- and 3, 5-dichlorophenyl, 2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 3, 4- and 3, 5-dichlorobenzyl and the corresponding bromine derivatives, 4-fluorophenyl and 4-fluorobenzyl.
The substituent R4 can, for example, represent methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl and tert. Butyl groups. The above-mentioned substituents, but preferably methyl or ethyl groups, are also suitable as alkyl groups Rg.
Starting materials for the process according to the invention are those piperazines that are described in Swiss Patent No. 398 613.
In the process according to the invention, the piperazines are converted into the corresponding monoquaternization products by the action of equimolar amounts of a suitable alkylating agent. The use of a solvent or partitioning agent is not absolutely necessary in carrying out this reaction, but in most cases it is advantageous. As such come z. B. hydrocarbons such as benzene, carboxylic acid esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, open-chain or cyclic sithers such as dioxane or tetrahydrofuran or aliphatic alcohols such as methanol or ethanol into consideration.
The reaction is advantageously carried out at elevated temperatures, preferably in the range of the boiling point of the solvent used. Low molecular weight alkyl esters of hydrogen halide acids, such as methyl iodide or ethylene chlorohydrin, of sulfonic acids, such as ethyl p-toluenesulfonic acid, or of sulfuric acid, eg. B. dimethyl or diethyl sulfate into consideration. The quaternary compounds crystallize out of the reaction solution on cooling or can be obtained in solid form by treatment with suitable solvents, optionally after prior evaporation of the reaction mixture.
The location of the salt formation is not entirely clear, but the nitrogen atom which bears the radical R4 is preferred for salt formation for steric reasons, so that the products obtained probably consist mainly of salts in whose molecule the radical R5 is attached to this nitrogen atom is bound.
The monoquaternary piperazinium salts produced by the process according to the invention are in most cases crystalline bodies which often contain water of crystallization. They are for the most part soluble in water, even in a weakly alkaline range. The piperazinium hydroxides on which the salts are based are strong bases.
The products of the process have valuable therapeutic properties with good tolerability, of which bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects may be mentioned in particular. Because of these properties, the compounds are suitable, for example, for use as disinfectants in a wide variety of fields of application.
The following table summarizes the test results of a number of process products that were tested on gram-positive and gram-negative germs, on pathogenic yeasts and non-pathogenic molds.
table
Toxicity in the mouse in mg / 20 g of compounds a and b (dose tol. Max.) A b p. o.> 100 12, 5 s. c. 4 0, 8
Limit values for bactericidal effectiveness in y / ml after 15 minutes a) Bacteria a b
Staphylococcus aureus 8 62, 5
E. Coli 62,5,250
B. Typhi 31, 5 62, 5
Limit values for bacteriostatic effectiveness in y / ml
Streptococcus haemolyticus 0, 8 2
Staphylococcus aureus 0, 4 2
Corynebacterium diphtheriae 4 4
E.
Coli 15, 6 62, 5
Pseudomonas aeruginosa 31, 5 62, 5
Limits of fungistatic activity in y / ml b) Pathogenic yeasts 20 20
Candida albicans c) Apathogenic molds 40 40
Penicillium glaucum a = 1- (or 4-) methyl-1-hydroxyethyl-4- [yyy-tri- (4-chlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate. b = 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4- [/ 3- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazinium methyl sulfate.
The test results contained in the table show that the products of the process have a bacteriostatic activity reaching up to a limit concentration of about 0.5 γ ml. The bactericidal effect occurs up to a limit concentration of about 8-15 μg / ml. The fungistatic effectiveness is roughly in the same range. The compatibility of the products of the process is also excellent, as can be seen from the toxicity data given.
The products of the process can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the addition of pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations compounds come into consideration that do not react with the new process products, z. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyethylene glycol, cholesterol, petrolatum, zinc oxide, titanium dioxide and the like. a. common carriers.
The products of the process or the corresponding pharmaceutical preparations can be sterilized and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts that influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
Example I 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] -pipenzinium methyl sulfate
A solution of 6 g of dimethyl sulfate in 25 cm3 of benzene is added dropwise to a solution of 25 g of 1-butyl-4- [yyy-tri- (4! - chlorophenyl) propyl] piperazine in 100 cm3 of benzene and then added dropwise for 1 hour heated under reflux. After cooling, add 50 cm3 of petroleum ether. The quaternary salt crystallizes very slowly, faster when inoculated.
It is filtered off with suction and 19 g of 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4 - [γ; γ; γ-tri- [4'-chlorophenyl) -iperazinium methyl sulfate, which is obtained by recrystallization from benzene / ether can still be cleaned. The product obtained in this way still contains solvent in the crystal, if dried for several hours in a vacuum at 80 it sinters together and then melts at 134-136.
Example 2
1- (or 4-) methyl 1- (ss-hydroxyethyl-4 - [γ; γ; γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate
A solution of 7.3 g of dimethyl sulfate in 25 cm3 of benzene is added dropwise to a solution of 29 g of 1- (p-hydroxyethyl) 4- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazine in 150 cm3 of benzene and then heated under reflux for one hour. The solvent is then distilled off and the residue is dissolved in 40 cm3 of ethyl acetate. If left standing for a long time, crystallization takes place. which can be accelerated by adding seed crystals.
19 g of 1- (or 4-) methyl 1- (ss-hydroxyethyl) -4- [yyy-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate are obtained, which can be recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether and melts at 138-140.
Example 3 1- (or 4-) methyl-1- ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate
A solution is added to a solution of 21.4 g of 1-ethyl-4- [ss- (4 'chlorophenyl) - γ (2', 4'-dichlorophenyl) p-prop [yl] piperazine in 150 cm 3 of benzene of 6.6 g of dimethyl sulfate in 50 cm3 of benzene and then stirred for 1 / hour at room temperature and one hour at boiling temperature. Two layers are formed in the process. After the benzene has been distilled off, the residue is dissolved in 75 cm3 of ethyl acetate, from which the quaternary salt slowly crystallizes.
24 g of 1- (or 4-) methyl-1-ethyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -γ- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazinium methyl sulfate are obtained . It can be recrystallized from acetone / diisopropyl ether and melts at 97 to 102.
Example 4 1- (or 4-) methyl-1-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium methyl sulfate
26.5 g of 1-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) -y- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazine are dissolved in 100 cm3 of benzene and a solution of 7 , 6 g of dimethyl sulfate in 25 cm3 of benzene are added dropwise, the mixture is then refluxed for one hour and the solvent is finally distilled off in vacuo. The residue is dissolved again in 50 cmS benzene and 100 cm3 petroleum ether is added. This excretes the quaternary salt as a viscous mass that slowly solidifies.
After reprecipitation in the same manner again, 21 g of 1- (or 4- (methyl 1-butyl-4- [ss- (4'-chlorophenyl) - γ (2 ', 4'-dichlorophenyl) - propyl] are obtained piperazinium methyl sulfate, melting point 108-113.