Verfahren zur Herstellung von neuen quaternären Piperaziniumverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von quaternären Piperaziniumverbindungen der Formel I
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worin n die Zahlen 1 oder 2, Rt ein Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierten Phenylrest, R2 und R gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluor-, Chlor- oder Bromatome substituierte Phenyl- oder Benzylreste, R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylamino-alkylgruppe,
deren Alkylkomponenten 1-4 Kohlenstoffatome enthalten können und R5 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit R4 und dem Stickstoffatom den Rest eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein weiteres Stickstoffatom unterbrochenen heterocyclischen Ringes bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Bis-(2-halogenäthyl)-amin der Formel II
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gegebenenfalls in Form eines entsprechenden Salzes, ein Amin der Formel III
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einwirken lässt.
Als Reste Rj, R2 und Rs kommen z. B. in Betracht:
Phenyl, 2-, 3- und 4-Chlorphenyl, 2-, 3- und 4 Chlorbenzyl sowie die entsprechenden Fluor- oder Bromderivate, 2,3- 2,4- 3,4- und 3,5-Dichlorphenyl, 2, 2,4-, 2,5-, 3,4- und 3,5-Dichlorbenzyl sowie die entsprechenden Bromderivate, 4-Fluorphenyl und 4 Fluorbenzyl.
Der Substituent R4 kann beispielsweise für Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek. Butyl- und tert.-Butylgruppen stehen. Als Alkylgruppen R5 kommen ebenfalls die vorstehend erwähnten Substituenten, vorzugsweise jedoch Methyl- oder Äthylgruppen in Betracht.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen Bis-(halogenäthyl)-amine in Betracht, die beispielsweise von folgenden primären Aminen abgeleitet sind: ss,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propylamin,
B-(4-Chlorphenyl)-r-(2,4-dichlorphenyl)c propylamin, p-(3,4-Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyl)- propylamin, ss, y-Bis-(3, 4-dichlorphenyl)-propylamin, y,Bis-(4-chIorphenyi) -propylamin, ss,y-Bis (2,4-dichlorphenyl)-propylamin, ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin, ss,ss-Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propylamin, ss, ss-Bis-(2, 4-dichlorbenzyl)-propylamin, ss (4-Chlorbenzyl)-y-(4-chlorphenyl)-propylamin, ss-(3,4-Dichlorbenzyl)-y-(3 ,4-dichlorphenyl) propylamin, ss-(4-Chlorphenyl)-y-(4-fluorphenyl)-propylamin,
ss-(4-Chlorphenyl)-y-(4-bromphenyl) propylamin, r,y,y-Tri-(chlorphenylY-propylamin, y-Phenyl1, y-bis- (4-chlorphenyl) -propylamin, y-(3-Chlorphenyl)-y, y-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, y-(3'-Fluorphenyl) y, y-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, y,y-Bls-(4-fluorphenyl);y-(4-chlorphenyl propylamin, y-(3, 4-Dichlorphenyl)-y, y-bis-(4-chlorphenyl)- propylamin, y-(3 ,4-Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyi)- propylamin.
Die als Ausgangsstoffe genannten, am Stickstoffatom durch zwei Halogenäthylgruppen substituierten Amine lassen sich aus den primären Aminen gewinnen. Zu diesem Zwecke kann man beispielsweise so vorgehen, dass man die genannten primären Amine mit Äthylenoxyd in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80-160 , oder mit Athylenchlorhydrin in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Calciumoxyd, bei zwischen 80-160 liegenden Temperaturen umsetzt.
Dabei entstehen die entsprechenden Bis-(fl-hydroxy- äthyl)-amine, deren Hydroxygruppen durch Reaktion mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorigsäurehalogeniden, Phosphorsäurehalogeniden oder Thionylchlorid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform, durch ein Halogenatom ersetzt werden können.
Besonders vorteilhaft ist die Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid. Man erhält dann nach dem Verdampfen des Lösungs- und überschüssigen Chlorierungsmittels die Hydrochloride der Bis-(ss chloräthyl)-amine, die ohne Isolierung der freien Basen für die weitere Umsetzung verwendet werden können.
Überraschenderweise erfolgt bei der Umsetzung der Bis-(2-halogenäthyl)-amine mit den Aminen der Formel III nicht etwa, wie man hätte erwarten sollen, der Austausch je eines Halogenatoms gegen eine Aminogruppe, sondern es tritt Ringschluss unter Bil- dung monoquaternärer Piperaziniumsalze ein. Auch bei Verwendung eines grossen Überschusses an Aminen der Formel III verläuft die Reaktion in gleicher Weise. Die Struktur dieser Piperaziniumsalze ist eindeutig. Die Reste R4 und R5 befinden sich am gleichen Stickstoffatom.
Zur erfindungsgemässen Umsetzung arbeitet man vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wobei z. B. niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol oder Äthanol in Betracht kommen. Zum Abfangen des freiwerdenden Halogenwasserstoffs setzt man zweckmässig ein säurebindendes Mittel zu. Zu diesem Zweck sind z. B.
Alkalicarbonate, Alkalibicarbonate oder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, geeignet. Das als Umsetzungskomponente des Amins dienende Alkyl-bis-(ss-halogenäthyl)-amin kann sowohl in Form der freien Base als auch in Form eines entsprechenden Salzes, beispielsweise in Form des Hydrochlorids, eingesetzt werden. Im letzteren Fall muss die basische Verbindung in zweifachmolekularem Überschuss zugefügt werden. Die zur Umsetzung erforderlichen Temperaturen variieren je nach Art der eingesetzten Ausgangs stoffe und Lösungsmittel. Zur Beschleunigung der Reaktion ist es vorteilhaft, bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise zwischen 80-160 , zu arbeiten. Die Umsetzung kann sowohl im offenen Gefäss als auch im Autoklaven vorgenommen werden.
Zur Aufarbeitung macht man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Basen, z. B. Natronlauge, alkalisch und extrahiert die bei der Reaktion gebildeten Piperazine mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Da die freien Piperazine im allgemeinen nicht unzersetzt destillierbar sind, ist es zweckmässig, sie durch Überführung in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorteilhaft in die entsprechenden Hydrochloride, zu reinigen.
Die quaternären Verbindungen kristallisieren aus der Reaktionslösung beim Erkalten aus oder können durch Behandlung mit geeigneten Lösungsmitteln, gegebenenfalls nach vorhergehendem Eindampfen der Reaktionsmischung, in fester Form erhalten werden.
Der Ort der Salzbildung ist nicht ganz eindeutig, doch ist das Stickstoffatom, welches den Rest R4 trägt, aus sterischen Gründen zur Salzbildung bevorzugt, so dass die erhaltenen Produkte wahrscheinlich überwiegend aus Salzen bestehen, in deren Molekül der Rest R5 an dieses Stickstoffatom gebunden ist.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung hergestellten monoquaternären Piperaziniumsalze stellen in den meisten Fällen kristalline Körper dar, die oft Kristallwasser enthalten. Sie sind im Wasser, selbst im schwach alkalischen Bereich, zum grössten Teil löslich. Die an den Salzen zugrunde liegenden Piperaziniumhydroxyde sind starke Basen.
Die Verfahrens erzeugnisse besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakteriostatische, bakterizide, fungistatische und fungizide Effekte genannt seien. Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen z. B. zur Verwendung als Desinfektionsmittel auf den verschiedensten Anwendungsgebieten geeignet.
In der nachstehenden Tabelle sind die Prüfungsergebnisse einer Reihe von Verfahrens erzeugnissen, die an grampositiven und gramnegativen Keimen, an pathogenen Hefen und apathogenen Schimmelpilzen getestet wurden, zusammengefasst.
Tabelle
Toxizität an der Maus in mg/20 g der
Verbindungen a-c (Dosis tol. max.) a b c p. o. > 100 25 25 s. c. 2 2 5
Grenzwerte der bakteriziden Wirksamkeit in y/ml nach 15 Minuten a) Bakterien a b c Staphylococcus aureus 7,8 15,6 31,5 E. Coli 62,5 31,5 125 B. Typhi 62,5 15,6 31,5
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirksamkeit in y/ml Streptococcus haemolyticus 1,6 1,6 3 Staphylococcus aureus 1,6 0,4 3 Corynebacterium diphtheriae 3,1 3 8 E.
Coli 16,5 31,5 31,5 Pseudomonas aeruginosa 5 31,5 31,5
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen in ylml Candida albicans 62,5 15,6 31,5 c) Apothogene Schimmelpilze Penicillium glaucum 31,5 7,8 31,5 a = 1,1-Diäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazonium- bicarbonat; b = 1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-Dichlorphenyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl) prnpyl]-piperazinium-chlorid; c = 3-[ss-(3',4'-Dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-9-methyl-
3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undekanium-chlorid.
Aus den in der Tabelle enthaltenen Prüfungsergebnissen geht hervor, dass die Verfahrenserzeugnisse eine bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 0,5 y/ml reichende bakteriostatische Wirksamkeit besitzen. Die bakterizide Wirkung tritt bis zu einer Grenzkonzentration von etwa 8-15 r/ml ein ; die fungistatische Wirksamkeit liegt etwa in der gleichen Grö ssenordnung. Die Verträglichkeit der Verfahrenserzeugnisse ist, wie aus den angegebenen Toxizitäten hervorgeht, ebenfalls ausgezeichnet.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Verbindungen in Betracht, die mit den neuen Verfahrens erzeugnissen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die Verfahrens erzeugnisse bzw. die entsprechenden galenischen Zubereitungen können sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Beispiel I 1,1-Diäthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl] piperazinium-dicarbonat
55,2 g N-[γ,γ,γ-Tri-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 300 cm3 Alkohol und 22 g Diäthylamin werden in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel grösstenteils ab destilliert, der Rück stand in Wasser gegossen und mit Natronlauge stark alkalisch gemacht. Man extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit Äthylacetat, trocknet letzteres über festem Kaliumhydroxyd und leitet nach dem Filtrieren Kohlendioxydgas ein. Der entstandene geringe Niederschlag wird abfiltriert, im Filtrat der Essigsäure äthylester zum grössten Teil ab destilliert und der Rückstand mit Ather versetzt.
Nach langem Stehen, schneller beim Animpfen, kristallisiert das l,l-Di äthyl-4-[γ,γ,γ-tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-piperazi- nium-bicarbonat aus. Die Ausbeute beträgt 37 g. Es kann aus Äthylacetat oder Acetonitril sumkristallisiert werden und schmilzt bei 148-150 unter schwacher Zersetzung.
Beispiel 2 3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3,6-diaza- spiro-[5,5]-undecadium-bicarbonat
55,2 g N-[r,r,r-Tn-(4-chlorphenyl)propyl]-N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amid-hydrochlorid, 300 cm3 Alkohol und 26 g Piperidin werden im Schüttelautoklaven 5 Stunden auf 120-130 erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in wenig Wasser, macht mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mehrmals mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Nach dem Abtrennen des Trockenmittels leitet man in die erhaltene Lösung Kohlenoxydgas, engt dann auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit etwa 1,5 1 Äther. Das 3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-3 6- diaza-spiro-[5,5]-undecanium-bicarbonat kristallisiert rasch aus und kann nach mehrstündigem Stehen abgesaugt werden. Das leicht bräunliche Produkt schmilzt bei 138-141 . Es kann durch Umkristallisieren aus Dioxan/Äther und aus Acetonitril farblos erhalten werden, wobei der Schmelzpunkt unverändert bleibt.
Beispiel 3 3-[γ,γ,γ-Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-9-methyl-
3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid
Man erhitzt eine Mischung von 55,2 g N-[y, y,- Tri-(4'-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl) amin-hydrochlorid, 300 cm3 Alkohol und 20 g N Methyl-piperazin im Schüttelautoklaven 5 Stunden auf 120-130 . Nach dem Erkalten saugt man das ausgefallene Produkt ab und engt das Filtrat vollkommen ein. Rückstand und abgesaugte Substanz werden in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Dann extrahiert man viemal mit Äthylacetat, trocknet die vereinigten Auszüge über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel vollkommen ab. Den Rückstand behandelt man mit wenig Aceton, wobei er kristallin erstarrt.
Man erhält 20 g 3-[y, y, y-Tri-(4'-chlorphenyl) ; propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid vom Schmelzpunkt 2o7-270 . (Diunkelfär- bung beginnend bei etwa 2200. > Es kann aus Acetonitril umkristallisiert werden, ohne dass sich der
Schmelzpunkt ändert. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser.
Beispiel 4 1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-dichlorbenzyl)-γ-(3',4'- dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid
Eine Mischung von 40 g N-[ss-(3,4-Dicghlorbenzyl)- r- (3v4-dichlorphenyl)-propyl]-NnN-bis-(ss-chloräthyl) amin-hydrochlorid, 18,4 g Diäthylamin und 250 cm3 Alkohol werden im Autoklaven 5 Stunden auf 110 bis 1300 erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol zum grössten Teil ab, giesst den Rückstand in Wasser, macht mit Natronlauge deutlich alkalisch und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel ab destilliert. Das zurückbleibende Öl wird auf dem Dampfbad mit 100 cm3 Athyl- acetat behandelt, wobei es kristallisiert. Man setzt noch 100 cm3 Diisopropyläther zu, kühlt und saugt ab.
Es werden 30 g 1,1-Diäthyl-4-[ss-(3',4'-dichlor- benzyl)-γ-(3',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium- chlorid gewonnen, die aus Isopropanol/Dusopropyl- äther umkristallisiert werden können. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser; es schmilzt bei 191-192 unter Zersetzung.
Beispiel 5 3-[ss-(3',4'-Dichlorbenzyl)-γ-(3',4'-dichlor- phenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro [5,5]-undecaniumchorid
Man erhitzt ein Gemisch von 34 g N-[ss-(3, 4- Dichlorbenzyl)-γ-(3,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 250 cm3 Alkohol und 21 g N-Methylpiperazin 5 Stunden in einem Schüttelautoklaven auf 1200. Der Alkohol wird dann zum grössten Teil abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Natronlauge deutlich alkalisch gemacht. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die vereinigten Auszüge über Magnesiumsulfat und engt sie wieder ein. Der kristallin erstarrende Rückstand wird in 150 cm3 Isopropanol gelöst, mit Tierkohle geklärt und durch Zusatz von 500 cm3 Diisopropyläther wieder gefällt.
Man erhält 30 g 3-[fl-(3',4'-dichlorb enzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl)L propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid, das zur weiteren Reinigung aus Acetonitril umkristallisiert und dann bei 900 im Vakuum getrocknet werden kann. Das praktisch farblose Produkt schmilzt bei 2342360 unter Dunkelfärbung und enthält 1 Mol Kristallwasser.
Beispiel 6 3--(4¯Chlorphenyl > -y-(2,4/-dichlorphe propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5] undecaniumchlorid-hydrochlorid
47,6 g N - [ss - (4- Chlorphenyl) - y - (2,4-dichlor- phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 300 cm3 Alkohol und 22 g N-Methylpiperazin werden zusammen in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-130 erhitzt. Dann wird der Alkohol ab destilliert, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Äther überschüssiges Methylpiperazin extrahiert. Nun macht man die wässrige Phase durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge stark alkalisch und schüttelt mehrmals mit Chloroform aus.
Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit 24 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 3 - [ss - (4'-Chlorphenyl)-3-(2',4'-dichlor- phenyl)-propyl]-9-methyl-3,6,9-triaza-spiro-[5,5]-undecaniumchlorid-hydrochlorid scheidet sich sofort in fester Form aus. Nach dem Umkristallisieren aus
100 cm3 Alkohol erhält man 30 g des mit 2 Mol Wasser kristallisierenden Salzes von Schmelzpunkt 274-276 .
Beispiel 7
1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis-(4'-chlorbenzyl)-propyl] piperazinium-chlorid
Eine Mischung von 23,5 g N-[ss,ss-Bis-(4'-chlor- benzyly - propyl] - N,N -bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydro- chlorid, 100 cm3 Alkohol und 11 g Diäthylamin wer den in einem Autoklaven 5 Stunden auf 120-1300 erhitzt. Dann destilliert man das Lösungsmittel ab und versetzt den Rückstand mit wenig Wasser, wobei Kristallisation stattfindet. Man saugt ab und kristalli siert das saugtrockene Produkt aus 35 cm3 Acetonitril um, dem man zum Schluss noch 50 cm3 Diisopropyl äther zusetzt. Man erhält 20 g 1,1-Diäthyl-4-[ss,ss-bis- (4'-chlorbenzyl)-propyl]-piperaziniumchlorid, das durch nochmalige Kristallisation aus Acetonitril/Di- isopropyläther weiter gereinigt werden kann.
Es be ginnt sich bei 2100 braun zu färben und schmilzt bei
222-224 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsstoff dienende N-[ss,fl-Bis-(4'- chlorbenzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
124 g ss,ss-Bis-(4-chlorbenzyl)-propylamin werden in 250 cm3 Benzol gelöst und nach Zugabe von
57 cm3 Äthylenoxyd in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1400 erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Öl löst man in 100 bis 150 cm3 Diisopropyläther. Beim Stehen findet langsam Kristallisation statt, die man durch Zugabe von Petroläther verbessern kann. Nach dem Absaugen werden 70 g N-[ss,ss-Bis(4-chlorbenzyl)-propyl]- N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin erhalten, die sich aus Diisopropyläther umkristallisieren lassen und bei 114 bis 1160 schmelzen.
Zu einer Lösung von 32 g N-[ss,ss-Bis-(4chlor- benzyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin in 70 cm3 Chloroform tropft man unter Rühren bei
15-20 39 g Thionylchlorid und erhitzt anschliessend noch eine Stunde unter Rückfluss; dann destilliert man das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid ab, löst den Rückstand in 50 cm3 Benzol und setzt noch 500 cm3 Äther zu. So werden 32 g N-[ss,ss-Bis- (4- chlorbenzyl)-propy2]-N,N-bis-(2-chloräth hydrochlorid erhalten. Es lässt sich aus Essigsäure äthylester/ Diisopropyläther umkristallisieren und schmilzt dann bei 163-1660. Für weitere Umsetzungen kann auch das Rohprodukt verwendet werden.
Beispiel 8 1,1-Diäthyl-4-[ss-(2',4'-dichlorbenzyl)-γ- (2',4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperazinium chlorid
39,3 g N - [ss - (2,4-Dichlorbenzyl)-y-(2,4-dichlor- phenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid, 16,5 g Diäthylamin und 100 cm3 Äthanol werden in geschlossenem Gefäss 5 Stunden auf 110 bis 1200 erhitzt. Dann destilliert man den Alkohol ab, löst den Rückstand in Wasser und schüttelt nach Zugabe von etwas 2n Natronlauge mit Äther aus. Anschliessend extrahiert man die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, trocknet die vereinigten Methylenchloridauszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das zurückbleibende dickflüssige Ö1 wird in 100 cm3 Acetonitril gelöst.
Beim langsamen Zugeben von 500 cm3 Diisopropyl äther kristallisieren 34 g 1,1 -Diäthyl-4-[ss-(2',4'- dichlorphenyl)-y-(2', 4'-dichlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid aus. Das Verfahrenserzeugnis kann durch Umkristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln weiter gereinigt werden. Das Salz enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 130-1310.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte N-[p-(2,4-Di- chlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propyl]-N,N-bis- (ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: 183 g ss-(2,4-Dichlorben- zyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-propylamin und 81 cm3 Äthylenoxyd werden in 500 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein dickflüssiges Ö1 zurück, in dem sich bei langem Stehen Kristalle bilden.
Das Rohprodukt wird in Diisopropyl äther gelöst; nach dem Animpfen erhält man 162 g N-[ss-(2,4-Dichlorbenzyl)-γ-(2,4-dichlorphenyl)-pro- pyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin vom Schmelzpunkt 89-900. Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 155-1560.
Zu einer Lösung von 70 g N-[ss-(2,4-Dichiorben- zyl)-y-(2,4- dichlorphenyl)!- propyl]- N,N-bis- (sshydroxyäthyl)-amin in 130 cm3 Chloroform werden bei 200 unter Rühren 75 g Thionylchlorid getropft und das Reaktionsgemisch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids löst man den Rückstand in 100 cm3 Benzol und setzt 1000 cm3 Diäthyläther hinzu. Das ausgefällte N-[ss- (2,4- Dichiorbenzyl)' - - (2,4- dichlorphenyl)-propyl] N,N-bis-(ss-chloräthyl)-amim-hydrochlorid kristallisiert beim Reiben rasch durch. Die Ausbeute beträgt 77 g.
Das so erhaltene Produkt kann direkt zur weiteren Umsetzung verwendet werden. Aus Benzol umkristallisiert, schmilzt es bei 108-1100.
Beispiel 9 1,1 -Diäthyl-4-[ss-(3 4'-dichlorphenyl)-y-(4'- chlorphenyl)-propyl]-piperaziniumchlorid
Man erhitzt 47,6 g N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ- (4-chlorphenyl)-propyl l-N, N-bis- (ss-chloräthyl)-amin- hydrochlorid, 35,5 g Diäthylamin und 200 cm3 Äthanol im geschlossenen Gefäss 5 Stunden lang auf 110-120 . Dann destilliert man den Alkohol weitgehend ab, löst den Rückstand in Wasser, versetzt mit etwas 2n Natronlauge, schüttelt mit Äther aus und extrahiert dann die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anrühren mit 150 cm3 Äthylacetat nach einiger Zeit durch.
Durch Animpfen kann die Kristallisation be schleunigt werden. Man erhält 25 g 1,1-Diäthyl-4- [ss-(3',4'-dichlorphenyl)-γ-(4'-chlorphenyl)-propyl]- piperaziniumchlorid, das durch Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropyläther weiter gereinigt werden kann.
Das Salz enthält 2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 818-90 .
Das als Ausgangsprodukt dienende N-[ss-(3,4 Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N-bis-(ss- chloräthyl)-amin-hydrochlorid kann z. B. folgendermassen hergestellt werden: 150 g ss-(3,4-Dichlor- phenyl)-γ-(4-chlorphenyl)-propylamin und 63 cm3 Äthylenoxyd werden in 250 cm3 Benzol gelöst und im geschlossenen Gefäss 5 Stunden lang auf 110-120 erhitzt. Nach dem vollkommenen Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleiben 197 g N-[ss-(3,4- Dichlorphenyl)-y-(4-chlorphenyl)- propyl]-N,N-bis-(ss-hydroxyäthyl)-amin als dunkelgelbes, sehr zähes Ö1 zurück.
183 g N-[ss-(3,4-Dichlorphenyl)-γ-(4-chlorphenyl) propyl]-N,N- bis- (-hydrorryäther)-amin werden in 400 cm Chloroform gelöst und bei 10-20 183 g Thionylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann wird das Chloroform und das überschüssige Thionylchlorid vollkommen abdestilliert. Man erhält das N-[ss-(3,4- Dichlorphenyl}-y-(4-chlorbenzyl} ; propyl]-N, N-bis-(ss- chloräthyl)-amin-hydrochlorid als dunkles, sehr zähes Produkt, das in dieser Form zur weiteren Umsetzung verwendet werden kann.
Beispiel 10 1,1-Diäthyl-4-[γ,γ-bis-(4'-chlorpheyl)-propyl] piperaziniumchlorid
44,2 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N,N- bis-(ss-chloräthyl)-amin-hydrochlorid und 35,5 g Di äthylamin werden in 200 cm3 Äthanol 5 Stunden in geschlossenem Gefäss auf 110-120 erhitzt. Das nach dem Abdestillieren des Alkohols zurückbleibende Produkt wird in Wasser gelöst. Nach Zusatz von etwas 2n Natronlauge schüttelt man mit Äther durch und extrahiert dann die wässrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid. Aus den vereinigten Methylenchloridauszügen gewinnt man nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels ein zähes Produkt, das beim Anreiben mit 100 cm3 Aceton nach einiger Zeit durchkristallisiert.
(Rascher erfolgt die Kristallisation durch Animpfen.) Man erhält 20 g 1,1 -Diäthyl-4-[γ,γ-bis-(4'-chlorphenyl)-pro- pyl]-piperaziniumchlorid, die durch Umkristallisation aus Acetonitril/Diisopropyläther noch gereinigt werden können. Das Salz enthält 1/2 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 207-208 unter Zersetzung.
Das als Ausgangsstoff eingesetzte N-[γ,γ-Bis-(4- chlorphenyl)- propyl]-N,N-bis -CB-chloräthyl)-amin- hydrochlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 147 g y,y-Bis-(4-chlorphenyl)-propylamin und 74 cm3 Äthylenoxyd werden in 350 cm3 Benzol gelöst und in einem Autoklaven 5 Stunden lang auf 110-120 erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck hinterbleiben 195 g N-[y,y- Bis-(4-chlorphenyl)-propyl]-N, N-bis-(ss-hydroxyäthyl)- amin in Form eines dunkelgelben dickflüssigen Öls.
Zu einer Lösung von 192 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlor- phenyl) - propyl] - N,N - bis-(ss-hydroxyäthyl)amin in 400 cm3 Chloroform tropft man bei 10-20 236 g Thionylchlorid und erhitzt dann noch eine Stunde unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und überschüssigen Chlorierungsmittels löst man den Rückstand in 200 cm3 Äthylacetat.
Durch Zugabe von 750 cm3 Äther und einigen Impfkristallen erhält man 139 g N-[γ,γ-Bis-(4-chlorphe- nyl)-propyl]-N, N-bis-(ss-chloräthyl)-arnin-hydrochlorid als hellbraunes Pulver, das ohne weitere Reinigung umgesetzt werden kann. Die Verbindung lässt sich durch Umkristallisieren aus Äthylacetat/Diisopropyl- äther weiter reinigen und schmilzt dann bei 158 bis 1610.
Process for the preparation of new quaternary piperazinium compounds
The present invention relates to a process for the preparation of quaternary piperazinium compounds of the formula I.
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wherein n is the numbers 1 or 2, Rt is a hydrogen atom, the methyl group or a phenyl radical optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms, R2 and R optionally substituted by one or more fluorine, chlorine or bromine atoms phenyl or Benzyl radicals, R4 a hydrogen atom, an alkyl group with 1-4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group with 1-4 carbon atoms or a dialkylamino-alkyl group,
the alkyl components of which can contain 1-4 carbon atoms and R5 denotes an alkyl group with 1-4 carbon atoms or, together with R4 and the nitrogen atom, the remainder of a saturated heterocyclic ring, optionally interrupted by a further nitrogen atom, characterized in that a bis (2 -haloethyl) amine of the formula II
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optionally in the form of a corresponding salt, an amine of the formula III
EMI1.3
can act.
The radicals Rj, R2 and Rs come e.g. B. Consider:
Phenyl, 2-, 3- and 4-chlorophenyl, 2-, 3- and 4-chlorobenzyl and the corresponding fluorine or bromine derivatives, 2,3- 2,4- 3,4- and 3,5-dichlorophenyl, 2, 2 , 4-, 2,5-, 3,4- and 3,5-dichlorobenzyl and the corresponding bromine derivatives, 4-fluorophenyl and 4-fluorobenzyl.
The substituent R4 can, for example, represent methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl and tert-butyl groups. The abovementioned substituents, but preferably methyl or ethyl groups, are also suitable as alkyl groups R5.
As starting materials for the process according to the invention, bis (haloethyl) amines come into consideration, which are derived, for example, from the following primary amines: ss, γ-bis (4-chlorophenyl) propylamine,
B- (4-chlorophenyl) -r- (2,4-dichlorophenyl) c propylamine, p- (3,4-dichlorophenyl) -y- (4-chlorophenyl) -propylamine, ss, y-bis- (3, 4 -dichlorphenyl) -propylamine, y, bis- (4-chlorphenyi) -propylamine, ss, y-bis (2,4-dichlorophenyl) -propylamine, ss, ss-bis- (4-chlorobenzyl) -propylamine, ss, ss -Bis- (3, 4-dichlorobenzyl) -propylamine, ss, ss-Bis- (2,4-dichlorobenzyl) -propylamine, ss (4-chlorobenzyl) -y- (4-chlorophenyl) -propylamine, ss- (3 , 4-dichlorobenzyl) -y- (3, 4-dichlorophenyl) propylamine, ss- (4-chlorophenyl) -y- (4-fluorophenyl) propylamine,
ss- (4-chlorophenyl) -y- (4-bromophenyl) propylamine, r, y, y-tri- (chlorophenylY-propylamine, y-phenyl1, y-bis- (4-chlorophenyl) propylamine, y- (3 -Chlorophenyl) -y, y-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, y- (3'-fluorophenyl) y, y-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, y, y-Bls- (4-fluorophenyl y- (4-chlorophenyl propylamine, y- (3, 4-dichlorophenyl) -y, y-bis- (4-chlorophenyl) -propylamine, y- (3, 4-dichlorophenyl) -y- (4-chlorophenyl) ) - propylamine.
The amines mentioned as starting materials and substituted on the nitrogen atom by two haloethyl groups can be obtained from the primary amines. For this purpose, one can proceed, for example, that the primary amines mentioned with ethylene oxide in an inert solvent such as benzene, at an elevated temperature, preferably at 80-160, or with ethylene chlorohydrin in the presence of an acid-binding agent, for. B. calcium oxide, at temperatures between 80-160.
The corresponding bis (fl-hydroxy-ethyl) amines are formed, the hydroxyl groups of which can be replaced by a halogen atom by reaction with halogenating agents such as phosphorous acid halides, phosphoric acid halides or thionyl chloride in the presence of an inert solvent, e.g. a chlorinated hydrocarbon such as chloroform .
The action of excess thionyl chloride is particularly advantageous. After evaporation of the solvent and excess chlorinating agent, the hydrochlorides of the bis (ss chloroethyl) amines are obtained, which can be used for the further reaction without isolating the free bases.
Surprisingly, when the bis (2-haloethyl) amines are reacted with the amines of the formula III, one halogen atom is not replaced by an amino group, as one would have expected, but ring closure occurs with the formation of monoquaternary piperazinium salts . Even when using a large excess of amines of the formula III, the reaction proceeds in the same way. The structure of these piperazinium salts is clear. The radicals R4 and R5 are on the same nitrogen atom.
For the inventive reaction one works advantageously in the presence of a solvent or diluent, where z. B. low molecular weight aliphatic alcohols such as methanol or ethanol come into consideration. An acid-binding agent is expediently added to trap the hydrogen halide released. For this purpose z. B.
Alkali carbonates, alkali bicarbonates or tertiary amines, such as pyridine or triethylamine, are suitable. The alkyl bis (ss-haloethyl) amine serving as a conversion component of the amine can be used either in the form of the free base or in the form of a corresponding salt, for example in the form of the hydrochloride. In the latter case, the basic compound must be added in a two-fold molecular excess. The temperatures required for the reaction vary depending on the type of starting materials and solvents used. To accelerate the reaction, it is advantageous to work at elevated temperatures, for example between 80-160. The conversion can be carried out either in an open vessel or in an autoclave.
For working up, the reaction mixture is made by adding bases, e.g. B. sodium hydroxide solution, alkaline and extracted the piperazines formed in the reaction with a suitable organic solvent. Since the free piperazines cannot generally be distilled without decomposition, it is expedient to purify them by converting them into a corresponding acid addition salt, advantageously into the corresponding hydrochloride.
The quaternary compounds crystallize out of the reaction solution on cooling or can be obtained in solid form by treatment with suitable solvents, optionally after prior evaporation of the reaction mixture.
The location of the salt formation is not entirely clear, but the nitrogen atom which bears the radical R4 is preferred for steric reasons for salt formation, so that the products obtained probably consist predominantly of salts in whose molecule the radical R5 is bonded to this nitrogen atom.
The monoquaternary piperazinium salts produced by the process according to the invention are in most cases crystalline bodies which often contain water of crystallization. They are for the most part soluble in water, even in the weakly alkaline range. The piperazinium hydroxides on which the salts are based are strong bases.
The products of the process have valuable therapeutic properties with good tolerability, of which in particular bacteriostatic, bactericidal, fungistatic and fungicidal effects may be mentioned. Due to these properties, the compounds are z. B. suitable for use as a disinfectant in a wide variety of applications.
The table below summarizes the test results for a number of process products that were tested on gram-positive and gram-negative germs, on pathogenic yeasts and non-pathogenic molds.
table
Toxicity to the mouse in mg / 20 g der
Compounds a-c (dose tol. Max.) A b c p. o.> 100 25 25 s. c. 2 2 5
Limit values of bactericidal effectiveness in y / ml after 15 minutes a) Bacteria a b c Staphylococcus aureus 7.8 15.6 31.5 E. Coli 62.5 31.5 125 B. Typhi 62.5 15.6 31.5
Limit values of bacteriostatic effectiveness in y / ml Streptococcus haemolyticus 1.6 1.6 3 Staphylococcus aureus 1.6 0.4 3 Corynebacterium diphtheriae 3.1 3 8 E.
Coli 16.5 31.5 31.5 Pseudomonas aeruginosa 5 31.5 31.5
Limits of fungistatic activity b) Pathogenic yeasts in ylml Candida albicans 62.5 15.6 31.5 c) Apothogenic molds Penicillium glaucum 31.5 7.8 31.5 a = 1,1-diethyl-4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazonium bicarbonate; b = 1,1-diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium chloride; c = 3- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) - γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -9-methyl-
3,6,9-triaza-spiro [5,5] -undekanium-chloride.
The test results contained in the table show that the products of the process have a bacteriostatic activity reaching up to a limit concentration of about 0.5 μg / ml. The bactericidal effect occurs up to a limit concentration of about 8-15 r / ml; the fungistatic effectiveness is roughly in the same range. The compatibility of the products of the process is also excellent, as can be seen from the toxicities given.
The process products can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the admixture of pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations compounds come into consideration that do not react with the new process products, eg. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyethylene glycol, cholesterol, petroleum jelly, zinc oxide, titanium dioxide and other common carriers.
The products of the process or the corresponding pharmaceutical preparations can be sterilized and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
Example I 1,1-Diethyl-4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium dicarbonate
55.2 g of N - [γ, γ, γ-tri (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (s-chloroethyl) amine hydrochloride, 300 cm3 of alcohol and 22 g of diethylamine are heated to 1200 in an autoclave for 5 hours. Most of the solvent is then distilled off, the residue is poured into water and made strongly alkaline with sodium hydroxide solution. The solution obtained is extracted three times with ethyl acetate, the latter is dried over solid potassium hydroxide and, after filtration, carbon dioxide gas is passed in. The small precipitate formed is filtered off, most of the ethyl acetate is distilled off in the filtrate and ether is added to the residue.
After standing for a long time, faster during inoculation, the 1,1-diethyl 4 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) propyl] piperazinium bicarbonate crystallizes out. The yield is 37 g. It can be recrystallized from ethyl acetate or acetonitrile and melts at 148-150 with weak decomposition.
Example 2 3 - [γ, γ, γ-tri (4'-chlorophenyl) propyl] -3,6-diaza-spiro [5.5] -undecadium bicarbonate
55.2 g of N- [r, r, r-Tn- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amide hydrochloride, 300 cm3 of alcohol and 26 g of piperidine are placed in the shaking autoclave 5 Heated to 120-130 hours. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in a little water, made strongly alkaline with concentrated sodium hydroxide solution and extracted several times with ethyl acetate. The organic layer is dried over potassium hydroxide.
After the desiccant has been separated off, carbon oxide gas is passed into the solution obtained, then concentrated to a small volume and about 1.5 liters of ether are added. The 3 - [γ, γ, γ-tri (4'-chlorophenyl) propyl] -3 6-diaza-spiro- [5,5] -undecanium bicarbonate crystallizes out quickly and can be suctioned off after standing for several hours will. The slightly brownish product melts at 138-141. It can be obtained colorless by recrystallization from dioxane / ether and from acetonitrile, the melting point remaining unchanged.
Example 3 3 - [γ, γ, γ-tri- (4'-chlorophenyl) -propyl] -9-methyl-
3,6,9-triaza-spiro- [5,5] -undecanium chloride
A mixture of 55.2 g of N- [y, y, -tri- (4'-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ß-chloroethyl) amine hydrochloride, 300 cm3 of alcohol and 20 g is heated N methyl-piperazine in a shaking autoclave at 120-130 for 5 hours. After cooling, the precipitated product is suctioned off and the filtrate is completely concentrated. The residue and the extracted substance are dissolved in water and made slightly alkaline with dilute sodium hydroxide solution. Then it is extracted many times with ethyl acetate, the combined extracts are dried over sodium sulfate and the solvent is completely distilled off. The residue is treated with a little acetone, whereupon it solidifies in crystalline form.
20 g of 3- [y, y, y-tri- (4'-chlorophenyl); propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro [5,5] -undecanium chloride, melting point 2o7-270. (Darkening begins at around 2200.> It can be recrystallized from acetonitrile without the
Melting point changes. The salt contains 1 mole of crystal water.
Example 4 1,1-Diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazinium chloride
A mixture of 40 g of N- [ss- (3,4-dichlorobenzyl) - r- (3v4-dichlorophenyl) propyl] -NnN-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 18.4 g of diethylamine and 250 cm3 Alcohol are heated to 110 to 1300 in the autoclave for 5 hours. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is poured into water, made clearly alkaline with sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and then the solvent is distilled off. The oil that remains is treated with 100 cm3 of ethyl acetate on the steam bath, whereupon it crystallizes. Another 100 cm3 of diisopropyl ether is added, cooled and suctioned off.
30 g of 1,1-diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -piperazinium chloride are obtained, which from Isopropanol / diisopropyl ether can be recrystallized. The salt contains 1 mole of crystal water; it melts with decomposition at 191-192.
Example 5 3- [ss- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ- (3', 4'-dichlorophenyl) propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro [5 , 5] undecanium choride
A mixture of 34 g of N- [ss- (3, 4- dichlorobenzyl) -γ- (3,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride is heated, 250 cm3 of alcohol and 21 g of N-methylpiperazine in a shaking autoclave at 1200 for 5 hours. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water and made clearly alkaline with sodium hydroxide solution. It is extracted several times with chloroform, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and concentrated again. The residue, which solidifies in crystalline form, is dissolved in 150 cm3 of isopropanol, clarified with animal charcoal and precipitated again by adding 500 cm3 of diisopropyl ether.
30 g of 3- [fl- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4'-dichlorophenyl) L propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro- [ 5.5] undecanium chloride, which can be recrystallized from acetonitrile for further purification and then dried at 900 in vacuo. The practically colorless product melts at 2342360 with a dark color and contains 1 mol of water of crystallization.
Example 6 3 - (4¯Chlorophenyl> -y- (2,4 / -dichlorophe propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro- [5.5] undecanium chloride hydrochloride
47.6 g of N - [ss - (4-chlorophenyl) - y - (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 300 cm3 of alcohol and 22 g of N-methylpiperazine are heated together in an autoclave to 120-130 for 5 hours. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water, made alkaline with sodium carbonate and excess methylpiperazine is extracted with ether. The aqueous phase is now made strongly alkaline by adding concentrated sodium hydroxide solution and shaken out several times with chloroform.
The combined extracts are dried over magnesium sulfate and then mixed with 24 cm3 of 31% strength alcoholic hydrochloric acid. The 3 - [ss - (4'-chlorophenyl) -3- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propyl] -9-methyl-3,6,9-triaza-spiro- [5,5] - undecanium chloride hydrochloride separates out immediately in solid form. After recrystallizing from
100 cm3 of alcohol give 30 g of the salt which crystallizes with 2 mol of water and has a melting point of 274-276.
Example 7
1,1-Diethyl-4- [ss, ss-bis (4'-chlorobenzyl) propyl] piperazinium chloride
A mixture of 23.5 g of N- [ss, ss-bis (4'-chlorobenzyly - propyl] - N, N -bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 100 cm3 of alcohol and 11 g of diethylamine are heated in an autoclave to 120-1300 for 5 hours, the solvent is then distilled off, a little water is added to the residue, during which crystallization takes place Finally, 50 cm3 of diisopropyl ether are added to give 20 g of 1,1-diethyl-4- [ss, ss-bis- (4'-chlorobenzyl) propyl] piperazinium chloride, which is obtained by repeated crystallization from acetonitrile / diisopropyl ether can be further cleaned.
It starts to turn brown at 2100 and melts at
222-224 with decomposition.
Serving as starting material N- [ss, fl-bis (4'-chlorobenzyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride can, for. B. be manufactured as follows:
124 g of ss, ss-bis (4-chlorobenzyl) propylamine are dissolved in 250 cm3 of benzene and, after adding
57 cm3 of ethylene oxide heated to 1400 for 5 hours in an autoclave. The oil that remains after the solvent has been distilled off is dissolved in 100 to 150 cm3 of diisopropyl ether. When standing, crystallization slowly takes place, which can be improved by adding petroleum ether. After suctioning off 70 g of N- [ss, ss-bis (4-chlorobenzyl) propyl] - N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine, which can be recrystallized from diisopropyl ether and melt at 114 to 1160 .
A solution of 32 g of N- [ss, ss-bis (4chlorobenzyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine in 70 cm3 of chloroform is added dropwise with stirring
15-20 39 g of thionyl chloride and then refluxed for another hour; then the solvent and excess thionyl chloride are distilled off, the residue is dissolved in 50 cm3 of benzene and another 500 cm3 of ether is added. 32 g of N- [ss, ss-bis- (4-chlorobenzyl) -propy2] -N, N-bis- (2-chloroether hydrochloride) are obtained. It can be recrystallized from ethyl acetate / diisopropyl ether and then melts at 163 ° C. 1660. The crude product can also be used for further reactions.
Example 8 1,1-Diethyl-4- [ss- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -γ - (2', 4'-dichlorophenyl) -propyl] -piperazinium chloride
39.3 g of N - [ss - (2,4-dichlorobenzyl) -y- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride, 16, 5 g of diethylamine and 100 cm3 of ethanol are heated to 110 to 1200 for 5 hours in a closed vessel. The alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water and shaken out with ether after adding a little 2N sodium hydroxide solution. The aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride, the combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated. The viscous oil that remains is dissolved in 100 cm3 of acetonitrile.
When 500 cm3 of diisopropyl ether were slowly added, 34 g of 1,1-diethyl-4- [ss- (2 ', 4'-dichlorophenyl) -y- (2', 4'-dichlorophenyl) propyl] piperazinium chloride crystallized out. The product of the process can be further purified by recrystallization from the same solvents. The salt contains 1 mole of crystal water and melts at 130-1310.
The N- [p- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can, for example are prepared as follows: 183 g of ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propylamine and 81 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 500 cm3 of benzene and heated to 1200 in an autoclave for 5 hours . After the solvent has been distilled off, a thick oil remains, in which crystals form on standing for a long time.
The crude product is dissolved in diisopropyl ether; After inoculation, 162 g of N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -γ- (2,4-dichlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine from Melting point 89-900. The hydrochloride melts at 155-1560 after recrystallization from isopropanol.
To a solution of 70 g of N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) -y- (2,4-dichlorophenyl)! - propyl] - N, N-bis (s-hydroxyethyl) amine in 130 cm3 of chloroform 75 g of thionyl chloride are added dropwise at 200 with stirring and the reaction mixture is heated under reflux for one hour. After the solvent and the excess thionyl chloride have been distilled off, the residue is dissolved in 100 cm3 of benzene and 1000 cm3 of diethyl ether is added. The precipitated N- [ss- (2,4-dichlorobenzyl) '- - (2,4-dichlorophenyl) propyl] N, N-bis- (ss-chloroethyl) amime hydrochloride quickly crystallizes on rubbing. The yield is 77 g.
The product thus obtained can be used directly for further conversion. Recrystallized from benzene, it melts at 108-1100.
Example 9 1,1-Diethyl-4- [ss- (3 4'-dichlorophenyl) -y- (4'-chlorophenyl) -propyl] -piperazinium chloride
47.6 g of N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) -γ- (4-chlorophenyl) propyl IN, N-bis- (s-chloroethyl) amine hydrochloride, 35.5 g of diethylamine are heated and 200 cm3 of ethanol in a closed vessel for 5 hours to 110-120. Most of the alcohol is then distilled off, the residue is dissolved in water, a little 2N sodium hydroxide solution is added, it is extracted with ether and the aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue crystallizes after some time when stirred with 150 cm3 of ethyl acetate.
The crystallization can be accelerated by inoculation. 25 g of 1,1-diethyl-4- [ss- (3 ', 4'-dichlorophenyl) -γ- (4'-chlorophenyl) -propyl] -piperazinium chloride are obtained, which are further purified by recrystallization from acetone / diisopropyl ether can.
The salt contains 2 moles of crystal water and melts at 818-90.
The N- [ss- (3,4 dichlorophenyl) - γ- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (s-chloroethyl) amine hydrochloride used as the starting material can be e.g. B. be prepared as follows: 150 g of ss- (3,4-dichlorophenyl) - γ- (4-chlorophenyl) -propylamine and 63 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 250 cm3 of benzene and heated to 110- in a closed vessel for 5 hours. 120 heated. After the solvent has been completely distilled off under reduced pressure, 197 g of N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) -y- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-hydroxyethyl) amine remain as dark yellow, very tough oil back.
183 g of N- [ss- (3,4-dichlorophenyl) - γ- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis- (-hydrorryether) -amine are dissolved in 400 cm of chloroform and at 10-20 183 g thionyl chloride was added dropwise. The reaction mixture is refluxed for a further hour, then the chloroform and the excess thionyl chloride are completely distilled off. The N- [ss- (3,4-dichlorophenyl} -y- (4-chlorobenzyl}; propyl] -N, N-bis- (s-chloroethyl) amine hydrochloride is obtained as a dark, very viscous product which can be used in this form for further implementation.
Example 10 1,1-Diethyl-4 - [γ, γ-bis- (4'-chloropheyl) -propyl] piperazinium chloride
44.2 g of N - [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- (ss-chloroethyl) amine hydrochloride and 35.5 g diethylamine are in 200 cm3 Ethanol heated to 110-120 for 5 hours in a closed vessel. The product remaining after the alcohol has been distilled off is dissolved in water. After adding a little 2N sodium hydroxide solution, it is shaken with ether and the aqueous phase is then extracted several times with methylene chloride. After drying over magnesium sulfate and evaporation of the solvent, a viscous product is obtained from the combined methylene chloride extracts, which crystallizes after some time when rubbed with 100 cm3 of acetone.
(The crystallization takes place more quickly by inoculation.) 20 g of 1,1-diethyl-4 - [γ, γ-bis- (4'-chlorophenyl) propyl] -piperazinium chloride are obtained, which can be obtained by recrystallization from acetonitrile / Diisopropyl ether can still be cleaned. The salt contains 1/2 mole of water of crystallization and melts at 207-208 with decomposition.
The N - [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propyl] -N, N-bis -CB-chloroethyl) amine hydrochloride used as starting material can e.g. B. be prepared as follows: 147 g of y, y-bis (4-chlorophenyl) propylamine and 74 cm3 of ethylene oxide are dissolved in 350 cm3 of benzene and heated in an autoclave to 110-120 for 5 hours. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, 195 g of N- [y, y-bis- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ß-hydroxyethyl) amine remain in the form of a dark yellow, viscous oil.
A solution of 192 g of N - [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) -propyl] -N, N-bis- (ss-hydroxyethyl) amine in 400 cm3 of chloroform is added dropwise at 10-20 236 g of thionyl chloride and then refluxed for a further hour. After the solvent and excess chlorinating agent have been distilled off, the residue is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate.
By adding 750 cm3 of ether and a few seed crystals, 139 g of N- [γ, γ-bis- (4-chlorophenyl) propyl] -N, N-bis (ss-chloroethyl) amine hydrochloride are obtained as a light brown powder that can be converted without further purification. The compound can be further purified by recrystallization from ethyl acetate / diisopropyl ether and then melts at 158 to 1610.