Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dibenzyl-äthylaminen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Amine der Formel
EMI1.1
worin R1 und R3 Halogenatome, R. und R4 Wasser stoif-oder Halogenatome und R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Nitril der Formel
EMI1.2
worin R ;
ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder eine Carbalkoxygruppe, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, reduziert und gegebenenfalls die erhaltenen Basen durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.
Die neuen Verbindungen sind gut verträglich und besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Desinfektionsmittel, als Bakteriostatika und Fungistatika geeignet.
Als Reste R, und R3 in den als Ausgangsstoffe dienenden Nitrilen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel kommen Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Chlor, in Betracht.
Als Reste R2 und R4, die neben Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, auch für Wasserstoffatome stehen können, kommen ebenfalls vorzugsweise Chloratome in Frage. Die beiden Benzolkerne der Ausgangsstoffe können dabei durch gleiche oder verschiedene Halogenatome substituiert sein.
Der Substituent RG kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte niedrigmolekulare Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl oder n-Amyl bedeuten. Weiterhin kann R6 eine Carbalkoxygruppe bedeuten, deren Alkylkomponente 1-4 Kohlenstoffatome enthält, wobei die Propyl- und Butylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können.
Im einzelnen seien z. B. folgende Ausgangsstoffe genannt: α,α-Bis-(4-chlorbenzyl)-propionitril, u,u-Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionitril, α-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propionitril, q.-(3 ,4-Dichlorbenzyl)-ss-(3 ,4-dichlorphenyl) propionitril, ri-(2,4-Dichlorbenzyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl) propionitril, a-(3,4-Dichlorbenzyl)-P-(4-chlorphenyl)- propionitril, a, a-Bis-(3, 4-dichlorbenzyl)-valeronitril,
Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester,
Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- methylester,
Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- äthylester und Bis-2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-n- butylester.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden. Beispielsweise ist folgende Ausführungsform geeignet: man löst ein Nitril, das eine a-ständige Methylengruppe besitzt, und ein substituiertes Benzylhalogenid in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol, und lässt auf diese Lösung eine Suspension von Natriumamid im gleichen Lösungsmittel einwirken, wobei unter Ammoniak Entwicklung die der Cyangruppe benachbarte Methylengruppe durch zwei Benzylreste substituiert wird.
Eine weitere Ausführungsform zur Herstellung der Nitrile besteht z. B. in der Umsetzung von substituierten Benzylhalogeniden mit den Natriumverbindungen von Cyanessigsäurealkylestern unter Verwendung entsprechender Alkohole als Lösungsmittel. Man erhält auf diese Weise durch zwei Benzylreste substituierte Cyanessigsäure-alkylester, deren Estergruppen gegebenenfalls alkalisch verseift und durch trockenes Erhitzen auf 180-2500 C decarboxyliert werden können.
Die Herstellung der substituierten Amine wird nach an sich bekannten, für die Reduktion von Nitrilen zu entsprechenden Aminen geläufigen chemischen Methoden vorgenommen. Beispielsweise kann man die Reduktion durch Einwirkung eines Metallhydrides, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, auf das Nitril durchführen. Zweckmässig arbeitet man unter Verwendung eines wasserfreien, inerten Lösungsmittels. Als solche sind z. B. aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran geeignet. Als Reaktionstemperaturen kommen Temperaturen von 0 bis 1500 C, zweckmässig die Siedetemperaturen der eingesetzten Lösungsmittel, in Frage. Vorteilhaft führt man die Umsetzung zunächst unter Eiskühlung durch und wählt danach die jeweilige Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Enthält das als Ausgangsstoff eingesetzte Nitril, das der Einwirkung des Metallhydrids unterworfen wird, gleichzeitig noch eine Carbalkoxygruppe im Molekül, so kann diese, falls genügend Reduktionsmittel eingesetzt wurde, gegebenenfalls gleichzeitig zur Hydroxymethylgruppe reduziert werden.
Mit besonderem Vorteil kann die Reduktion der Nitrile durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Dabei arbeitet man zweckmässig in Gegenwart von Alkoholen oder Athern, wie Methanol, Äthanol oder Dioxan, als Lösungsmittel und setzt zur Vermeidung der Bildung von sekundären Aminen Ammoniak im Überschuss zu. Als Katalysatoren kommen die hierfür üblichen Stoffe in Betracht. Vorzugsweise ist Raney-Nickel oder Raney-Cobalt geeignet.
Die Hydrierung wird im allgemeinen bei erhöhtem Wasserstoffdruck, vorteilhaft bei 50-150 atü, und bei mässig erhöhter Temperatur, zweckmässig bei 40 bis 500 C, durchgeführt. Überraschenderweise werden unter diesen Reaktionsbedingungen in den Ausgangsstoffen enthaltene Halogenatome nicht in Form von Halogenwasserstoff eliminiert. Bei Steigerung der Reaktionstemperatur über den angegebenen Bereich hinaus setzt jedoch teilweise Halogenabspaltung ein.
Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweckmässig durch Absaugen vom Katalysator abgetrennt und das Lösungsmittel durch Abdestillieren entfernt. Das im Destillationsrückstand enthaltene Rohprodukt wird zur Reinigung vorteilhaft in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z. B. in das Hydrochlorid, übergeführt und das erhaltene Salz in üblicher Weise gereinigt, da die Destillation des Rohproduktes in der Regel unter Zersetzung und daher sehr verlustreich verläuft.
Die neuen substituierten Amine sind im allgemeinen farblose bis gelb gefärbte zähe Öle, die sich im Vakuum nur unter mehr oder weniger starker Zersetzung destillieren lassen. Sie sind in Form der freien Basen, insbesondere aber in Form ihrer nichttoxischen Säureadditionssalze, wirksam, die in üblicher Weise durch Behandlung der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren erhältlich sind.
Als anorganische Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure. Als organische Säuren sind beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Acetursäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Sorbinsäure, Zitronensäure, Asparaginsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure und Äthylendiamintetraessigsäure geeignet.
Die durch Behandlung mit den Säuren erhältlichen Säureadditionssalze sind meist farblose kristalline Verbindungen, deren Löslichkeit sowohl von der Art des Anions als auch von der Anzahl der im Molekül enthaltenen Halogenatome abhängig ist.
Die neuen substituierten Amine besitzen bei guter Verträglichkeit wertvolle therapeutische Eigenschaften, von denen insbesondere bakterizide, fungizide, bakteriostatische und fungistatische Eigenschaften im Vordergrund stehen. Die Verbindungen wirken bei zahlreichen grampositiven und gramnegativen Keimen bis zu einer unteren Grenzkonzentration von etwa 2-3 p/ml. Die folgende Tabelle gibt über die Toxizität, die bakteriostatische und bakterizide Wirksamkeit der Verbindungen Aufschluss. Zwecks besserer Vergleichbarkeit sind in der Tabelle die Toxizitätsdaten und die Prüfungsergebnisse mehrerer neuer Verbindungen den entsprechenden Werten des aus Chem. Abstr. 49 (1955), Seite 9040, bekannten, mit Prüfungspräparat e bezeichneten 1, 1-Bis-(4-chlor- phenyl)-2- aminopropan- hydrochlorids gegenübergestellt.
Tabelle
Toxizität (Dosis maxima tolerata) der Prüfungspräparate a-e an der Maus in mg/20 g a b c d e s. c. 25 6,25 5,0 7,8 1,0 p. o. 15 6,25 6,25 6,25 3,0
Grenzwerte der bakteriziden Wirkung der Verbindungen a-e in ylml abgelesen nach 15 Minuten a) Bakterien
Staphylococcus aureus 31,5 12,5 125 15,6 500
E. Coli 31,5 25 125 15,6 250
Bakterium typhi 31,5 12,5 62,5 15,6 200
Grenzwerte der bakteriostatischen Wirkung in y/ml
Streptococcus haemolyticus 2 3 6,25 3 40
Corynebacterium diphtheriae 8 4 2 4 40
Staphylococcus aureus 8 6 1,6 4 40
E.
Coli 15,6 8 156 3 80
Grenzwerte der fungistatischen Wirksamkeit b) Pathogene Hefen
Candida alibicans 8 20 62,5 15,6 313 c) Apailiogene Schimmelpilze
Penicillium glaucum 4 4 62,5 4 156
Prüfungspräparat a = 2,2-Bis-(4/-chlorbenzyl)-propylamin-hydr b = 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl")-propylamin-hydroxhlorid; c = ss-Amino-α,α-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester-hydroxhlorid; d = 2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-3-(2',4'-dichlorphenyl)-propylamin hydrochlorid; e = 1,1 -Bis-(4-cblorphenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid [vgl. Chemical Abstracts 49, (1955), Seite 9040].
Die Ermittlung der bakteriziden Wirksamkeit der Verbindungen erfolgte nach dem Rideal-Walker Test, wobei die Abimpfung auf das aus Traubenzukker/Bouillon bestehende Nährmedium nach 15 Minuten durchgeführt wurde.
Die Bestimmung der bakteriostatischen Wirkung erfolgte nach der bekannten Methode von Wright (The Lancet, Jahrgang 1912) im Reihenverdünnungstest je nach Art der verwendeten Keime in Bouillon oder in Serumbouillon als Nährmedium mit kleiner Einsaat. Die Ablesung wurde nach 18- bis 20stündiger Bebrütung bei 37o C an der Grenze zwischen klarer und trüber Versuchslösung vorgenommen.
Die fungistatische Wirksamkeit der Verbindungen wurde in Anlehnung an die von Schraufstätter, Richter und Dittscheid im Archiv für Dermatologie und Syphilis , Band 188, Seite 259, (1949), beschriebene Methode im Reihenverdünnungstest ermittelt.
Aus dem Vergleich der erhaltenen Prüfungsergebnisse geht hervor, dass die neuen substituierten Amine sowohl hinsichtlich der Verträglichkeit als auch im Hinblick auf ihre Wirkung gegen Mikroorganismen dem bekannten l,l-Bis- (4-chlor-phenyl)-2- aminopropan-hydrochlorid erheblich überlegen sind.
Der Wirkungstyp der neuen Produkte ist vorwiegend bakterizid, so dass die Präparate für desinfektorische und/oder konservierende Zwecke verwendet werden können.
Die neuen substituierten Amine oder ihre Salze können als solche oder in Form von galenischen Zubereitungen, beispielsweise als Gelees, Puder, Salben, Pasten, Schüttelmixturen, Tinkturen, Lösungen oder Suspensionen unter Beimischung von nichttoxischen, pharmazeutisch üblichen organischen oder anorganischen Trägersubstanzen, angewendet werden. Zur Herstellung derartiger galenischer Präparate kommen Hilfsstoffe in Betracht, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z. B. Wasser, Gelatine, Bolus, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyäthylenglykol, Cholesterin, Vaseline, Zinkoxyd, Titandioxyd und andere gebräuchliche Trägerstoffe.
Die neuen Produkte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Form der entsprechenden galenischen Zubereitungen sterilisiert werden und/oder können Hilfsmittel, wie Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze, die den osmotischen Druck beeinflussen, enthalten. Die Herstellung der galenischen Präparate erfolgt nach den üblichen Methoden.
Die Wirkstoffe können den galenischen Zubereitungen beispielsweise in einer Dosierung von 0,1-5 % beigegeben werden. Bei Anwendung der Verfahrenserzeugnisse in Form eines Gelees hat sich eine mittlere Dosis von 0,5 % der Wirkstoffe als vorteilhaft erwiesen.
Beispiel 1
2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin
65 g a,o.-Bis-(4-chlorbenzyl)-propionitril werden in 1000 cm3 Dioxan, das bei Raumtemperatur mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und nach Zugabe von etwa 10 g Raney-Nickel bei Temperaturen zwischen 40-50 C und einem Druck von 100 atü so lange unter Einleitung von Wasserstoff geschüttelt, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Dann wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel unter leicht vermindertem Druck abdestilliert.
Das zurückbleibende rohe Amin (65 g) wird zum Zwecke der Reinigung in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt, wobei wie folgt verfahren wird: Das Rohprodukt wird in 150 cm3 Aceton gelöst, 37 cm3 21 % iger alkoholischer Salzsäure zugegeben und zur Vervollständigung der Kristallisation nach einiger Zeit noch 150 cm3 Diisopropyläther zugesetzt. Es werden 46 g 2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin-hydrochlorid in Form von kleinen farblosen, verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 225-228 C erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Athanol/Diisopropyl- äther schmilzt das Salz bei 229-230 C.
Durch Schütteln des Hydrochlorids mit verdünnter Natronlauge und Äther, Trocknen der Ätherschicht über Natriumsulfat und Ab destillieren des Lösungsmittels wird das 2,2-Bis-(4'-chlorbenzyl)-propylamin als hellgelbes dickes Öl erhalten.
Das als Ausgangsstoff dienende a,a-Bis-(4-chlor- benzyl)-propionitril kann z. B. in folgender Weise hergestellt werden: Zu einer auf 50-60 C erwärmten Lösung von 11 g Propionitril und 64,4 g 4-Chlorbenzylchlorid in 200 cm3 trockenem Benzol wird unter gutem mechanischem Rühren eine Suspension von 19,5 g Natriumamid (80 % ig) in 50 cm3 trockenem Benzol in kleinen Anteilen zugegeben. Nach jeder Zugabe ist eine deutliche Reaktion (Ammoniakentwicklung) zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die Benzolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, vollkommen eingeengt und der Rückstand mit 50 cm3 Methanol versetzt.
Beim Kühlen und Reiben kristallisiert das a,a-Bis-(4-chlor- benzyl)-propionitril aus. Es werden 20 g der bei 104 bis 1050 C schmelzenden Verbindung erhalten, die durch Umkristallisieren aus Alkohol weiter gereinigt werden kann und dann bei 106-107 C schmilzt.
Beispiel 2 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-propylamin
115 g a,a - Bis - (3,4- dichlorbenzyl)-propionitril werden in einer Mischung von 2000 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan und 15-20 g Raney Nickel bei 40-50 C und 100 atü bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das nach dem Absaugen des Katalysators und dem Abdestillieren des Lösungsmittels zurückbleibende Öl wird in 1500 cm3 Äther gelöst und mit 54 cm3 21 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt, wobei sich sofort ein Salz ausscheidet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet; die Ausbeute beträgt 102 g.
Durch Umkristallisieren aus 1000 cm Alkohol, dem vor dem Absaugen zur Vervollständigung der Kristallisation noch 1000 cm3 Diisopropyl äther zugesetzt werden, erhält man 71 g reines 2,2 Bis- (3', -dichlorbenzyl)- propylamin- hydrochlorid vom Schmelzpunkt 248-250 C.
Zur Gewinnung der reinen freien Base wird das Salz mit verdünnter Natronlauge und Äther bis zur vollständigen Lösung geschüttelt, die ätherische Schicht über Kaliumcarbonat getrocknet und der Äther abdestilliert. Das 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)- propylamin bildet ein hellgelbes dickes Öl.
Das als Ausgangsstoff dienende a,a-Bis-(3 ,4-di- chlorbenzyl)-propionitril kann auf folgende Weise hergestellt werden: Unter intensivem Rühren wird eine Suspension von 147 g Natriumamid (80% ig) in 400 cm3 trockenem Benzol in kleinen Anteilen zu einer auf 50-60 C erwärmten Lösung von 82,5 g Propionitril und 586,5 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid in 1000 cm3 trockenem Benzol zugefügt. Nach jeder Zugabe ist eine starke Reaktion zu beobachten. Das Reaktionsgemisch wird noch zwei Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt und dann in etwa 1000 cm Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Calciumchlorid wird das Benzol abdestilliert.
Der kristallin erstarrende Rückstand wird in der Reibschale zerkleinert und mit wenig Methanol verrieben. Nach dem Absaugen werden 370 g eines noch gelb gefärbten Produktes erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol fällt das a,a-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-propionitril in Form von fast farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 131 bis 1320 C an.
Beispiel 3
2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin
85 g α-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propio- niiril werden in 800 cm Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 40-50 C und 100 atü hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Raney Nickel abgesaugt und das Dioxan durch Abdestillieren unter schwach vermindertem Druck entfernt. Es bleiben 83 g eines Rohproduktes zurück, das in 1000 cm3 Äther gelöst und mit 40 cm3 28 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt wird, wobei sich das Hydrochlorid in fester Form ausscheidet. Das Salz wird abgesaugt, mit Ather gewaschen und bei etwa 1000 C getrocknet.
Es werden 82 g 2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 163-164 C erhalten. Der Schmelz- punkt bleibt auch nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol/Benzol/Diisopropyl äther konstant.
Die freie Base 2-(4'-Chlorbenzyl)-3-(4"-chlor- phenyl)-propylamin kann aus dem Salz in üblicher Weise gewonnen werden und bildet ein hellgelbes dickes Öl.
Das als Ausgangsstoff dienende u-(4-Chlorbenzyl)- /;-(4'-chlorphenyl)-propionitril kann z. B. wie folgt hergestellt werden: In eine durch Auflösen von 46 g Natrium in 750 cm3 absolutem Methanol gewonnene Natriummethylatlösung werden bei Raumtemperatur unter mechanischem Rühren zunächst 110 g Cyanessigsäuremethylester und nach 12stundigem mechanischem Rühren 354 g 4-Chlorbenzylchlorid getropft, wobei die Temperatur durch leichte Kühlung unterhalb 359 C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe noch eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Methanol weitgehend abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen, wobei das Reaktionsprodukt erstarrt. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen.
Es werden 369 g Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäuremethylester vom Schmelzpunkt 110-1120 C erhalten.
Durch Umkristallisieren aus Äthanol kann das Produkt gereinigt werden und schmilzt dann bei 113 bis 115 C.
150 g des so erhaltenen Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylesters werden in eine Lösung von 24,2 g Kaliumhydroxyd in 450 cm3 Methanol eingetragen und 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dabei tritt praktisch vollständige Lösung ein. Das Lösungsmittel wird danach grösstenteils abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Das dabei erhaltene feste Produkt, das aus nicht umgesetztem Ausgangsmaterial besteht (27 g), wird nach mehrstündigem Stehen abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wird angesäuert, wobei eine zähe halbfeste Fällung entsteht. Nachdem sich alles abgesetzt hat, wird die überstehende wässrige Schicht dekantiert und der zähe Rückstand mit Diisopropyl äther behandelt, wobei der grösste Teil in Lösung geht. Die ungelöste Substanz wird abgesaugt; es handelt sich um Bis-(4-chlorbenzyl)-malonsäure-monoamid (15 g).
Das Filtrat wird mit Wasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und der Diisopropyläther abdestilliert. Der Rückstand wird in
150 cm3 Benzol gelöst und durch Zugabe von 500 cm3 Petroläther wieder gefällt. Es werden 100 g praktisch farblose Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 158-160 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt die Verbindung bei 163-164 C.
100 g der erhaltenen Bis-(4-chlorbenzyl)-cyan- essigsäure werden im offenen Kolben auf 2100 C (Innentemperatur) erhitzt. Unter starker Kohlendioxydentwicklung steigt die Temperatur dann von selbst weiter bis auf etwa 2600 C. Die Reaktion ist in wenigen Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und während dessen mit 50 cm3 Alkohol versetzt, wobei Kristallisation stattfindet. Nach dem Absaugen und Waschen mit wenig Alkohol werden 82 g farbloses a-(4-Chlorbenzyl)-ss-(4'-chlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 102-103 C erhalten. Der Schmelzpunkt bleibt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol konstant.
Beispiel 4
2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4'-dichlorphenyl) propylamin
In den Siedekolben eines Soxhlet-Extraktors wird eine Suspension von 12,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 cm3 trockenem Äther gebracht und in die Hülse 70 g a-(3 ,4-DichlorbenzyD-ss-(3 4-dichlor- phenyl)-propionitril gefüllt. Das Gemisch wird so lange zum Sieden erhitzt, bis das in der Hülse enthaltene Nitril aufgelöst ist. Danach werden vorsichtig nacheinander 5 cm3 Wasser, 3,8 cm3 20% ige Natronlauge und 18 cm3 Wasser zugegeben, und das Gemisch wird so lange gerührt, bis der zunächst entstandene graue Niederschlag farblos geworden ist. Er wird abgesaugt und gut mit Ather ausgewaschen.
Das Filtrat wird über Kaliumcarbonat getrocknet und nach dem Filtrieren mit 19 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3', 4' - dichlorphenyl) - propylamin-hydrochlorid kristallisiert sofort aus. Es werden 57 g eines farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 200-201 C erhalten.
Aus dem Hydrochlorid kann in üblicher Weise das freie 2 - (3',4' - Dichlorbenzyl) - 3 - (3', 4'-dichlor- phenyl)-propylamin hergestellt werden. Es bildet ein hellgelbes, sehr zähes Öl. Destilliert man das Öl im Vakuum, so geht ein Teil bei 2,5 mm zwischen 245 bis 2500 C unter starker Zersetzung über; der Rest bleibt als Harz zurück.
Das Acetat (aus Essigester/Diisopropyläther) schmilzt bei 116-117 C, das Sorbinat (aus Essigsäureäthylester) bei 139-140 C.
Das als Ausgangsstoff dienende α-(3,4-Dichlor- benzyl)-ss-(3,4-dichlorphenyl)-propionitril wird auf folgendem Wege erhalten: Durch Auflösen von 46 g Natrium in 750 cm3 Methanol wird eine Natriummethylatlösung bereitet. In diese Lösung werden zuerst 110 g Cyanessigsäuremethylester und dann nach /2stündigem Nachrühren 391 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid getropft. Schliesslich wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt, wobei das Reaktionsprodukt auskristallisiert.
(Beim Ausbleiben der Kristallisation kann diese durch Animpfen eingeleitet werden.) Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, der Rückstand mit wenig Methanol gewaschen und der erhaltene Filterkuchen mit Wasser verrührt, um das NaCl herauszulösen. Dann wird wieder abgesaugt, mit Wasser so lange gewaschen, bis keine Chlorionen mehr nachweisbar sind und der Rückstand bei etwa 1000 C getrocknet. Es werden 350-360 g Bis - (3,4- dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- methylester vom Schmelzpunkt 106-1070 C erhalten.
Das Produkt lässt sich zur weiteren Reinigung aus Alkohol umkristallisieren.
348 g Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester werden in eine Lösung von 47 g Kaliumhydroxyd in 940 cm3 Methanol und 15 cm3 Wasser eingetragen und etwa 5 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Methanol weitgehend abdestilliert und der Rückstand in Wasser gegossen. Ein Rest von unverseiftem Ausgangsmaterial bleibt ungelöst; er wird abgesaugt (26 g) und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Verseifungsprodukt scheidet sich in halbfester zäher Form ab, erstarrt aber nach mehreren Stunden zu einer harten Masse (schneller beim Animpfen). Das in einer Reibschale zerkleinerte Produkt wird abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 260 g Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 170 bis 1710 C erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 172-1740 C.
242 g Bis- (3,4 - Dichlorbenzyl) - cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt. Bei etwa 1800 C setzt starke Reaktion ein, so dass die Temperatur von selbst auf 220-2300 C ansteigt. Nach wenigen Minuten ist die Kohlendioxyd-Entwicklung beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Äthanol zugesetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt.
Es werden 203 g farbloses a-(3, 4-Dichlorbenzyl)-ss- (3,4-dichlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 116-1180C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Beispiel 5 2-3', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(3', 4'-dichlorphenyl)- propylamin
90 g a-(3,4-Dichlorbenzyl)-ss-(3 ,4-dichlorphenyl)propionitril (hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 400 C und 120 atü bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 500 cm3 Diisopropyläther gelöst und 33 cm3 28 0 ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das Hydrochlorid scheidet sich erst schmierig ab, erstarrt aber rasch. Nach Zugabe weiterer 500 cm Diisopropyläther wird abgesaugt und mit Diisopropyläther nachgewaschen.
Es werden 93 g 2-(3',4'-Dichlorbenzyl)-3-(3',4,-dichlor- phenyl)-propylamin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-1980 C erhalten. Das Verfahrenserzeugnis kann durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden; der Schmelzpunkt liegt dann bei 199 bis 2010 C.
Beispiel 6 2-(2',4'-Dichlorbenzyl)-3-(2',4'-dichlorphenyl)- propylamin
72 g a-(2,4-Dichlorbenzyl)qJ-(2,4-dichlorphenyl)- propionitril werden in 800 cm Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt ist, und mit Raney-Nickel als Katalysator bei 500 C und 80-110 atü hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 700 cm3 Diisopropyläther gelöst und mit 30 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt. Das 2-(2',4'-Dichlor benzyl)-3- (2',4' dichlorphenyl)- propylamin-hydro- chlorid scheidet sich sofort in fester Form aus und kann abgesaugt und mit Äther nachgewaschen werden. Es werden 78 g des Salzes vom Schmelzpunkt 217-2200 C erhalten.
Nach dem Umlösen aus Atha- nol/Diisopropyläther schmilzt die Verbindung bei 221 bis 2220 C.
Aus dem Hydrochlorid kann in üblicher Weise das 2- (2', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(2', -3-(2',4'-dichlorphenyl)- propylamin in Freiheit gesetzt werden, das ein hellgelbes zähes Öl darstellt.
Das als Ausgangsstoff dienende a-(2, 4-Dichlor- benzyl)-ss-(2,4-dichlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 50 g Natrium in 810 cm3 </ und gut mit Wasser gewaschen wird. Es werden 220 Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure erhalten, die zur weiteren Reinigung aus Benzol umkristallisiert werden und dann bei 172-173 C schmelzen.
200 g Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure werden im offenen Kolben erhitzt, bis die Decarboxylierung einsetzt, was bei einer Innentemperatur von etwa 180 C erfolgt. Sie steigt beim Einsetzen der Reaktion von selbst weiter auf etwa 220 C an. In wenigen Minuten ist die Reaktion beendet. Während des Abkühlens werden 200 cm3 Alkohol zugefügt und das Reaktionsgemisch nach beendeter Kristallisation abgesaugt. Es werden 160 g cc-(2,4-Dichlorbenzyl)-fi- (2,4-dichlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 93-96 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das Nitril bei 9697O C.
Beispiel 7 2-(3', 4'-Dichlorbenzyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propylamin
100 g ci - (3,4 - Dichlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)- propionitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan gelöst und in Gegenwart von Raney Nickel bei 100-110 atü und 40-50 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden Katalysator und Lösungsmittel durch Absaugen und Destillation abgetrennt. Das erhaltene rohe Amin wird in 500 cm3 Diisopropyläther gelöst, mit 40 cm3 31 tÖ iger alkoholischer Salzsäure versetzt und das ausgefallene Salz abgesaugt. Das so erhaltene 2-(3',4' Dichlorbenzyl) -3-(4'-chlorphenyl)-propylamin-hydrochlorid schmilzt bei 166-168 C. Die Ausbeute beträgt 91 g.
Durch Umlösen aus Benzol/Diisopropyl äther kann das Produkt weiter gereinigt werden und schmilzt dann bei 168-169 C.
Durch Behandeln mit Natronlauge und Äther kann aus dem Salz in üblicher Weise das freie 2-(3',4' Dichlorbenzyl)-3-(4'-chlorphenyl)-propylamin als gelbes zähes Öl gewonnen werden.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte a-(3,4-Di- chlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionitril kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Lösung von 16 g Natrium in 200 cm3 Methanol werden 155 g 4-Chlorbenzyl-cyanessigsäure-methylester zugetropft. Das Gemisch wird etwa 1/4 Stunde gerührt und dann mit 136 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt.
Nach einstündigem mechanischem Rühren und Erhitzen unter Rückfluss wird abgekühlt, wobei Kristallisation stattfindet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen, der Rückstand mit Wasser verrührt, auf der Nutsche mit Wasser gut ausgewaschen und an der Luft getrocknet. Es werden 190 g 3,4 Dichlorbenzyl -4'- chlorbenzyl-cyanessigsäure-methyl- ester vom Schmelzpunkt 80-82 C erhalten. Zur Reinigung kann das Produkt aus Methanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 81-82 C.
185 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessig- säure-methylester werden in eine Lösung von 27 g Kaliumhydroxyd in 500 cm3 Methanol eingetragen und einige Minuten zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel weitgehend ab destilliert, der Rückstand in Wasser gegossen und nach Zusatz von Tierkohle abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei zunächst eine schmierige Fällung entsteht, die beim Stehen bald fest wird.
Nach dem Zerkleinern wird abgesaugt und der Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Es werden 156 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessigsäure vom Schmelzpunkt 127-130 C erhalten.
145 g 3 ,4-Dichlorbenzyl-4'-chlorbenzyl-cyanessig- säure werden durch Erhitzen im offenen Kolben auf 200-220 C decarboxyliert. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird abgekühlt, wobei gleichzeitig 100 cm3 Alkohol zugegeben werden. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Es werden 102 g a (3,4-Dichlorbenzyl)-ss-(4-chlorphenyl)-propionitril vom Schmelzpunkt 71-73 C erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 73-74 C.
Beispiel 8 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin
125 g a,a-Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-valeronitril werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-110 atü und 500 C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende Öl wird in 500 cm3 Äthylacetat gelöst.
Nach Zugabe von 40 cm3 31 % iger alkoholischer Salzsläure scheidet sich das 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin-hydrochlorid ab, das abgesaugt wird.
Es werden 78 g eines farblosen Produktes erhalten, das durch Umkristallisieren aus Isoamylalkohol noch weiter gereinigt werden kann. Der Schmelzpunkt des reinen Salzes liegt bei 243-245 C.
Das freie 2,2-Bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-pentylamin kann daraus in üblicher Weise durch Behandeln mit Äther und Natronlauge als gelbliches zähes Öl gewonnen werden.
Das als Ausgangsstoff dienende α,α-Bis-(3,4-di- chlorbenzyl)-valeronitril kann wie folgt gewonnen werden:
500 g 3,4-Dichlorbenzylchlorid und 106 g Butylcyanid werden in 1000 cm3 Benzol gelöst, auf 50 bis 600 C erwärmt und dann eine Suspension von 125 g Natriumamid in 500 cm3 Benzol portionsweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei gleicher Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit etwa der gleichen Menge Wasser versetzt, die organische Schicht mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und der nach dem Ab destillieren des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand mit 250 cm3 Petroläther behandelt. Das Nitril kristallisiert und kann abgesaugt werden.
Man erhält 147 g α,α-Bis- (3,4-dichlorbenzyl)-valeronitril, das durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann und dann bei 160-161 C schmilzt.
Beispiel 9 /j-Amino-a,a-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure- methylester
200 g Bis-(4-chlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 3 angegebenen Vorschrift) werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 100-120 atü und 40 bis 500 C hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel durch Destillation entfernt. Die zurückbleibende Base wird in 1000 cm3 Diisopropyläther gelöst und 80 cm3 28 % ige alkoholische Salzsäure zugefügt. Das ausgefallene Salz wird abgesaugt und mit Diisopropyläther gewaschen.
Man erhält 192 g ss Amino-α,α-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methyl- ester-hydrochlorid, das bei 194-195 C unter Zersetzung schmilzt. Es kann zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert werden und schmilzt dann bei 197-1980 C unter Zersetzung. Der freie ss-Aminoa,a-bis-(4-chlorbenzyl)-propionsäure-methylester kann aus dem Salz in üblicher Weise in Form eines gelblichen dicken Öles gewonnen werden.
Beispiel 10 ss-Amino-a'a-bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- methylester
100 g Bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-methylester (hergestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) werden in 800 cm3 mit Ammoniak gesättigtem Dioxan bei 100 atü und 500 C in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Katalysator und Lösungsmittel werden durch Absaugen bzw. Destillieren entfernt. Das rohe Amin wird in 1000 cm3 Äthyl acetat gelöst und mit 32 cm3 28 % iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt. Nach mehrstündigem Stehen in der Kälte wird abgesaugt.
Es werden 90 g ss
Amino - a'a -bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-me- thylester-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 190 bis
1920 C (Zersetzung) erhalten, die aus 350 cm3 Isopropanol umkristallisiert werden können und dann bei 191-1920 C unter Zersetzung schmelzen.
Die freie Base kann aus dem Salz in üblicher Weise durch Behandeln mit verdünnter Lauge und Äther als gelbliches zähes Ö1 gewonnen werden, das bei längerem Stehen kristallin erstarrt und nach dem Umkristallisieren aus Diisopropyläther/Petroläther bei 82-840 C schmilzt.
Beispiel 11
3 -Hydroxy-2,2-bis-(3',4'-dichlorbenzyl)-propylamin
Zu einer Aufschlämmung von 20 g Lithiumalu miniumhydrid in 500 cm3 trockenem Äther wird im
Verlauf von einer Stunde eine Lösung von 64,5 g Bis (3,4-dichlorbenzyl) - cyanessigsäure-methylester (her gestellt nach der in Beispiel 4 angegebenen Vorschrift) in 1000 cm3 trockenem Äther getropft und das Re aktionsgemisch anschliessend noch eine weitere Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach werden vorsichtig nacheinander 8 cm3 Wasser, 6 cm3 20 % ige Natronlauge und 39 cm3 Wasser zugegeben und so lange gerührt, bis der erst graue Niederschlag farblos geworden ist. Der Niederschlag wird abgesaugt und gut mit Äther ausgewaschen.
Das Filtrat wird mit 20 cm 30 % iger alkoholischer Salzsäure versetzt und die entstandene Fällung abgesaugt. Es werden 65 g 3 Hydroxy -2,2-bis-(3 ,4'-dichlorbenzyl)-propylamin-hy- drochlorid, das durch Umkristallisieren aus Methanol/ Äther gereinigt werden kann und bei 265-266 C unter Zersetzung schmilzt, erhalten.
Beispiel 12 ss-Amino-a,a-bis-(3 ,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- äthylester
325 g Bis- (3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure- äthylester werden in 2000 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, gelöst und mit Raney Nickel als Katalysator bei 100 atü und 500 C bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der zurückbleibende rohe Aminocarbonsäureester in 500 cm3 Athylacetat gelöst. Nach Zugabe von 90 cm3 einer 31 S igen alkoholischen Salzsäurelösung kristallisiert das ss-Amino a,a - bis - (3,4- dichlorbenzyl)-propionsäure-äthylesterhydrochlorid farblos aus.
Es schmilzt bei 207-2090 C, die Ausbeute beträgt 250 g. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 209-2100 C erhalten.
Aus dem Hydrochlorid kann der freie ss-Amino- α,α-bis-(3,4-dichlorbenzyl)-propionsäure-äthylester in üblicher Weise in Freiheit gesetzt werden. Die freie Verbindung stellt ein farbloses zähes Öl dar.
Der als Ausgangsstoff dienende Bis-(3,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-äthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: Eine Lösung von 46 g Natrium in 750 cm3 absolutem Äthanol wird zuerst mit 124 g Cyanessigsäure-äthylester und dann mit 430 g 3,4 Dichlorbenzylchlorid tropfenweise versetzt und das Reaktionsgemisch eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Beim Erkalten kristallisiert das Reaktionsprodukt aus. Es wird abgesaugt, mit Alkohol gewaschen, mit Wasser verrührt, wieder abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Es werden 325 g Bis (3,4-dichlorbenzyl) -cyanessigsäure- äthylester vom Schmelzpunkt 99-1000C erhalten. Der Schmelzpunkt bleibt auch nach dem Umkristallisieren aus Alkohol konstant.
Beispiel 13 ss-Amino-a,a-bis-(2,4-dichlorbenzyl)-propionsäure- n-butylester
187 g Bis - (2,4- dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-nbutylester werden in 1800 cm3 Dioxan, das mit Ammoniak gesättigt worden ist, bei 500 C 100 atü in Gegenwart von Raney-Nickel bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach dem Abtrennen vom Katalysator und Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe Amin in 1500 cm3 Diisopropyläther ge löst, die Lösung mit Tierkohle geklärt und 50 cm3 31 S ige alkoholische Salzsäure zugegeben. Das ss Amino-a, a-bis-(2, 4-dichlorbenzyl)-propionsäure-n-bu- tylester-hydrochlorid kristallisiert langsam aus.
Nach dem Absaugen werden 125 g des Salzes, das bei 127 bis 131 C schmilzt, erhalten. Beim Umkristallisieren aus Aceton/Diisopropyläther bildet die Verbindung kleine verfilzte Nadeln vom Schmelzpunkt 131 bis 1320 C.
Der freie ss-Amino-a, a,n-bis-(2,4-dichlorbenzyl)- propionsäure-n-butylester kann aus dem Salz in üblicher Weise gewonnen werden und stellt ein gelbliches, sehr zähes Öl dar.
Der als Ausgangsstoff dienende Bis-(2,4-dichlorbenzyl)-cyanessigsäure-n-butylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 155 g Cyanessigsäure-n-butylester werden in eine Lösung von 46 g Natrium in 1000 cm3 n-Butanol getropft und nach viertelstündigem Nachrühren unter leichter Kühlung 430 g 2,4 Dichlor-benzylchlorid langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und dann durch Abdestillieren des Lösungsmittels stark eingeengt. Beim Erkalten kristallisiert das Umsetzungsprodukt aus. Nach dem Absaugen wird der feste Rückstand zur Entfernung des Natriumchlorids mit Wasser behandelt. Der so erhaltene Bis- (2,4- dichlorbenzyl)- cyanessigsäure -n-butylester schmilzt bei 60-620 C, die Ausbeute beträgt 187 g.
Auch nach dem Umkristallisieren aus Alkohol wird der Schmelzpunkt praktisch nicht mehr verändert.
Process for the preparation of 2,2-dibenzyl-ethylamines
The present invention relates to a process for the preparation of new substituted amines of the formula
EMI1.1
wherein R1 and R3 halogen atoms, R. and R4 hydrogen or halogen atoms and R5 a hydrogen atom, an alkyl group with 1-5 carbon atoms, a hydroxymethyl group or a carbalkoxy group whose alkyl component contains 1-4 carbon atoms, which is characterized in that one a nitrile of the formula
EMI1.2
wherein R;
a hydrogen atom, an alkyl group with 1-5 carbon atoms or a carbalkoxy group, the alkyl component of which contains 1-4 carbon atoms, is reduced and the bases obtained are optionally converted into the corresponding salts by treatment with inorganic or organic acids.
The new compounds are well tolerated and have valuable therapeutic properties. In particular, they are suitable as disinfectants, bacteriostats and fungistats.
Halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular chlorine, are suitable as radicals R 1 and R 3 in the nitriles of the general formula given as starting materials.
As radicals R2 and R4, which in addition to halogen atoms, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, can also represent hydrogen atoms, chlorine atoms are also preferably possible. The two benzene nuclei of the starting materials can be substituted by identical or different halogen atoms.
The substituent RG can be a hydrogen atom or a straight-chain or branched low molecular weight alkyl group with 1-5 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl or n-amyl. Furthermore, R6 can denote a carbalkoxy group whose alkyl component contains 1-4 carbon atoms, it being possible for the propyl and butyl groups to be straight-chain or branched.
In detail z. B. the following starting materials mentioned: α, α-bis- (4-chlorobenzyl) -propionitrile, u, u-bis- (3, 4-dichlorobenzyl) -propionitrile, α- (4-chlorobenzyl) -ss- ( 4'-chlorophenyl) propionitrile, q .- (3, 4-dichlorobenzyl) -ss- (3, 4-dichlorophenyl) propionitrile, ri- (2,4-dichlorobenzyl) -ss- (2,4-dichlorophenyl) propionitrile , a- (3,4-dichlorobenzyl) -P- (4-chlorophenyl) -propionitrile, a, a-bis- (3, 4-dichlorobenzyl) -valeronitrile,
Methyl bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetate,
Methyl bis (3, 4-dichlorobenzyl) cyanoacetate,
Bis- (3, 4-dichlorobenzyl) -cyanoacetic acid ethyl ester and bis-2,4-dichlorobenzyl) -cyanoacetic acid n-butyl ester.
The starting materials can be produced in various ways. For example, the following embodiment is suitable: a nitrile which has an a-methylene group and a substituted benzyl halide are dissolved in an inert solvent, e.g. B. benzene, and lets act on this solution a suspension of sodium amide in the same solvent, with the development of ammonia, the methylene group adjacent to the cyano group is substituted by two benzyl radicals.
Another embodiment for the production of nitriles consists, for. B. in the implementation of substituted benzyl halides with the sodium compounds of Cyanessigsäurealkylestern using appropriate alcohols as solvents. In this way, alkyl cyanoacetates substituted by two benzyl radicals are obtained, the ester groups of which can optionally be saponified under alkaline conditions and decarboxylated to 180-2500 ° C. by dry heating.
The substituted amines are prepared according to chemical methods known per se for the reduction of nitriles to corresponding amines. For example, the reduction can be carried out by the action of a metal hydride such as lithium aluminum hydride or sodium borohydride on the nitrile. It is expedient to work using an anhydrous, inert solvent. As such, B. aliphatic or cyclic ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran are suitable. The reaction temperatures are temperatures from 0 to 1500 ° C., expediently the boiling temperatures of the solvents used. The reaction is advantageously carried out first with ice cooling and then the particular boiling point of the solvent is selected.
If the nitrile used as starting material, which is subjected to the action of the metal hydride, also contains a carbalkoxy group in the molecule, this can, if sufficient reducing agent has been used, be reduced to the hydroxymethyl group at the same time.
The reduction of the nitriles can be carried out with particular advantage by catalytic hydrogenation. It is expedient to work in the presence of alcohols or ethers, such as methanol, ethanol or dioxane, as the solvent and to avoid the formation of secondary amines, ammonia is added in excess. The substances customary for this purpose come into consideration as catalysts. Raney nickel or Raney cobalt is preferably suitable.
The hydrogenation is in general carried out at an elevated hydrogen pressure, advantageously at 50-150 atm., And at a moderately elevated temperature, expediently at 40 to 500.degree. Surprisingly, under these reaction conditions, halogen atoms contained in the starting materials are not eliminated in the form of hydrogen halide. However, if the reaction temperature is increased beyond the stated range, halogen elimination begins in some cases.
For working up, the reaction mixture is expediently separated from the catalyst by suction filtration and the solvent is removed by distillation. The crude product contained in the distillation residue is advantageously converted into an appropriate acid addition salt, e.g. B. converted into the hydrochloride and the salt obtained purified in the usual way, since the distillation of the crude product usually with decomposition and therefore proceeds with very high losses.
The new substituted amines are generally colorless to yellow viscous oils which can only be distilled in vacuo with greater or lesser decomposition. They are effective in the form of the free bases, but especially in the form of their non-toxic acid addition salts, which can be obtained in the customary manner by treating the free bases with inorganic or organic acids.
Examples of inorganic acids are: hydrohalic acids, such as hydrochloric or hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and amidosulfonic acid. As organic acids, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, aceturic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, sorbic acid, citric acid, aspartic acid, p-aminobenzoic acid, salicylic acid and ethylenediaminetetraacetic acid are suitable.
The acid addition salts obtainable by treatment with the acids are mostly colorless crystalline compounds, the solubility of which depends both on the type of anion and on the number of halogen atoms contained in the molecule.
The new substituted amines are well tolerated and have valuable therapeutic properties, of which bactericidal, fungicidal, bacteriostatic and fungistatic properties are in the foreground. The compounds act on numerous gram-positive and gram-negative germs up to a lower limit concentration of about 2-3 p / ml. The following table provides information about the toxicity, the bacteriostatic and bactericidal activity of the compounds. For the purpose of better comparability, the table shows the toxicity data and the test results of several new compounds to correspond to the corresponding values from Chem. Abstr. 49 (1955), page 9040, compared with the known 1,1-bis- (4-chlorophenyl) -2-aminopropane hydrochloride labeled with test preparation e.
table
Toxicity (dose maxima tolerata) of the test preparations a-e on the mouse in mg / 20 g a b c d e s. c. 25 6.25 5.0 7.8 1.0 p. o.15 6.25 6.25 6.25 3.0
Limit values of the bactericidal effect of the compounds a-e in ylml read after 15 minutes a) bacteria
Staphylococcus aureus 31.5 12.5 125 15.6 500
E. Coli 31.5 25 125 15.6 250
Typhi bacterium 31.5 12.5 62.5 15.6 200
Limit values of the bacteriostatic effect in y / ml
Streptococcus haemolyticus 2 3 6.25 3 40
Corynebacterium diphtheriae 8 4 2 4 40
Staphylococcus aureus 8 6 1.6 4 40
E.
Coli 15.6 8 156 3 80
Limits of fungistatic effectiveness b) Pathogenic yeasts
Candida alibicans 8 20 62.5 15.6 313 c) Apailiogenic molds
Penicillium glaucum 4 4 62.5 4 156
Test preparation a = 2,2-bis- (4 / -chlorobenzyl) -propylamine-hydr b = 2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4'-dichlorophenyl ") -propylamine-hydroxhloride; c = ss-amino-α, α-bis- (4-chlorobenzyl) -propionic acid, methyl ester, hydroxhloride; d = 2- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (2', 4'-dichlorophenyl ) -propylamine hydrochloride; e = 1,1-bis (4-cblophenyl) -2-aminopropane hydrochloride [see Chemical Abstracts 49, (1955), page 9040].
The bactericidal activity of the compounds was determined using the Rideal-Walker test, with the inoculation on the nutrient medium consisting of grape sugar / broth being carried out after 15 minutes.
The bacteriostatic effect was determined according to the known method of Wright (The Lancet, year 1912) in the serial dilution test, depending on the type of germs used, in broth or in serum broth as a nutrient medium with small seeds. The reading was taken after 18 to 20 hours of incubation at 37 ° C. at the boundary between the clear and cloudy test solution.
The fungistatic activity of the compounds was determined based on the method described by Schraufstätter, Richter and Dittscheid in the Archives for Dermatology and Syphilis, Volume 188, page 259, (1949), using the serial dilution test.
The comparison of the test results obtained shows that the new substituted amines are considerably superior to the known 1,1-bis (4-chlorophenyl) -2-aminopropane hydrochloride both in terms of compatibility and in terms of their action against microorganisms are.
The type of effect of the new products is mainly bactericidal, so that the preparations can be used for disinfectant and / or preservative purposes.
The new substituted amines or their salts can be used as such or in the form of pharmaceutical preparations, for example as jellies, powders, ointments, pastes, shaking mixtures, tinctures, solutions or suspensions with the admixture of non-toxic, pharmaceutically customary organic or inorganic carrier substances. For the production of such pharmaceutical preparations, auxiliaries that do not react with the new compounds, eg. B. water, gelatin, bolus, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, benzyl alcohol, gum, polyethylene glycol, cholesterol, petroleum jelly, zinc oxide, titanium dioxide and other common carriers.
The new products can be sterilized as such or in the form of their salts or in the form of the corresponding pharmaceutical preparations and / or can contain auxiliaries such as stabilizers, buffer substances, wetting agents, emulsifiers or salts which influence the osmotic pressure. The pharmaceutical preparations are manufactured using the usual methods.
The active ingredients can be added to the pharmaceutical preparations, for example in a dosage of 0.1-5%. When using the process products in the form of a jelly, an average dose of 0.5% of the active ingredients has proven to be advantageous.
example 1
2,2-bis (4'-chlorobenzyl) propylamine
65 ga, o-bis (4-chlorobenzyl) propionitrile are dissolved in 1000 cm3 of dioxane, which has been saturated with ammonia at room temperature, and after adding about 10 g of Raney nickel at temperatures between 40-50 C and a Shaken under pressure of 100 atü while introducing hydrogen until the hydrogen uptake has ended. The catalyst is then filtered off with suction and the solvent is distilled off under slightly reduced pressure.
The remaining crude amine (65 g) is converted into the corresponding hydrochloride for the purpose of purification, the procedure being as follows: The crude product is dissolved in 150 cm3 of acetone, 37 cm3 of 21% alcoholic hydrochloric acid are added and crystallization is completed after a while 150 cm3 of diisopropyl ether added. 46 g of 2,2-bis- (4'-chlorobenzyl) propylamine hydrochloride are obtained in the form of small, colorless, matted needles with a melting point of 225-228 ° C.
After recrystallization from ethanol / diisopropyl ether, the salt melts at 229-230 C.
By shaking the hydrochloride with dilute sodium hydroxide solution and ether, drying the ethereal layer over sodium sulfate and distilling off the solvent, the 2,2-bis- (4'-chlorobenzyl) propylamine is obtained as a pale yellow thick oil.
Serving as starting material a, a-bis (4-chlorobenzyl) propionitrile can, for. B. be prepared in the following way: To a heated to 50-60 C solution of 11 g of propionitrile and 64.4 g of 4-chlorobenzyl chloride in 200 cm3 of dry benzene, a suspension of 19.5 g of sodium amide (80% ig) in 50 cm3 dry benzene added in small portions. A clear reaction (evolution of ammonia) can be observed after each addition. The reaction mixture is stirred for a further hour at the same temperature and then poured into ice water. The benzene layer is separated off, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated completely, and 50 cm3 of methanol are added to the residue.
The α, α-bis (4-chlorobenzyl) propionitrile crystallizes out on cooling and rubbing. 20 g of the compound which melts at 104 to 1050 C and which can be further purified by recrystallization from alcohol and then melts at 106-107 C are obtained.
Example 2 2,2-bis (3 ', 4'-dichlorobenzyl) propylamine
115 g of a, a - bis (3,4-dichlorobenzyl) propionitrile are hydrogenated in a mixture of 2000 cm3 of dioxane saturated with ammonia and 15-20 g of Raney nickel at 40-50 ° C. and 100 atmospheres until the uptake of hydrogen has ceased. The oil that remains after the catalyst has been suctioned off and the solvent has been distilled off is dissolved in 1500 cm3 of ether and 54 cm3 of 21% alcoholic hydrochloric acid are added, a salt immediately separating out. The product is filtered off with suction, washed with ether and air-dried; the yield is 102 g.
By recrystallization from 1000 cm of alcohol, to which 1000 cm3 of diisopropyl ether are added before suction to complete the crystallization, 71 g of pure 2.2 bis- (3 ', -dichlorobenzyl) -propylamine hydrochloride with a melting point of 248-250 ° C. are obtained .
To obtain the pure free base, the salt is shaken with dilute sodium hydroxide solution and ether until it is completely dissolved, the ethereal layer is dried over potassium carbonate and the ether is distilled off. The 2,2-bis (3 ', 4'-dichlorobenzyl) propylamine forms a light yellow thick oil.
The starting material used a, a-bis- (3, 4-dichlorobenzyl) propionitrile can be prepared in the following way: With vigorous stirring, a suspension of 147 g of sodium amide (80%) in 400 cm3 of dry benzene in small Portions to a heated to 50-60 C solution of 82.5 g of propionitrile and 586.5 g of 3,4-dichlorobenzyl chloride in 1000 cm3 of dry benzene added. A strong reaction can be observed after each addition. The reaction mixture is stirred for a further two hours at the same temperature and then poured into about 1000 cm of ice water. The organic phase is separated off and washed with water. After drying over calcium chloride, the benzene is distilled off.
The residue, which solidifies in crystalline form, is crushed in the mortar and triturated with a little methanol. After suction filtration, 370 g of a product which is still yellow in color are obtained.
After recrystallization from isopropanol, the α, α-bis (3,4-dichlorobenzyl) propionitrile is obtained in the form of almost colorless crystals with a melting point of 131 to 1320.degree.
Example 3
2- (4'-chlorobenzyl) -3- (4 "-chlorophenyl) propylamine
85 g of α- (4-chlorobenzyl) -ss- (4'-chlorophenyl) -propioniiril are dissolved in 800 cm of dioxane, which is saturated with ammonia, and with Raney nickel as a catalyst at 40-50 ° C and 100 ° C atü hydrogenated. When the uptake of hydrogen has ended, the Raney nickel is filtered off with suction and the dioxane is removed by distilling off under slightly reduced pressure. 83 g of a crude product remain, which is dissolved in 1000 cm3 of ether and mixed with 40 cm3 of 28% strength alcoholic hydrochloric acid, the hydrochloride separating out in solid form. The salt is filtered off with suction, washed with ether and dried at about 1000.degree.
82 g of 2- (4'-chlorobenzyl) -3- (4 "-chlorophenyl) propylamine hydrochloride are obtained with a melting point of 163-164 ° C. The melting point remains even after recrystallization from a mixture of isopropanol / benzene / Diisopropyl ether constant.
The free base 2- (4'-chlorobenzyl) -3- (4 "-chlorophenyl) -propylamine can be obtained from the salt in the usual way and forms a pale yellow, thick oil.
The starting material u- (4-chlorobenzyl) - / ;-( 4'-chlorophenyl) propionitrile can, for. B. be prepared as follows: First 110 g of methyl cyanoacetate and, after 12 hours of mechanical stirring, 354 g of 4-chlorobenzyl chloride are added dropwise to a sodium methylate solution obtained by dissolving 46 g of sodium in 750 cm3 of absolute methanol at room temperature with mechanical stirring, the temperature being kept by slight cooling is kept below 359 C. After the addition has ended, the reaction mixture is refluxed for a further hour. Most of the methanol is then distilled off and the residue is poured into water, the reaction product solidifying. The precipitate is filtered off with suction and washed well with water.
369 g of methyl bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetate with a melting point of 110-1120 ° C. are obtained.
The product can be purified by recrystallization from ethanol and then melts at 113 to 115 C.
150 g of the methyl bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetate obtained in this way are introduced into a solution of 24.2 g of potassium hydroxide in 450 cm3 of methanol and refluxed for 5 minutes. Practically complete solution occurs. Most of the solvent is then distilled off and the residue is poured into water. The solid product obtained, which consists of unreacted starting material (27 g), is filtered off with suction after standing for several hours and washed with water. The filtrate is acidified, resulting in a viscous semi-solid precipitate. After everything has settled, the supernatant aqueous layer is decanted and the viscous residue is treated with diisopropyl ether, most of which goes into solution. The undissolved substance is sucked off; it is bis (4-chlorobenzyl) malonic acid monoamide (15 g).
The filtrate is shaken with water, dried over sodium sulfate and the diisopropyl ether is distilled off. The residue is in
150 cm3 of benzene dissolved and precipitated again by adding 500 cm3 of petroleum ether. 100 g of practically colorless bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetic acid with a melting point of 158-160 ° C. are obtained. After recrystallization from benzene, the compound melts at 163-164 C.
100 g of the bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetic acid obtained are heated to 2100 ° C. (internal temperature) in an open flask. With strong evolution of carbon dioxide, the temperature then rises by itself to about 2600 ° C. The reaction is complete in a few minutes. The reaction mixture is cooled and during this time 50 cm3 of alcohol are added, with crystallization taking place. After filtering off with suction and washing with a little alcohol, 82 g of colorless α- (4-chlorobenzyl) -ss- (4'-chlorophenyl) propionitrile with a melting point of 102-103 ° C. are obtained. The melting point remains constant after recrystallization from alcohol.
Example 4
2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4'-dichlorophenyl) propylamine
A suspension of 12.6 g of lithium aluminum hydride in 600 cm3 of dry ether is placed in the boiling flask of a Soxhlet extractor, and 70 g of a- (3,4-dichlorobenzy-dss- (3 4-dichlorophenyl) propionitrile) are poured into the sleeve The mixture is heated to the boil until the nitrile contained in the thimble is dissolved. Then 5 cm3 of water, 3.8 cm3 of 20% sodium hydroxide solution and 18 cm3 of water are carefully added one after the other, and the mixture is stirred until until the gray precipitate initially formed has become colorless, and is sucked off and washed out well with ether.
The filtrate is dried over potassium carbonate and, after filtering, 19 cm3 of 31% alcoholic hydrochloric acid are added. The 2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4 '- dichlorophenyl) - propylamine hydrochloride crystallizes out immediately. 57 g of a colorless product with a melting point of 200 ° to 201 ° C. are obtained.
The free 2 - (3 ', 4' - dichlorobenzyl) -3 - (3 ', 4'-dichlorophenyl) propylamine can be prepared from the hydrochloride in the usual way. It forms a light yellow, very viscous oil. If the oil is distilled in vacuo, part of it passes over at 2.5 mm between 245 and 2500 C with severe decomposition; the rest remains as resin.
The acetate (from ethyl acetate / diisopropyl ether) melts at 116-117 C, the sorbinate (from ethyl acetate) at 139-140 C.
The starting material α- (3,4-dichlorobenzyl) -ss- (3,4-dichlorophenyl) propionitrile is obtained in the following way: A sodium methylate solution is prepared by dissolving 46 g of sodium in 750 cm3 of methanol. First 110 g of methyl cyanoacetate and then, after stirring for 2 hours, 391 g of 3,4-dichlorobenzyl chloride are added dropwise to this solution. Finally, the reaction mixture is heated under reflux for a further hour, during which the reaction product crystallizes out.
(If crystallization does not occur, this can be initiated by seeding.) After cooling, it is suctioned off, the residue is washed with a little methanol and the filter cake obtained is stirred with water in order to dissolve the NaCl. Then it is suctioned off again, washed with water until chlorine ions can no longer be detected and the residue is dried at about 1000.degree. 350-360 g of bis- (3,4-dichlorobenzyl) -cyanoacetic acid methyl ester with a melting point of 106-1070 ° C. are obtained.
The product can be recrystallized from alcohol for further purification.
348 g of methyl bis (3, 4-dichlorobenzyl) cyanoacetate are introduced into a solution of 47 g of potassium hydroxide in 940 cm3 of methanol and 15 cm3 of water and refluxed for about 5 minutes. Most of the methanol is then distilled off and the residue is poured into water. A residue of unsaponified starting material remains undissolved; it is filtered off with suction (26 g) and the filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid. The saponification product separates out in a semi-solid, viscous form, but solidifies to a hard mass after several hours (faster when inoculating). The product, comminuted in a mortar, is suctioned off and washed well with water. 260 g of bis (3,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid with a melting point of 170 to 1710 ° C. are obtained.
After recrystallization from acetonitrile, the melting point rises to 172-1740 C.
242 g of bis (3,4 - dichlorobenzyl) cyanoacetic acid are heated in an open flask. At around 1800 C a strong reaction sets in, so that the temperature rises to 220-2300 C by itself. After a few minutes the evolution of carbon dioxide stops. While cooling, 200 cm3 of ethanol are added. The product which has crystallized out is filtered off with suction.
203 g of colorless α- (3,4-dichlorobenzyl) -ss- (3,4-dichlorophenyl) propionitrile with a melting point of 116-1180 ° C. are obtained. After recrystallization from alcohol, the melting point remains unchanged.
Example 5 2-3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4'-dichlorophenyl) propylamine
90 g of a- (3,4-dichlorobenzyl) -ss- (3, 4-dichlorophenyl) propionitrile (prepared according to the instructions given in Example 4) are dissolved in 800 cm3 of dioxane which is saturated with ammonia and mixed with Raney nickel hydrogenated as a catalyst at 400 ° C. and 120 atm. until hydrogen uptake ceases. After the catalyst has been separated off and the solvent has evaporated, the crude amine is dissolved in 500 cm3 of diisopropyl ether and 33 cm3 of 28% alcoholic hydrochloric acid is added. The hydrochloride separates out in a greasy manner, but solidifies quickly. After adding a further 500 cm of diisopropyl ether, it is suctioned off and washed with diisopropyl ether.
93 g of 2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (3', 4, -dichlorophenyl) propylamine hydrochloride with a melting point of 195-1980 ° C. are obtained. The product of the process can be further purified by recrystallization from isopropanol; the melting point is then 199 to 2010 C.
Example 6 2- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (2', 4'-dichlorophenyl) propylamine
72 g of α- (2,4-dichlorobenzyl) qI- (2,4-dichlorophenyl) propionitrile are hydrogenated in 800 cm of dioxane, which is saturated with ammonia, and with Raney nickel as a catalyst at 500 ° C. and 80-110 atm . After the catalyst has been separated off and the solvent has been distilled off, the crude amine is dissolved in 700 cm3 of diisopropyl ether and 30 cm3 of 31% strength alcoholic hydrochloric acid are added. The 2- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (2', 4 'dichlorophenyl) - propylamine hydrochloride separates out immediately in solid form and can be filtered off with suction and washed with ether. 78 g of the salt with a melting point of 217-2200 ° C. are obtained.
After dissolving from ethanol / diisopropyl ether, the compound melts at 221 to 2220 C.
The 2- (2 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (2', -3- (2 ', 4'-dichlorophenyl) propylamine, which is a light yellow viscous oil, can be set free from the hydrochloride in the usual way represents.
The starting material a- (2,4-dichlorobenzyl) -ss- (2,4-dichlorophenyl) propionitrile can be prepared as follows: To a solution of 50 g of sodium in 810 cm3 and washed well with water becomes. 220 bis (2,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid are obtained, which are recrystallized from benzene for further purification and then melt at 172-173 ° C.
200 g of bis (2,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid are heated in an open flask until decarboxylation begins, which takes place at an internal temperature of about 180 ° C. When the reaction starts it rises by itself to about 220 ° C. The reaction is over in a few minutes. During cooling, 200 cm3 of alcohol are added and the reaction mixture is filtered off with suction after the crystallization has ended. 160 g of cc- (2,4-dichlorobenzyl) -fi- (2,4-dichlorophenyl) propionitrile with a melting point of 93-96 ° C. are obtained. After recrystallization from alcohol, the nitrile melts at 9697O C.
Example 7 2- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) -3- (4'-chlorophenyl) propylamine
100 g of ci - (3,4 - dichlorobenzyl) -ss- (4-chlorophenyl) propionitrile are dissolved in 800 cm3 of dioxane saturated with ammonia and hydrogenated in the presence of Raney nickel at 100-110 atm. And 40-50 ° C. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst and solvent are separated off by suction and distillation. The crude amine obtained is dissolved in 500 cm3 of diisopropyl ether, mixed with 40 cm3 of 31-strength alcoholic hydrochloric acid and the precipitated salt is filtered off with suction. The 2- (3 ', 4' dichlorobenzyl) -3- (4'-chlorophenyl) propylamine hydrochloride obtained in this way melts at 166-168 ° C. The yield is 91 g.
The product can be further purified by dissolving from benzene / diisopropyl ether and then melts at 168-169 C.
By treating with sodium hydroxide solution and ether, the free 2- (3 ', 4' dichlorobenzyl) -3- (4'-chlorophenyl) propylamine can be obtained as a yellow, viscous oil from the salt.
The α- (3,4-dichlorobenzyl) -ss- (4-chlorophenyl) propionitrile used as starting material can be prepared as follows: 155 g of 4-chlorobenzylcyanoacetic acid are added to a solution of 16 g of sodium in 200 cm3 of methanol methyl ester was added dropwise. The mixture is stirred for about 1/4 hour and then 136 g of 3,4-dichlorobenzyl chloride are added dropwise.
After mechanical stirring and heating under reflux for one hour, the mixture is cooled and crystallization takes place. The product is filtered off with suction, washed with methanol, the residue is stirred with water, washed thoroughly with water on the suction filter and air-dried. 190 g of methyl 3,4-dichlorobenzyl-4'-chlorobenzyl-cyanoacetate with a melting point of 80-82 ° C. are obtained. For purification, the product can be recrystallized from methanol and then melts at 81-82 C.
185 g of 3, 4-dichlorobenzyl-4'-chlorobenzyl-cyanoacetic acid methyl ester are introduced into a solution of 27 g of potassium hydroxide in 500 cm3 of methanol and heated to the boil for a few minutes. The solvent is then largely distilled off, the residue is poured into water and, after adding animal charcoal, filtered off. The filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid, which initially results in a greasy precipitate that soon solidifies on standing.
After comminution, it is suctioned off and the residue is washed well with water. 156 g of 3,4-dichlorobenzyl-4'-chlorobenzylcyanoacetic acid with a melting point of 127-130 ° C. are obtained.
145 g of 3,4-dichlorobenzyl-4'-chlorobenzylcyanoacetic acid are decarboxylated by heating to 200-220 ° C. in an open flask. After the evolution of gas has ceased, the mixture is cooled and 100 cm3 of alcohol are added at the same time. The product which has crystallized out is filtered off with suction. 102 g of a (3,4-dichlorobenzyl) -ss- (4-chlorophenyl) propionitrile with a melting point of 71-73 ° C. are obtained. After recrystallization from isopropanol, the product melts at 73-74 C.
Example 8 2,2-bis (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pentylamine
125 g of a, a-bis (3,4-dichlorobenzyl) valeronitrile are hydrogenated in 800 cm3 of ammonia-saturated dioxane in the presence of Raney nickel at 100-110 atm. And 500.degree. When the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is suctioned off and the solvent is removed by distillation. The remaining oil is dissolved in 500 cm3 of ethyl acetate.
After adding 40 cm3 of 31% alcoholic hydrochloric acid, the 2,2-bis- (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pentylamine hydrochloride separates and is filtered off with suction.
78 g of a colorless product are obtained which can be further purified by recrystallization from isoamyl alcohol. The melting point of the pure salt is 243-245 C.
The free 2,2-bis (3 ', 4'-dichlorobenzyl) pentylamine can be obtained therefrom as a yellowish, viscous oil in the usual way by treatment with ether and sodium hydroxide solution.
The starting material α, α-bis (3,4-dichlorobenzyl) -valeronitrile can be obtained as follows:
500 g of 3,4-dichlorobenzyl chloride and 106 g of butyl cyanide are dissolved in 1000 cm3 of benzene, heated to 50 to 600 ° C. and then a suspension of 125 g of sodium amide in 500 cm3 of benzene is added in portions. After stirring for one hour at the same temperature, approximately the same amount of water is added to the reaction mixture, the organic layer is washed neutral with water, dried over calcium chloride and the residue that remains after the solvent has been distilled off is treated with 250 cm3 of petroleum ether. The nitrile crystallizes and can be filtered off with suction.
147 g of α, α-bis (3,4-dichlorobenzyl) valeronitrile are obtained, which can be further purified by recrystallization from isopropanol and then melts at 160-161 ° C.
Example 9 / j-Amino-a, a-bis (4-chlorobenzyl) propionic acid methyl ester
200 g of methyl bis (4-chlorobenzyl) cyanoacetate (prepared according to the instructions given in Example 3) are dissolved in 2000 cm3 of dioxane which has been saturated with ammonia and in the presence of Raney nickel at 100-120 atm Hydrogenated to 500 C. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off with suction and the solvent is removed by distillation. The base that remains is dissolved in 1000 cm3 of diisopropyl ether and 80 cm3 of 28% strength alcoholic hydrochloric acid are added. The precipitated salt is filtered off with suction and washed with diisopropyl ether.
192 g of ss amino-α, α-bis- (4-chlorobenzyl) propionic acid methyl ester hydrochloride, which melts at 194-195 ° C. with decomposition, are obtained. For purification it can be recrystallized from isopropanol and then melts at 197-1980 C with decomposition. The free β-aminoa, α-bis (4-chlorobenzyl) propionic acid methyl ester can be obtained from the salt in the usual way in the form of a yellowish thick oil.
Example 10 methyl β-amino-a'a-bis (3, 4-dichlorobenzyl) propionate
100 g of methyl bis (3, 4-dichlorobenzyl) cyanoacetate (prepared according to the instructions given in Example 4) are hydrogenated in 800 cm3 of ammonia-saturated dioxane at 100 atmospheres and 500 ° C. in the presence of Raney nickel. The catalyst and solvent are removed by suction or distillation. The crude amine is dissolved in 1000 cm3 of ethyl acetate and mixed with 32 cm3 of 28% alcoholic hydrochloric acid solution. After standing in the cold for several hours, suction is performed.
90 g ss
Amino-a'a-bis- (3, 4-dichlorobenzyl) -propionic acid methyl ester hydrochloride with a melting point of 190 bis
1920 C (decomposition) obtained, which can be recrystallized from 350 cm3 of isopropanol and then melt at 191-1920 C with decomposition.
The free base can be obtained from the salt in the usual way by treating it with dilute lye and ether as a yellowish viscous oil, which solidifies in crystalline form on prolonged standing and melts at 82-840 ° C. after recrystallization from diisopropyl ether / petroleum ether.
Example 11
3-Hydroxy-2,2-bis (3 ', 4'-dichlorobenzyl) propylamine
To a suspension of 20 g of lithium aluminum hydride in 500 cm3 of dry ether is im
In the course of one hour, a solution of 64.5 g of bis (3,4-dichlorobenzyl) - methyl cyanoacetate (prepared according to the instructions given in Example 4) in 1000 cm3 of dry ether was added dropwise and the reaction mixture was then added for a further hour Heated to reflux. Then 8 cm3 of water, 6 cm3 of 20% sodium hydroxide solution and 39 cm3 of water are carefully added one after the other and stirred until the initially gray precipitate has become colorless. The precipitate is suctioned off and washed out well with ether.
The filtrate is mixed with 20 cm of 30% strength alcoholic hydrochloric acid and the resulting precipitate is filtered off with suction. 65 g of 3-hydroxy -2,2-bis- (3, 4'-dichlorobenzyl) propylamine hydrochloride, which can be purified by recrystallization from methanol / ether and melts at 265-266 ° C. with decomposition, are obtained.
Example 12 ethyl β-amino-a, a-bis (3, 4-dichlorobenzyl) propionate
325 g of bis (3,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid ethyl ester are dissolved in 2000 cm3 of dioxane which has been saturated with ammonia and hydrogenated with Raney nickel as a catalyst at 100 atmospheres and 500 ° C. until the uptake of hydrogen has ceased. After the catalyst has been separated off and the solvent has been distilled off, the crude aminocarboxylic acid ester that remains is dissolved in 500 cm3 of ethyl acetate. After adding 90 cm3 of a 31% alcoholic hydrochloric acid solution, the β-amino a, a - bis - (3,4-dichlorobenzyl) propionic acid ethyl ester hydrochloride crystallizes out colorless.
It melts at 207-2090 ° C. and the yield is 250 g. After recrystallization from ethanol, colorless crystals with a melting point of 209-2100 ° C. are obtained.
The free ethyl β-amino-α, α-bis (3,4-dichlorobenzyl) propionate can be liberated from the hydrochloride in the usual manner. The free compound is a colorless, viscous oil.
Serving as starting material bis (3,4-dichlorobenzyl) -cyanessigsäure-ethyl ester can, for. B. prepared as follows: A solution of 46 g of sodium in 750 cm3 of absolute ethanol is first mixed with 124 g of ethyl cyanoacetate and then with 430 g of 3,4 dichlorobenzyl chloride and the reaction mixture is refluxed for one hour. The reaction product crystallizes out on cooling. It is suctioned off, washed with alcohol, stirred with water, suctioned off again and washed well with water. 325 g of bis (3,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid ethyl ester with a melting point of 99-1000C are obtained. The melting point remains constant even after recrystallization from alcohol.
Example 13 ss-Amino-a, a-bis (2,4-dichlorobenzyl) propionic acid n-butyl ester
187 g of bis (2,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid n-butyl ester are hydrogenated in 1800 cm3 of dioxane which has been saturated with ammonia at 500 ° C. 100 atm in the presence of Raney nickel until the uptake of hydrogen has ceased. After the catalyst has been separated off and the solvent has evaporated, the crude amine is dissolved in 1500 cm3 of diisopropyl ether, the solution is clarified with animal charcoal and 50 cm3 of 31% alcoholic hydrochloric acid is added. The ss amino-a, a-bis (2,4-dichlorobenzyl) propionic acid n-butyl ester hydrochloride slowly crystallizes out.
After suction filtration, 125 g of the salt, which melts at 127 to 131 ° C., are obtained. When recrystallized from acetone / diisopropyl ether, the compound forms small matted needles with a melting point of 131 to 1320 C.
The free ß-amino-a, a, n-bis (2,4-dichlorobenzyl) propionic acid n-butyl ester can be obtained from the salt in the usual way and is a yellowish, very viscous oil.
Serving as starting material bis (2,4-dichlorobenzyl) -cyanacetic acid n-butyl ester can, for. B. be prepared as follows: 155 g of n-butyl cyanoacetate are added dropwise to a solution of 46 g of sodium in 1000 cm3 of n-butanol and, after stirring for a quarter of an hour, 430 g of 2,4 dichlorobenzyl chloride are slowly added. The reaction mixture is refluxed for one hour and then strongly concentrated by distilling off the solvent. The reaction product crystallizes out on cooling. After suction, the solid residue is treated with water to remove the sodium chloride. The bis (2,4-dichlorobenzyl) cyanoacetic acid n-butyl ester thus obtained melts at 60-620 ° C. and the yield is 187 g.
Even after recrystallization from alcohol, the melting point is practically no longer changed.