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Procédé de fabrication d'amides d'acide N-alkyl- pipéridine-monocarboxylique et d'acide N-alkyl- pyrrolidine-alpha-monocarboxylique.
L'invention.,se rapporte à un procédé de préparation d'ami-
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des d'acide N-alkyl-pipéridine-monocarboxylique et d'acide N- alkyl-pyrrolidine-alpha-monocarboxylique de formules générales
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Dans ces formules R1 représente un groupe alkyle, R2 un groupe alkyle inférieur ou un atome de chlore, R3 un atome d'hy- drogène, un groupe-hydroxy, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy et R un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy.Ou encore, R2, R3 et R4 peuvent tous à la fois représenter de l'hydrogène. Les com. posés ayant les formules générales plus haut n'ont pas encore été décrits dans la littérature.
Ces amides se sont avérées d'excellents anesthésiques lo- caux avec, par rapport à leur activité, une toxicité très basse.
Suivant l'invention, on prépare ces composés en faisant réagir de manière-connue un halogénure d'acide pipéridine-mono- carboxylique ou un halogénure d'acide pyrrolidine-alpha-monocar- boxylique, ou un de leurs sels, avec une amine aromatique. La réaction se.fait de préférence.dans un solvant organique et avec l'amine aromatique en excès. L'atome d'azote appartenant au noy- au hétérocyclique de l'amide ainsi obtenue est alors alkylé par l'emploi d'agents d'alkylation courants. L'absence de réactions parasites intempestives lors de l'alkylation est remarquable.
Les halogénures d'acide pipéridine-mono-et pyrrolidine- alpha-monoarboxylique nécessaires pour la réaction, s'obtien- nent commodément en dispersant l'acide ou son chlorhydrate dans du chlorure d'acétylé et en ajoutant du pentachlorure de phos- phore à la suspension. Après filtration et lavage avec un sol- vant anhydre, l'halogénure est prêt à l'usage, lorsque il'est de nouveau dispersé dans un solvant approprié, ou on peut le sécher sous vide et l'entreposer.
@ Pour les usages thérapeutiques ces amides s'employent le mieux sous la forme de sels d'acides organiques ou minéraux, de préférence à l'état de chlorhydrates.
On explique la préparation à l'aide des exemples suivants.
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Exemple 1.
On met en suspension 170 parties en poids de chlorhydrate de chlorure de proline dans 1000 parties d'acétones, après quoi on ajoute 350 parties de 2-chloro-6-méthylamiline. L'addition se fait rapidement et il se produit une dissolution à peu près complète. On maintient le mélange de réaction à l'ébullition pen- dant environ 1/2 heure,.et alors le chlorhydrate de la 2-chloro-
6-méthylanilide de proline commence à cristalliser. Après refroi, dissement, on sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétone. Pour le purifier davantage, on dissout le pré- cipité dans de l'eau, on ajuste le pH au voisinage de 5,5 et on extrait la solution avec un solvant approprié, par exemple de l'éther, en vue de séparer de la solution la 2-chloro-6-méthyl- aniline qui l'accompagne.
Après enlèvement du solvant, on traite la solution aqueuse restante avec du charbon et on précipite le produit avec un alcali. On sépare le précipité par filtration et on le sèche sous vide. On dissout alors 10 parties en poids de la 2-chloro-6-méthylanilide de proline, qui est maintenant pure, dans 2 parties en volume de n-butanol. A cette solution on ajoute 5 parties en poids de carbonate de potassium et'5 par- ties de bromure de n-butyle, après quoi on fait bouillir sous reflux et sous agitation pendant 12 heures le mélange de réac- tion. On sépare la solution du bromure de potassium par filtra- tion et on l'évapore à sec. Après évaporation, on' dissout le résidu dans,de l'acide chlorhydrique dilué, qn traite.avec du charbon et on reprécipite avec un alcali.
La 2-chloro-6-méthyl- anilide de N-n-butylproline qui précipite est cristalline et, après filtration, lavage et séchage, elle est suffisamment pure pour la préparation de sels.
Exemple 2.
On fait réagir 184 parties en poids de chlorhydrate de chlo- rure d'acide pipécolique avec 363 parties de 2,6-diméthylaniline
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de la même manière que décrit dans l'exemple 1. On obtient la 2,6-diméthylanilide d'acide pipécolique. A 10 parties de ce pro- duit on ajoute 20 parties de sulfate de diéthyle'et on maintient le mélange sur bain de'vapeur pendant 3/heures. Après refroidis- @ sement jusqu'à la température ordinaire'', on'ajoute 40 parties d'eau et on extrait l'excès de sulfate de diéthyle à l'aide d'un solvant convenable, de l'éther par exemple. On traite la solu- tion avec du charbon quand elle est débarrassée du solvant et du sulfate de diéthyle, et on la précipite avec un alcali.
La
2,6-diméthylanilide d'acide N-éthyl-pipécolique qui précipite est cristalline. On sépare le précipité par filtration, on le lave et on le sèche.
:Exemple 3.
On dissout 10 parties en poids de 2,6-diméthylanilide d'a- cide pipécolique, préparée comme décrit dans l'exemple 2, dans
20 parties en volume de méthanol et on ajoute à la solution 10 parties en poids de sulfate de'diméthyle. On fait alors bouillir sous reflux cettë solution pendant 10 heures, après quoi on chasse le méthanol par distillation sous vide.. On dissout le résidu dans 40 parties d'eau et on le précipite avec un alcali.
La base précipitée, qui au commencement a tendance à se séparer comme. une huile qui par.la suite cristallise, est séparée par filtration, puis lavée. Sans séchage, on la dissout dans de l'acide chlorhydrique dilué, on la traite avec du charbon, on la reprécipite, on-la filtre et on la lave. De cette manière on obtient de la 2,6-diméthylanilide d'acide N-méthyl-pipécolique, à l'état de cristaux.
Exemple 4.
On dissout 10 parties en poids de 2,6-diméthylanilide d'a- cide pipécolique, préparée comme dans l'exemple 2, dans 60 par- ties de-toluène, après quoi on ajoute 6,4 parties de bromure de cyclopentyle et 5 parties de carbonate de potassium. Après 10
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heures d'ébullition sous reflux sous agitation constante, on filtre la solution et on l'évapore à siccité. On dissout le rési- du dans de l'acide chlorhydrique dilué, on le traite avec du charbon et le précipite avec un alcali,-, et alors on obtient de la 2,6-diméthylanilide d'acide N-cyclopentyl-pipécolique, à l'état, cristallisé.
Exemple 5.
On fait réagir, de manière correspondante à celle décrite dans l'exemple 1, 184 parties en poids de chlorhydrate de chlo- rure d'acide pipécolique avec 579 parties de 2,6-diméthyl-4-n-
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butoxyaniline, et on obtient ainsi'la 2,6-dim,éthyl-4-n-butoxyani-' lide d'acide pipécolique. On dissout 10 parties de ce composé dans 20 parties en volume d'alcool méthylique. A cette solution on ajoute 4,2 parties en poids de sulfate de diméthyle et 4 par- ties de carbonate de potassium.-On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 10 heures tout en agitant, on le refroidit, on le filtre et on l'évapore à siccité. Après dissolution du résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, traitement avec du charbon et reprécipitation avec un alcali, on obtient de la 2,6-diméthyl,
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4-n-butoxyanilide,d'.acide N-méthylpipécolique.
Exemple 6.
De manière correspondante 'à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir 184 parties en poids de.chlorhydrate'de chlorure d'acide nipécotique avec 263 parties de 2-éthylaniline, obtenant ainsi la 2-éthylanilide d'acide nipécotique. On dissout 10 par- ties de ce composé dans 20 parties en volume d'alcoolisopropy- lique. A cette solution on ajoute 5,3 parties en poids de bromu- re d'isopropyle et 5 parties de carbonate de potassium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 12 heures sous agitation, on filtre et on évapore à siccité'. Après dissolution du résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué et reprécipitation avec un alcali, on obtient la base libre de la 2-éthylanilide d'acide
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I-isopropyllli1?Ócotique .
Exemple 7.
De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on fait réagir 184 parties en poids de chlorhydrate de chlorure @
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d'acide. nipécotique avec de la 2,6-di2ét'uyl-4--hydroxyaniline. On obtient la 2,6-diméthyl-4-hydroxyanilide d'acide nipécotique.
On dissout 10 parties de cette dernière dans 60 parties de tolu- ène, et on ajoute à la solution 6,6 parties de bromure de cyclo- hexyla et 5 parties de carbonate de potassium. Après ébullition sous reflux de 10 heures sous agitation, on refroidit la solu- tion, on la filtre et on l'évapore. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique dilué, on le traite avec du charbon et on reprécipite avec un alcali. On .obtient la 2,6-diméthyl-4-hydrox; anilide d'acide N-cyclohexylnipécotique sous la forme de cris- taux.
Exemple 8.
De manière correspondante à ce qui est décrit dans l'exem- ple 1, on fait réagir 184 parties en poids de chlorhydrate de chlorure d'acide isonipécotique avec 279 parties d'aniline, ce qui donne l'anilide d'acide isonipécotique. On dissout''10 par- ties de composé dans 20 parties en volume.de méthanol et on aj,oute 6,2 parties en poids de sulfate de diméthyle et 5,5 par- ties de carbonate de potassium. On fait bouillir sous reflux le mélange pendant 10 heures tout en agitant,.on.refroidit, on fil- tre et on évapore. Après dissolution dans de l'acide chlorhydri- que dilué, traitement avec du charbon et reprécipitation avec un alcali, on obtient l'anilide d'acide N-méthylisonipécotique sous une forme cristalline.
REVENDICATIONS.
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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A process for the manufacture of N-alkyl-piperidine-monocarboxylic acid and N-alkyl-pyrrolidine-alpha-monocarboxylic acid amides.
The invention relates to a process for the preparation of
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N-alkyl-piperidine-monocarboxylic acid and N-alkyl-pyrrolidine-alpha-monocarboxylic acid of general formulas
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In these formulas R1 represents an alkyl group, R2 a lower alkyl group or a chlorine atom, R3 a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or an alkoxy group and R a hydrogen atom, a chlorine atom, a lower alkyl group or an alkoxy group. Alternatively, R2, R3 and R4 can all be both hydrogen. The com. posed having the general formulas above have not yet been described in the literature.
These amides have been shown to be excellent local anesthetics with, relative to their activity, very low toxicity.
According to the invention, these compounds are prepared by reacting in a known manner a piperidine-monocarboxylic acid halide or a pyrrolidine-alpha-monocarboxylic acid halide, or a salt thereof, with an aromatic amine . The reaction is preferably carried out in an organic solvent and with the excess aromatic amine. The nitrogen atom belonging to the heterocyclic ring of the amide thus obtained is then alkylated by the use of common alkylating agents. The absence of untimely side reactions during alkylation is remarkable.
The piperidine-mono- and pyrrolidine-alpha-monoarboxylic acid halides required for the reaction are conveniently obtained by dispersing the acid or its hydrochloride in acetyl chloride and adding phosphorus pentachloride to it. suspension. After filtration and washing with an anhydrous solvent, the halide is ready for use, when it is again dispersed in a suitable solvent, or it can be dried in vacuo and stored.
@ For therapeutic uses, these amides are best used in the form of salts of organic or inorganic acids, preferably in the form of hydrochlorides.
The preparation is explained with the aid of the following examples.
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Example 1.
170 parts by weight of proline chloride hydrochloride are suspended in 1000 parts of acetones, after which 350 parts of 2-chloro-6-methylamiline are added. The addition takes place quickly and almost complete dissolution occurs. The reaction mixture is kept boiling for about 1/2 hour, and then the 2-chloro-hydrochloride.
Proline 6-methylanilide begins to crystallize. After cooling, cooling, the precipitate is separated by filtration and washed with acetone. To further purify it, the precipitate is dissolved in water, the pH is adjusted to around 5.5 and the solution is extracted with a suitable solvent, for example ether, to separate from the solution. solution of the accompanying 2-chloro-6-methyl-aniline.
After removing the solvent, the remaining aqueous solution is treated with charcoal and the product precipitated with an alkali. The precipitate is filtered off and dried in vacuo. Then 10 parts by weight of the 2-chloro-6-methylanilide of proline, which is now pure, is dissolved in 2 parts by volume of n-butanol. To this solution are added 5 parts by weight of potassium carbonate and 5 parts of n-butyl bromide, after which the reaction mixture is boiled under reflux and stirring for 12 hours. The solution is separated from the potassium bromide by filtration and evaporated to dryness. After evaporation, the residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with charcoal and reprecipitated with an alkali.
The N-n-butylproline 2-chloro-6-methyl-anilide which precipitates is crystalline and, after filtration, washing and drying, is sufficiently pure for the preparation of salts.
Example 2.
184 parts by weight of pipecolic acid chloride hydrochloride are reacted with 363 parts of 2,6-dimethylaniline.
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in the same manner as described in Example 1. Pipecolic acid 2,6-dimethylanilide is obtained. To 10 parts of this product is added 20 parts of diethyl sulfate and the mixture is kept on a steam bath for 3 hours. After cooling to room temperature, 40 parts of water are added and the excess diethyl sulfate is extracted with a suitable solvent, for example ether. The solution is treated with charcoal when free from solvent and diethyl sulfate, and precipitated with an alkali.
The
N-ethyl-pipecolic acid 2,6-dimethylanilide which precipitates is crystalline. The precipitate is filtered off, washed and dried.
: Example 3.
10 parts by weight of 2,6-dimethylanilide of pipecolic acid, prepared as described in Example 2, are dissolved in
20 parts by volume of methanol and 10 parts by weight of dimethyl sulfate are added to the solution. This solution is then boiled under reflux for 10 hours, after which the methanol is removed by vacuum distillation. The residue is dissolved in 40 parts of water and precipitated with an alkali.
The precipitated base, which in the beginning tends to separate like. an oil which subsequently crystallizes, is separated by filtration and then washed. Without drying, it is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with charcoal, reprecipitated, filtered and washed. In this way, N-methyl-pipecolic acid 2,6-dimethylanilide is obtained in the form of crystals.
Example 4.
10 parts by weight of pipecolic acid 2,6-dimethylanilide, prepared as in Example 2, are dissolved in 60 parts of-toluene, after which 6.4 parts of cyclopentyl bromide and 5 parts are added. parts of potassium carbonate. After 10
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boiling hours under reflux with constant stirring, the solution is filtered and evaporated to dryness. The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with charcoal and precipitated with an alkali, -, and then N-cyclopentyl-pipecolic acid 2,6-dimethylanilide is obtained at state, crystallized.
Example 5.
184 parts by weight of pipecolic acid chloride hydrochloride are reacted correspondingly to that described in Example 1 with 579 parts of 2,6-dimethyl-4-n-.
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butoxyaniline, and pipecolic acid 2,6-dim, ethyl-4-n-butoxyanilide is thus obtained. 10 parts of this compound are dissolved in 20 parts by volume of methyl alcohol. To this solution are added 4.2 parts by weight of dimethyl sulfate and 4 parts of potassium carbonate. The mixture is boiled under reflux for 10 hours while stirring, cooled, filtered and stirred. 'evaporates to dryness. After dissolving the residue in dilute hydrochloric acid, treatment with charcoal and reprecipitation with an alkali, 2,6-dimethyl is obtained,
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4-n-butoxyanilide, from N-methylpipecolic acid.
Example 6.
Correspondingly to that described in Example 1, 184 parts by weight of nipecotic acid chloride hydrochloride are reacted with 263 parts of 2-ethylaniline, thereby obtaining 2-ethylanilide of nipecotic acid. 10 parts of this compound are dissolved in 20 parts by volume of isopropyl alcohol. To this solution are added 5.3 parts by weight of isopropyl bromide and 5 parts of potassium carbonate. The mixture is boiled under reflux for 12 hours with stirring, filtered and evaporated to dryness. After dissolving the residue in dilute hydrochloric acid and reprecipitating with an alkali, the free base of the acid 2-ethylanilide is obtained.
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I-isopropyllli1? Ócotic.
Example 7.
In a manner analogous to that described in Example 1, 184 parts by weight of chloride hydrochloride are reacted.
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acid. nipecotic with 2,6-di2ét'uyl-4 - hydroxyaniline. Nipecotic acid 2,6-dimethyl-4-hydroxyanilide is obtained.
10 parts of the latter are dissolved in 60 parts of toluene, and 6.6 parts of cyclohexyla bromide and 5 parts of potassium carbonate are added to the solution. After boiling under reflux for 10 hours with stirring, the solution is cooled, filtered and evaporated. The residue is dissolved in dilute hydrochloric acid, treated with charcoal and reprecipitated with alkali. 2,6-dimethyl-4-hydroxy is obtained; N-cyclohexylnipecotic acid anilide in the form of crystals.
Example 8.
Correspondingly as described in Example 1, 184 parts by weight of isonipecotic acid chloride hydrochloride is reacted with 279 parts of aniline to give isonipecotic acid anilide. 10 parts of the compound are dissolved in 20 parts by volume of methanol and 6.2 parts by weight of dimethyl sulfate and 5.5 parts of potassium carbonate are added. The mixture is boiled under reflux for 10 hours with stirring, cooled, filtered and evaporated. After dissolution in dilute hydrochloric acid, treatment with charcoal and reprecipitation with alkali, the N-methylisonipecotic acid anilide is obtained in crystalline form.
CLAIMS.
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