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Des composés 3-amino-indaniques de la formule générale
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dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un alcoyle inférieur, R' un ra- dical d'hydrocarbure aromatique simple ne comprenant pas plus de 10 atomes de carbone ou un alcoyle inférieur, et Am un groupe amino non substitué ou un groupe amino monosubstitué ou disubstitué par des alcoyles inférieurs, ou l'azote du groupe amino disubstitué peut aussi être un membre ou chaînon d'un noyau hétérocyclique saturé à 5 ou 6 membres, n'étaient pas connus jus- qu'à présente
On a découvert, selon l'invention, qu'on peut préparer des composés 3-amino-indaniques du type précité par une des méthodes suivantes :
a) des composés 3-halogéno-indaniques substitués en position 1 comme ci-dessus sont mis en réaction avec de l'ammoniaque ou des amines pri- maires ou secondaires correspondantes ou b) des composés 3-céto-indaniques substitués en position 1 com- me ci-dessus sont [alpha]) soit d'abord transformés au noyau d'hydroxylamine en leurs oximes et ces dernières sont ensuite réduites en les amines correspondantes, soit soumis directement à une amination réductive en présen- ce d'ammoniaque ou d'amines primaires ou secondaires corres- pondantes, après quoi on transforme éventuellement les 3-amino-indanes primaires ou se- condaires susceptibles d'être obtenues suivant une des méthodes précitées, par N-alcoylation selon des méthodes connues en elles-mêmes,
en les 3- amino-indanes N-substituées désirées en défitive.
Les composés obtenus de cette manière possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques qui ne pouvaient être prévues et ils peuvent donc trouver un emploi technique pour la préparation de nouveaux produits pharmaceutiques intéressants.
Les 3-halogéno-indanes substituées en position 1, inconnues jusqu'ici, qui sont nécessaires comme matières premières pour le procédé a) peuvent être obtenues sans difficulté, d'une manière techniquement utili- sable à partir des indane-3-ones substituées d'une manière correspondante en position 1, qui, comme on le sait, peuvent être obtenues par le procédé d'Auwers (Berichte der deutschen Chemiscken Gesellschaft, vol.
52, page 110), par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de catalyseurs au ni- ckel de Raney selon le procédé du brevet allemand 912093) suivie de la réac- tion des indanes-3-ols qui en résultent avec des agents d'halogénation échan- geurs d'hydroxyle tels que le chlorure de thionyle, de préférence dans un solvant indifférent, par exemple le chloroforme.
Leur réaction avec l'ammoniaque ou les amines selon le procédé a) est mise en lumière d'une manière plus précise par les exemples de réa- lisation 1 à 5 donnés plus loin.
La réaction des composés 3-céto-indaniques selon le procédé b) ss est expliquée par les exemples 7,8, 9 et 12.
La mesure éventuelle de la N-alcoylation subséquente est expli- quée dans les exemples 6 et 13 à l'aide d'une méthode adoptée de préférence.
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L'application des procédés selon l'invention n'est naturellement pas limitée aux matières de départ citées dans les exemples.
Dans le procédé a), on peut aussi, si on le désire, employer au lieu des 3-chloro-indanes, les 3-bromo-indanes ou 3-iodo-indanes correspondantes. De même, on peut aussi employer comme matière première des 3-ha- logéno-indanes qui, au lieu du reste de phényle en position 1, présentent comme substituant en position 1 d'autres radicaux d'hydrocarbures aromatiques simples, tels que l'o-tolyle, le m-tolyle ou le p-tolyle, un éthyl-isopropylphényle ou propyl-isopropylphényle analogue, du xylyle ou du cymyle. Le méthyle en position 1 peut être remplacé par d'autres alcoyles inférieurs tels que l'éthyle, le propyle, l'isopropyle ou le butyle. Deux alcoyles présents en position 1 peuvent être identiques ou différents.
Concernant les substituants en position 1, on peut naturellement en dire autant des composés 3-céto-indaniques utilisables comme matières premières pour le procédé b).
Les amines secondaires, la diméthylamine, la diéthylamine, la pipéridine, employées dans les exemples pour l'introduction du groupe Am, peuvent naturellement aussi être remplacées par d'autres dialcoylamines inférieures, telles que la di-n-propylamine, la di-isopropylamine, la di-butyl- amine ou des dialcoylamines mixtes, telles que la méthyléthylamine, l'éthylpropylamine, la méthylbutylamine et des substances similaires.
De même, on peut employer, au lieu de la méthylamine, les mono- alcoylamines homologues, telles que l'éthylamine, la propylamine, l'isopropylamine ou la butylamine. Au lieu de la pipéridine, on peut tout aussi bien utiliser d'autres amines secondaires saturées hétérocycliques simples à 5 ou 6 membres, telles que la pyrrolidine, la morpholine, l'oxazolidine, la thiazolidine ou la pipérazine.
L'absence d'eau s'est révélée essentielle pour le procédé a), car la présence de quelque pour cent d'eau abaisse extrêmement les rende- ments. Un séchage très soigneux des amines à faire réagir est donc à conseiller, par exemple un séchage préalable sur de l'hydroxyde de potassium suivi d'un traitement par le sodium.,
Le procédé b), en particulier dans sa subdivision ss), présente, par rapport au procédé a), l'avantage d'une plus grande simplicité et généralement aussi d'un meilleur rendement. On opère l'amination réductive en employant des catalyseurs d'hydrogénation, utilement de catalyseurs au nickel; la réaction se produit déjà dans des conditions normales, c'est- à-dire sans élévation de la pression et de la température.
Le bon rendement est surprenant, car on savait que les [alpha]-phényl- cétones et les composés similaires soumis à une amination réductive ne fournissent, en règle générale, que des rendements modérés ou, à la rigueur, moyens. On croyait donc jusqu'à présent que le voisinage d'un noyau diminuait la capacité de réaction du groupe céto (cf. Neuere Methoden der prapa- rativen' organischen Chemie, vol I, page 106, Verlag Chemie 1943), et pour cette raison on s'est abstenu jusqu'à présent d'appliquer la méthode de l'amination réductive aux 3-céto-indanes.
Les procédés selon-l'invention permettent donc d'obtenir pour la première fois par une voie techniquement utilisable un groupe de nouveaux composés dont certains représentants, comme on l'a déjà mentionné plus haut, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui étaient imprévisibles. Celles-ci se traduisent par des effets spasmolytiques et par une influence sur la circulation sanguine par vasodilatation. On a aussi observé un effet d'anesthésie locale. Les nouveaux composés sont utilisables techniquement pour l'industrie pharmaceutique soit comme produits thérapeu- tiques soit comme matières premières pour la préparation de ces derniers.
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EXEMPLE 1.
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Pour la préparation de 1 phényl..chlorirdan.s, on fait réagir 10 g de 1-phényl-îndanol-(3) avec 697 g de chlorure de thionyle dans du chloroforme (exempt d'alcool et d'eau) à 50 C. Après l'évaporation dans le vide à 50 C, on reprend le résidu par de l'éther et on lave la solution successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate, de l'eau et une solution de chlorure de sodium saturée. On sèche sur du sulfate de sodium et l'on chasse l'éther par évaporation dans le vide. Pour assurer un bon séchage, on laisse le résidu encore quelque temps à 50 C dans le vide. La
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1phényl3 chlorindane brute ainsi obtenue peut être mise directement en réaction avec des aminés. La 1-phényl-3-chlorindane cristallisée possède un point de fusion de 59 - 62 C après recristallisation dans l'hexane.
Lorsqu'on la conserva longtemps, elle se décompose peu à peu. De la 1-
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phényl-3-chlorindane (22,5g) est laissée au repos pendant 24 heures dans une bouteille à pression avec un excès de diméthylamine (25 g), qui sert en semé temps de solvant. Ensuite, on laisse l'amine s'évaporer à la température ambiante et l'on reprend le résidu par de l'eau et de l'éther.
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Dams'1é0oonnoir à décantation, la diméthylamine qui adhère encore et le chlorhydrate de diméthylamine sont éliminés par lavage de la solution éthérée avec de l'eau. Pour isoler la 1-phényl-3-diméthylamino-indane, on peut procéder de la manière suivante : a) on sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium
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et l'on précipite la I-phényl-3=diméthylamine=indane par une solution éthérée d'acide chlorhydrique, sous forme de sel de cet acide, ou b) on soumet la I-phényl-3-diaéthylamino-indane à une extrac- tion fractionnée hors de la solution éthérée au moyen d'acide chlorhydrique, par exemple de HCl normal, et l'on concentre les fractions par évapo- ration au bain de vapeur. On obtient ainsi des produits huileux qui, après malaxage avec de l'acétone, deviennent cristallins.
Les produits isolés peuvent être dissous dans l'alcool et précipités par de l'éther. Le séchage se fait à 110 dans le vide sur de l'anhydride phosphorique.
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Si l'on soumet par exemple un produit brut du l-phénylindanol-(3) à la chloration et qu'après la réaction avec de la dîméthylamîne on achève de travailler par la méthode b), on obtient différentes fractions ayant des points de fusion variables, compris entre 140 et 195 C. Mais si l'on emploie
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du lphénylindanol(3).ayant un point de fusion de 92 - 940C et qu'on achève de travailler selon la méthode a), on obtient un produit qui fond à 159 - 164 Ge Ce chlorhydrate de l-phé1'!Y1-3-diméthylamine=indane contient 1/2 molécule d'eau de cristallisation.
EXEMPLE
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10,7 g de l-phényl-3-chlorindame brute préparée à partir de 1phényl-îndanol-(3) brute, sont additionnés de 25 cm3 de pipéridine et lais- sés pendant 24 heures à la température ambiante. L'excès de pipéridine est chassé par distillation dans le vide à basse température (50 C). Après qu'on a repris par de l'eau et du benzène, la solution benzénique est neutralisée par lavage à l'eau et ensuite soumise à une extraction fractionnée
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avec de l'acide chlorhydrique normal. Les résidus de la comcelltration par évaporation des différentes fractions sont malaxés avec de l'acétone et sé- parées à la trompe.
Après la recristallisation dans le butanol, le chlor-
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hydrate de 1=phényl-3-pîpérîdyl=ïndane possède un point de fusion de 246- 248 C.
EXEMPLE 3.
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12,4 g de 1-phényl-3-chlorindane brute, préparée à partir de 11 g de 1-phényl-indanol-(3), sont mis en réaction à 800C dans un tube scellé avec de 3xàiéthyiamine anhydre en excès, qui sert en-même temps de solvant. Ensuite, on chasse l'excès d'aminé par distillation à basse température dans
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le vide et l'on. reprend le résidu par de l'eau et de l'éther- La solution éthérée est neutralisée par lavage à l'eau et ensuite on extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. De la solution acide on précipite par du bicarbonate la base., qui est de nouveau reprise par de l'éther et sechée sur du carbonate de potassium.
Ensuite, on chasse l'éther par distil lation dans le vide à l'abri de l'air de manière à ménager la base. Le résidu est une huile incolore, 7,9 g. L'huile est transformée en tartrate
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neutre de 1-phényl-3-diéthylamino-indaneo Le point de fusion n'est pas caractéristique, car on est en présence d'un mélange de cis-isomère et de trans isomèrepoint de fusion 68 - 93 C après le séchage sur de l'anhydridé phosphorique.
EXEMPLE 4.
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Préparation de chlorydrate de 1 métliyl=lmphénv7.=3edimétvlamino d e.
Le 1-méthyl-1-phényl-indanol-(3), inconnu, nécessaire comme matière première peut être obtenu par hydrogénation de la 1-méthyl-1-phénylindanone (3) préparée selon O.FoKoelsch" "Journal American Chem. Soc. 65.
59 (43). Par exemple, on hydrogène 38,6 g de 1-méthyl-i-phényl-indanane-(3), dissoute dans 260 cm3 de méthanol, en employant du nickel de Raney comme catalyseur sous pression normale et à 40 C. A la fin du traitement, on ob-
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tient 38 g de l-méthyl-l-phényl. indanol=(3), qui en tant que mélange d'iso- mères cis et trans possède un point de fusion compris entre de larges limi=
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tes su0 = 115 C. Pour les réactions subséquentes, on emploie le 1 méthyl 1 phényl indanolm(3) sous forme du mélange d'isomères.
Réaction de 1-méthyllaphényl 3 chlorindane avec de la dîméthylamîne 12,8 g de 1 méthyl 1 phéxqyl 3 chlorindane brute, obtenus à par= tir de 11,7 g.de l'méthyl 1=phényl indanol (3), par réaction avec du chlo- rure de thioxyle dans du chloroforme, sont laissés pendant 12 heures à la température ambiante avec un excès de diméthylamine anhydre dans une bouteille à pression. Après avoir chassé la diméthylamine par évaporation, on reprend le résidu par de l'eau et de l'éther. La solution éthérée est la-
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vée à l'eau jusqu'à réaction neutre et séchée sur du carbonate de potasàiîul.
Ensuite, on précipite par de l'acide chlorhydrique éthéré le chlorhydrate de 1-méthyl-1-phényl-3-diméthylamino-indane, qui est recristallisé dans un mélange butanol-éther. Le composé qui se sépare d'abord par cristallisa-
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tion, 3,4 g a un point de fusion de 228- 231 C. Après traîteniènt ultérieur de la solution mère, on obtient encore 5,8 g de substance ayant un point de
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fusion de 180 - 1860C. Les deux produits de cristallisation sont des îso- mères cis et transe
EXEMPLE 5.
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Préparation de chlorhvdrate de 1-méthYl-1-Dhénvloo3-diéthylaminooo indane.
14 g de 1-méthyl-1-phényl-3-chloeindane brute, obtenus à partir de 11,7 g de 1-méthyl-1-phényl-indanol-(3) sont mis en réaction à 800 C dans un tube scellé, avec un excès de diéthylamine anhydre. Après que l'ex-= ces d'amine a été chassé par évaporation dans le vide, le résidu est repris par de l'eau et de l'éther. La solution éthérée est neutralisée par lavage à l'eau et épuisée ensuite avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. Après alcalinisation avec du bicarbonate, la base est de nouveau re= prise par de l'éther, et la solution éthérée est séchée sur du carbonate
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de potassium. Le chlorhydrate de la 1-méthyl-1-phényl-3-àiéthylamino-inda- ne est précipité par de l'acide chlorhydrique éthéré.
Pour épurer le chlor-
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hydrate, on le recristallise dans un mélange butanol4ther; point de fusion 156 - 162 C.
EXEMPLE 6.
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10 g de 1-phéDyl-1-méthylindanone-(3) sont dissous dans 30 cm3 de pyridine et additionnés d'une solution de 3,8 g de chlorhydrate d'hydroxy-
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lamine dans 12 cm3 d'alcool dilué. On laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante et l'on introduit ensuite la solution réactionnelle dans 150 cm3 d'eau en agitant. L'oxime se précipite d'abord sous forme d'huilequi de solidifie cependant par malaxage. On sépare le précipité à la trompe et on le lave à l'eau. Après recristallisation dans du métha- nol, l'oxime fond à 169-1720C.
7,5 g de la 1-phényl-1-méthyl-indanone-(3)-oxime, dans 150 cm3 de méthanol contenant 1,3 g de chlorure d'hydrogène, sont hydrogénés sous pression ner- male, à 50 avec du noir de palladium comme catalyseur. Au bout de 3 heu- res, l'absorption d'hydrogène correspond à 2 moles H2. On sépare du cata- lyseur et l'on concentre le filtrat par évaporation dans lévite. Le chlor- hydrate de 1-phényl-1-méthyl-3-amino-indane restant comme résidu est recris- tallisé dans un mélange méthanol-éther; point de fusion : 275 - 278 (avec décomposition). Cette amine primaire peut, par traitement-avec de l'acide formique à 90 % et un excès de solution de formaline à 38% au bain de vapeur, être transformée en l-phényl-l-méthyl-3-diméthylamino-indane par diméthylation.
EXEMPLE 7.
10,4 g de l-phénylindanone-(3) (0,05 mole) sont hydrogénés dans des conditions normales dans 50 cm3 de m'éthanol et 4,7 g de méthylamine moyennant emploi de 1g de nickel de Raney. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,85 mole H2. Après la séparation du catalyseur, on évapore à siccité et l'on reprend par de l'éther. Un trouble se produisant éventuellement est éliminé par filtration sur du charbon. On obtient le chlorhydrate en ajoutant de l'acide chlorhydrique éthéré. Rendement : 10,1 g de chlorhydrate de l-phényl-3-méthylamino-indane, c'est-à-dire 80,5 % de la théorie; point de fusion : 221 - 223 C.
EXEMPLE 8.
10,4 g de 1-phénylindanone-(3) sont hydrogénés, dans des conditions normales, dans 50 cm3 de méthanol avec 6,8 g de diméthylamine moyennant emploi de nickel de Raney. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,83 mole H2. Après le traitement ultérieur, le chlorhydrate du mélange d'iso- mères de 1-phényl-3-diméthylamino-indane est précipité par de l'acide chlorhydrique éthéré; point de fusion 160 - 171 C.
EXEMPLE 9.
7,3 g de 1-méthyl-3-indanone sont hydrogénés, dans des condi- tions normales dans 50 cm3 avec 4, 6 g de méthylamine moyennant emploi de nickel de Raney. Après que l'absorption d'hydrogène s'est arrêtée, on sépare,du catalyseur et l'on concentre le filtrat par évaporation dans le vide. Le résidu est repris par de l'éther et un précipité qui se produit alors est séparé à la trompe. Dans le filtrat, la 1-méthyl-3-méthylaminoindane est précipitée sous forme de chlorhydrate par de l'acide chlorhydrique éthéré. Rendement 8,3 g correspondant à 84 % de la théorie. Le composé peut être recristallisé dans un mélange méthanol-éther. Point de fusion 218 - 219 C.
' EXEMPLE 10.
7,2 g de 1,1-diméthylindanone-(3), préparée par exemple selon le Journ. Org. Chemistry 6 516 (41), sont dissous dans 30 cm3 de pyridine t additionnés d'une solution de 3,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 12 cm3 d'alcool dilué. On laisse reposer pendant 48 heures à la température ambiante et l'on chauffe ensuite encore quelques heures au bain de vapeur. Après le refroidissement, on introduit la solution réactionnelle en agitant dans 100 cm3 d'eau glacée. On reprend par de l'éther l'huile précipitée et on lave l'éther à l'eau. Après que l'éther a été chassé par éva- poration, il reste l'oxime sous forme d'huile.
Point d'ébullition sous 2 mm H : 125 - 127 C. 4,8 g d'oxime sont hydrogénés à 50 sous la pression normale dans du méthanol contenant 1,7 g de chlorure d'hydrogène, moyennant
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emploi de noir de palladium. Après que l'absorption d'hydrogène eût atteint 2 moles H2, le catalyseur fut séparé par filtration et la solution fut concentrée dans le vide. On reprend le résidu par un peu de méthanol anhydre et:.3.'on précipite le chlorhydrate par addition d'éther. Le chlorhydrate de
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l,lmdiméthyl 3 amf.nomindane peut être recristallisé dans un mélange méthanol-éthero Point, ds. ,s.ion g 224 - 226 .
-EXEMPLE 11.
5 g d'oxime de l'exemple 10 sont hydrogénés à 70 dans du méthanol ammoniacal sous pression d'hydrogène dans une bombe oscillante avec.. du nickel de Raney comme catalyseur. L'absorption d'hydrogène s'élève à 2 moles H2. Après la séparation du catalyseur, la solution ractionnelle est concentrée par évaporation dans le vide, et l'on reprend ensuite le résidu par de l'éther. Le chlorhydrate est précipité par addition d'acide chlor-
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hydrique éthéré. Le chlorhydrate de ll-diméthyl-3-amino-indane est recris- tallisé dans un mélange méthanol-éther.
Point de fusion : 224 - 227 C; EXEMPLE 12.
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6 g de 1,l-diméthylindanane-(3) sont hydrogénés avec une solu- tion ammoniacale de méthanol (triple excès d'ammoniaque) moyennant emploi de nickel de Raney dans des conditions normales (température ambiante et pression d'environ 3 at effectives) dans un vase à col à agitation. Après que l'absorption d'hydrogène s'est arrêtée, on sépare du catalyseur et on concentre le filtrat par évaporation dans le vide. Le résidu est repris par' de l'éther et un précipité se produisant éventuellement à ce moment est sé-
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paré à la trompe. Dans le filtrat, on précipite la lyl-dîméthyl-3-amïno- indane sous forme de chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthéré.
Le composé est recristallisé dans un mélange méthanol-éther. Point de fu- sion 224 - 225 C.
EXEMPLE 13.
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4,9 g de chlorhydrate de l,l diméthyl=3 aminca=indane sont addi- tionnés de 5,2 g d'acide formique à 90 et 3,7 g d'une solution d'aldéhyde formique à 38 %. On chauffe pendant 4 heures au bain de vapeur. Il se produit un dégagement d'anhydride carbonique, et le mélange réactionnel forme une solution brunâtre. On ajoute maintenant 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre la solution par évaporation au bain marie dans le vide. Le résidu est dissous dans de l'eau chaude et traité par du charbon décolorant. La solution filtrée est alcalinisée avec une solution de carbo-
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nate de soude, et la 1,l-diméthyl-3-dinéthyl-amino-inàane se précipite. La base est reprise par du chloroforme.
On sèche sur du carbonate de potassium et l'on concentre ensuite la solution de chloroforme au bain marie.
De la solution ainsi concentrée, le chlorhydrate est précipité par de l'a- cide chlorhydrique éthéré. Après recristallisation dans un mélange méthanol-éther, le chlorhydrate fond à 199-2000C.
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REEND1GATIfIS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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3-Amino-indanic compounds of the general formula
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in which R denotes hydrogen or lower alkyl, R 'a single aromatic hydrocarbon radical comprising not more than 10 carbon atoms or lower alkyl, and Am an unsubstituted amino group or a monosubstituted amino group or disubstituted by lower alkyls, or the nitrogen of the disubstituted amino group can also be a member or link of a 5 or 6 membered saturated heterocyclic ring, were not known until now.
It has been discovered, according to the invention, that 3-amino-indanic compounds of the above-mentioned type can be prepared by one of the following methods:
a) 3-halo-indanic compounds substituted in position 1 as above are reacted with ammonia or corresponding primary or secondary amines or b) 3-keto-indanic compounds substituted in position 1 com - me above are [alpha]) either first converted to the hydroxylamine ring to their oximes and the latter are then reduced to the corresponding amines, or directly subjected to reductive amination in the presence of ammonia or d 'corresponding primary or secondary amines, after which the primary or secondary 3-amino-indanes which may be obtained according to one of the abovementioned methods are optionally converted by N-alkylation according to methods known per se,
to the desired N-substituted 3-amino-indans.
The compounds obtained in this way possess interesting pharmacological properties which could not be foreseen and they can therefore find technical use for the preparation of interesting new pharmaceutical products.
The heretofore unknown 1-substituted 3-halo-indanes which are required as raw materials for process a) can be obtained without difficulty, in a technically useful manner, from the substituted indan-3-ones. correspondingly in position 1, which, as is known, can be obtained by the method of Auwers (Berichte der deutschen Chemiscken Gesellschaft, vol.
52, page 110), by catalytic hydrogenation (for example in the presence of Raney nickel catalysts according to the process of German patent 912093) followed by the reaction of the resulting indan-3-ols with agents of. halogenation of hydroxyl exchangers such as thionyl chloride, preferably in an indifferent solvent, for example chloroform.
Their reaction with ammonia or the amines according to process a) is brought to light more precisely by embodiments 1 to 5 given below.
The reaction of 3-keto-indanic compounds according to process b) ss is explained by Examples 7,8, 9 and 12.
The possible measurement of the subsequent N-alkylation is explained in Examples 6 and 13 using a preferably adopted method.
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The application of the processes according to the invention is of course not limited to the starting materials mentioned in the examples.
In process a), it is also possible, if desired, to use the corresponding 3-bromo-indanes or 3-iodo-indanes instead of 3-chloro-indanes. Likewise, it is also possible to use as starting material 3-ha-logeno-indanes which, instead of the phenyl residue in position 1, have as substituent in position 1 other radicals of simple aromatic hydrocarbons, such as. o-tolyl, m-tolyl or p-tolyl, an ethyl-isopropylphenyl or propyl-isopropylphenyl analog, xylyl or cymyl. The methyl in position 1 can be replaced by other lower alkyls such as ethyl, propyl, isopropyl or butyl. Two alkyls present in position 1 can be the same or different.
As regards the substituents in position 1, the same can naturally be said of 3-keto-indanic compounds which can be used as starting materials for process b).
The secondary amines, dimethylamine, diethylamine, piperidine, used in the examples for the introduction of the group Am, can naturally also be replaced by other lower dialkylamine, such as di-n-propylamine, di-isopropylamine , di-butylamine or mixed dialkylamine, such as methylethylamine, ethylpropylamine, methylbutylamine and the like.
Likewise, it is possible to employ, instead of methylamine, homologous monoalkylamines, such as ethylamine, propylamine, isopropylamine or butylamine. Instead of piperidine, other simple 5- or 6-membered heterocyclic saturated secondary amines such as pyrrolidine, morpholine, oxazolidine, thiazolidine or piperazine can also be used.
The absence of water was found to be essential for process a), since the presence of a few percent of water extremely lowers the yields. Very careful drying of the amines to be reacted is therefore advisable, for example a preliminary drying over potassium hydroxide followed by treatment with sodium.
Process b), in particular in its subdivision ss), has, over process a), the advantage of greater simplicity and generally also of better yield. The reductive amination is carried out using hydrogenation catalysts, usefully nickel catalysts; the reaction already takes place under normal conditions, that is to say without raising the pressure and the temperature.
The good yield is surprising since it was known that [alpha] -phenyl-ketones and similar compounds subjected to reductive amination provide, as a rule, only moderate or, if need be, moderate yields. So far it was believed that the proximity of a nucleus decreased the reaction capacity of the keto group (cf. Neuere Methoden der prapa- rativen 'organischen Chemie, vol I, page 106, Verlag Chemie 1943), and for this reason until now, the method of reductive amination has been refrained from applying to 3-keto-indans.
The processes according to the invention therefore make it possible to obtain for the first time by a technically usable route a group of new compounds, certain representatives of which, as already mentioned above, exhibit interesting pharmacological properties which were unpredictable. These result in spasmolytic effects and an influence on the blood circulation by vasodilation. A local anesthetic effect was also observed. The new compounds are technically usable for the pharmaceutical industry either as therapeutic products or as raw materials for the preparation of the latter.
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EXAMPLE 1.
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For the preparation of 1 phenyl..chlorirdan.s, 10 g of 1-phenyl-indanol- (3) are reacted with 697 g of thionyl chloride in chloroform (free from alcohol and water) at 50 ° C. After evaporation in a vacuum at 50 ° C., the residue is taken up in ether and the solution is washed successively with an aqueous solution of bicarbonate, water and a saturated solution of sodium chloride. It is dried over sodium sulfate and the ether is removed by evaporation in a vacuum. To ensure good drying, the residue is left for some time at 50 ° C. in a vacuum. The
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The crude phenyl-chlorindane thus obtained can be reacted directly with amines. Crystallized 1-phenyl-3-chlorindane has a melting point of 59 - 62 C after recrystallization from hexane.
When stored for a long time, it decomposes little by little. From the 1-
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phenyl-3-chlorindane (22.5 g) is left to stand for 24 hours in a pressure bottle with an excess of dimethylamine (25 g), which is also used as a solvent. Then, the amine is allowed to evaporate at room temperature and the residue is taken up in water and ether.
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In the settling funnel, the dimethylamine which still adheres and the dimethylamine hydrochloride are removed by washing the ethereal solution with water. To isolate 1-phenyl-3-dimethylamino-indane, one can proceed as follows: a) the ethereal solution is dried with potassium carbonate
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and the I-phenyl-3 = dimethylamine = indane is precipitated by an ethereal solution of hydrochloric acid, in the form of a salt of this acid, or b) the I-phenyl-3-diaethylamino-indane is subjected to an extrac - fractionation out of the ethereal solution by means of hydrochloric acid, for example normal HCl, and the fractions are concentrated by evaporation in a steam bath. Oily products are thus obtained which, after mixing with acetone, become crystalline.
The isolated products can be dissolved in alcohol and precipitated with ether. The drying is carried out at 110 in vacuum over phosphorus pentoxide.
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If, for example, a crude product of 1-phenylindanol- (3) is subjected to chlorination and after the reaction with dî-methylamine is completed by method b), different fractions are obtained having melting points variables, between 140 and 195 C. But if we use
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lphenylindanol (3). having a melting point of 92 - 940C and that the work is completed according to method a), a product is obtained which melts at 159 - 164 Ge This hydrochloride of l-phe1 '! -dimethylamine = indane contains 1/2 molecule of water of crystallization.
EXAMPLE
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10.7 g of crude 1-phenyl-3-chlorindam prepared from crude 1phenyl-indanol- (3) are added with 25 cm3 of piperidine and left for 24 hours at room temperature. The excess piperidine is removed by vacuum distillation at low temperature (50 ° C.). After taking up in water and benzene, the benzene solution is neutralized by washing with water and then subjected to fractional extraction.
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with normal hydrochloric acid. The residues from the evaporative compaction of the different fractions are mixed with acetone and pumped off.
After recrystallization from butanol, chlor-
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1 = phenyl-3-piperidyl = indan hydrate has a melting point of 246-248 C.
EXAMPLE 3.
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12.4 g of crude 1-phenyl-3-chlorindane, prepared from 11 g of 1-phenyl-indanol- (3), are reacted at 800C in a tube sealed with excess anhydrous 3xàiethyiamine, which serves at the same time of solvent. Then, the excess amine is removed by distillation at low temperature in
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the void and one. the residue is taken up in water and ether. The ethereal solution is neutralized by washing with water and then extracted with an aqueous solution of hydrochloric acid. The base is precipitated from the acid solution with bicarbonate, which is again taken up in ether and dried over potassium carbonate.
Then, the ether is removed by distillation in a vacuum away from air so as to spare the base. The residue is a colorless oil, 7.9 g. The oil is transformed into tartrate
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neutral of 1-phenyl-3-diethylamino-indaneo The melting point is not characteristic, because we are in the presence of a mixture of cis-isomer and trans-isomer melting point 68 - 93 C after drying on l phosphorus pentoxide.
EXAMPLE 4.
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Preparation of 1 methyl hydrochloride = lmphénv7. = 3edimétvlamino d e.
The unknown 1-methyl-1-phenyl-indanol- (3) required as a raw material can be obtained by hydrogenation of 1-methyl-1-phenylindanone (3) prepared according to O.FoKoelsch "" Journal American Chem. Soc. 65.
59 (43). For example, 38.6 g of 1-methyl-i-phenyl-indanane- (3), dissolved in 260 cm3 of methanol, are hydrogenated, using Raney nickel as catalyst under normal pressure and at 40 C. At the end treatment, we get
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holds 38 g of 1-methyl-1-phenyl. indanol = (3), which as a mixture of cis and trans isomers has a melting point between wide limits
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tes su0 = 115 C. For the subsequent reactions, 1 methyl 1 phenyl indanolm (3) is used in the form of the mixture of isomers.
Reaction of 1-methyllaphenyl 3 chlorindane with dimethylamine 12.8 g of crude 1 methyl 1 phéxqyl 3 chlorindane, obtained by = shooting 11.7 g of methyl 1 = phenyl indanol (3), by reaction with of thioxyl chloride in chloroform, are left for 12 hours at room temperature with an excess of anhydrous dimethylamine in a pressure bottle. After having removed the dimethylamine by evaporation, the residue is taken up in water and ether. The ethereal solution is the-
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Vened with water until neutral reaction and dried over potassium carbonate.
Then, 1-methyl-1-phenyl-3-dimethylamino-indane hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid, which is recrystallized from a butanol-ether mixture. The compound which first separates by crystallization
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tion, 3.4 g has a melting point of 228-231 C. After further treatment of the stock solution, a further 5.8 g of substance having a temperature point is obtained.
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fusion of 180 - 1860C. The two crystallization products are cis and trance isosers
EXAMPLE 5.
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Preparation of 1-methYl-1-Dhénvloo3-diethylaminooo indane hydrochloride.
14 g of crude 1-methyl-1-phenyl-3-chloeindane, obtained from 11.7 g of 1-methyl-1-phenyl-indanol- (3) are reacted at 800 C in a sealed tube, with an excess of anhydrous diethylamine. After the excess amine has been removed by evaporation in a vacuum, the residue is taken up in water and ether. The ethereal solution is neutralized by washing with water and then exhausted with hydrochloric acid in aqueous solution. After alkalinization with bicarbonate, the base is again taken up with ether, and the ethereal solution is dried over carbonate
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potassium. The hydrochloride of 1-methyl-1-phenyl-3-ethylamino-indane is precipitated by ethereal hydrochloric acid.
To purify chlor-
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hydrate, it is recrystallized from a butanol4ther mixture; mp 156 - 162 C.
EXAMPLE 6.
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10 g of 1-pheDyl-1-methylindanone- (3) are dissolved in 30 cm3 of pyridine and added to a solution of 3.8 g of hydroxy- hydrochloride.
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laminated in 12 cm3 of diluted alcohol. Allowed to stand for 48 hours at room temperature and the reaction solution is then introduced into 150 cm3 of water with stirring. The oxime first precipitates in the form of an oil which, however, solidifies by mixing. The precipitate is separated off with suction and washed with water. After recrystallization from methanol, the oxime melts at 169-1720C.
7.5 g of 1-phenyl-1-methyl-indanone- (3) -oxime, in 150 cm3 of methanol containing 1.3 g of hydrogen chloride, are hydrogenated under nervous pressure at 50 with palladium black as a catalyst. After 3 hours, the hydrogen absorption corresponds to 2 moles H2. It is separated from the catalyst and the filtrate is concentrated by evaporation in levite. The 1-phenyl-1-methyl-3-amino-indan hydrochloride remaining as residue is recrystallized from a methanol-ether mixture; melting point: 275 - 278 (with decomposition). This primary amine can, by treatment with 90% formic acid and an excess of 38% formalin solution in a steam bath, be converted into 1-phenyl-1-methyl-3-dimethylamino-indane by dimethylation. .
EXAMPLE 7.
10.4 g of 1-phenylindanone- (3) (0.05 mol) are hydrogenated under normal conditions in 50 cm3 of ethanol and 4.7 g of methylamine using 1 g of Raney nickel. The absorption of hydrogen amounts to 0.85 mol H2. After separation of the catalyst, it is evaporated to dryness and the residue is taken up in ether. Any cloudiness which does occur is removed by filtration through charcoal. The hydrochloride is obtained by adding ethereal hydrochloric acid. Yield: 10.1 g of 1-phenyl-3-methylamino-indane hydrochloride, i.e. 80.5% of theory; melting point: 221 - 223 C.
EXAMPLE 8.
10.4 g of 1-phenylindanone- (3) are hydrogenated, under normal conditions, in 50 cm3 of methanol with 6.8 g of dimethylamine using Raney nickel. Hydrogen absorption amounts to 0.83 mol H2. After the further treatment, the hydrochloride of the mixture of isomers of 1-phenyl-3-dimethylamino-indane is precipitated with ethereal hydrochloric acid; melting point 160 - 171 C.
EXAMPLE 9.
7.3 g of 1-methyl-3-indanone are hydrogenated under normal conditions in 50 cm3 with 4.6 g of methylamine using Raney nickel. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is separated and the filtrate is concentrated by evaporation in vacuo. The residue is taken up in ether and a precipitate which then produces is separated off with suction. In the filtrate, 1-methyl-3-methylaminoindane is precipitated in the form of the hydrochloride with ethereal hydrochloric acid. Yield 8.3 g corresponding to 84% of theory. The compound can be recrystallized from a methanol-ether mixture. Melting point 218 - 219 C.
EXAMPLE 10.
7.2 g of 1,1-dimethylindanone- (3), prepared for example according to Journ. Org. Chemistry 6 516 (41), are dissolved in 30 cm3 of pyridine t supplemented with a solution of 3.8 g of hydroxylamine hydrochloride in 12 cm3 of dilute alcohol. It is left to stand for 48 hours at room temperature and then heated for a few more hours in a steam bath. After cooling, the reaction solution is introduced with stirring in 100 cm3 of ice water. The precipitated oil is taken up in ether and the ether is washed with water. After the ether has been evaporated off, the oxime remains as an oil.
Boiling point under 2 mm H: 125 - 127 C. 4.8 g of oxime are hydrogenated at 50 under normal pressure in methanol containing 1.7 g of hydrogen chloride, by means of
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use of palladium black. After the hydrogen uptake reached 2 moles H2, the catalyst was filtered off and the solution was concentrated in vacuo. The residue is taken up in a little anhydrous methanol and the hydrochloride is precipitated by adding ether. Hydrochloride
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l, lmdimethyl 3 amf.nomindane can be recrystallized from a methanol-ethero Point mixture, ds. , s.ion g 224 - 226.
-EXAMPLE 11.
5 g of the oxime of Example 10 are hydrogenated at 70 in ammoniacal methanol under hydrogen pressure in an oscillating bomb with Raney nickel as catalyst. Hydrogen absorption amounts to 2 moles H2. After separation of the catalyst, the reaction solution is concentrated by evaporation in vacuo, and the residue is then taken up in ether. The hydrochloride is precipitated by the addition of chlor-
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ethereal water. The 11-dimethyl-3-amino-indan hydrochloride is recrystallized from a methanol-ether mixture.
Melting point: 224-227 C; EXAMPLE 12.
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6 g of 1,1-dimethylindanane- (3) are hydrogenated with an ammoniacal solution of methanol (triple excess of ammonia) using Raney nickel under normal conditions (ambient temperature and pressure of about 3 at effective ) in a stirred neck vessel. After the absorption of hydrogen has ceased, the catalyst is separated and the filtrate is concentrated by evaporation in vacuo. The residue is taken up in ether and a precipitate which may occur at this time is separated.
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prepared for the trunk. In the filtrate, the lyl-dimethyl-3-aminindane is precipitated as the hydrochloride by the addition of ethereal hydrochloric acid.
The compound is recrystallized from a methanol-ether mixture. Melting point 224 - 225 C.
EXAMPLE 13.
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4.9 g of 1,1 dimethyl = 3 aminca = indane hydrochloride are added to 5.2 g of 90 formic acid and 3.7 g of 38% formic aldehyde solution. Heated for 4 hours in a steam bath. Carbon dioxide evolution occurs, and the reaction mixture forms a brownish solution. 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid are now added and the solution is concentrated by evaporation in a water bath in vacuum. The residue is dissolved in hot water and treated with decolorizing charcoal. The filtered solution is made alkaline with a carbohydrate solution.
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sodium hydroxide, and 1,1-dimethyl-3-dinethyl-amino-inanane precipitates. The base is taken up in chloroform.
It is dried over potassium carbonate and the chloroform solution is then concentrated in a water bath.
From the solution thus concentrated, the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. After recrystallization from a methanol-ether mixture, the hydrochloride melts at 199-2000C.
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REEND1GATIFIS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.