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" Procédé de fabrication d'oxyphényl-amino-propanes et de leurs dérivés " .
Les ss-(oxyphényl)-alcoylaminessont souvent des composés très actifs au point de vue pharmacologique et importants au point de vue médical.
En conséquence, de nombreuses méthodes de préparation de ;cette classe de corps sont déjà décrite dans la littérature.
Dans la plupart des cas, il s'agit de procédés selon les- quels on prépare d'abord l'alooxy-composé correspondant, en gé- néral le méthoxy-composé, qui est ensuite transformé en l'oxy- composé voulu par élimination (séparation)du radical alcoyle de l'oxygène.
Des procédés plus'rares sont ceux dans lesquels un radical basique est introduit dans la chaîne latérale de composés com- prenant un noyau benzénique à hydroxyle libre. La dégradation selon Hofmann d'amides d'acides à groupes hydroxyles libres dans le noyau benzénique ne peut pas être employée pour la
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préparation de ss-(oxyphényl)-alcoyl-amines, car l'acide hypo- ck chloreux ou hypobromeu: nécessaire à la dégradation, attaque le noyau benzénique hydroxylé. Ainsi, par exemple, on en est ré- duit à la condensation d'oxybenzaldéhydes avec du nitrométhane ou du nitroéthane et à la réduction des produits de condensa- tion pour arriver aux amines, c'est-à-dire à des réaotions qui souvent ne sont réalisables qu'avec un rendement médiocre.
La présente invention concerne un nouveau procédé de fa- brication des substances en question qui est réalisable avec de bons résultats, en deux phases opératoires seulement.
Conformément à l'invention, des composés d'oxyphényl-ally- le ou leurs dérivés substitués dans le noyau benzénique ou dans la chaîne latérale sont traités par des halogénures d'hydrogène par exemple par HCl, HBr et HI, l'halogénure d'hy- drogène se fixant par addition à la double liaison du radical allyle . L'oxyphényl-halogène-propane ainsi formé est ensuite traité par de l'ammoniaque ou par une amine primaire su secon- daire, ce qui produit la substitution d'un groupe amine à l'ha- logène.
Comme matières premières pour le procédé, il y a lieu d'en- visager de préférence les composés d'oxyphényl-allyle contenus dans les huiles essentielles naturelles, comme, par exemple, le ohaviool ou l'eugénol, ou les oxy-allylbenzènes analogues qui peuvent être obtenus facilement par synthèse, comme, par exemple, le 3,5-diméthoxy-4-oxy-allylbenzène et le 3,5-diéthoxy-
4-oxy-allylbenzène;
mais d'autres substances conviennent aussi comme produits initiaux, qui présentent dans le noyau benzéni- que, outre le radical allyle et le groupe hydroxyle se trouvant en position méta ou para, un ou plusieurs groupes alcoxyvpar exemple des groupes méthoxy ou un groupe alcoylènedioxy et/ou encore d'autres substituants,par exemple des groupes alcoyle SI, et/ou dans les chaînes latérales desquels d'autres atomes d'hy- drogène peuvent être remplacés par un alcoyle . Les radicaux de substitution ne présentent , de préférence, pas plus de qua-
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tre atomes de carbone.
Il est déjà connu de fier un halogénure d'hydrogène par addition à des composés d'alooxy- ou d'alcoylènedioxy-allyl0 ek benzène, par exemple à l'anéthol, au méthyleugénol ou au saol .
Les produits de réaction obtenus sont toutefois décrits comme instables et facilement décomposables avec élimination d'halo- d'hyohogène ok génure (ef. brevets allemands 274.350 et 398.011) et ne peuvent même pas, selon les indications de la littérature , être distil- lés dans le vide sans être décomposés .
On ne pouvait donc pas s'attendre à ce que les produits d'addition analogues obtenus à partir des composés d'oxyphénylallyle soient stables; ceci d'au- tant moins que, comme on le sait, l'atome d'hydrogène libre du groupe hydroxyle du noyau benzénique est particulièrement apte à réagir*
Des considérations de ce genre ont manifestement conduit jusqu'à présent à s'abstenir d'essayer de préparer des/,3 -(oxy- phényl)-amino-propanes en passant par l'intermédiaire des pro- duits d'addition d'halogénures d'hydrogène à des oxy-allylbenzè- nes.
Contre toute attente) on a constaté maintenant , selon ok l'invention, que non seulement la préparation des produits 4+ ok d'addition d'halogénures d'hydrogène aux oxy-allylbenzènes a lieu sans difficulté, mais que ces produits d'addition peuvent même être distillés dans le vide sans décomposition . Une autre constatation aussi surprenante est que le groupe hydroxyle libre ne gêne aucunement dans la réaction avec l'ammoniaque ou les amines, mais qu'au contraire une substitution du groupe amino à l'halogène s'opère facilement, sans que, éventuellement par élimination ddhalogénure d'hydrogène après les atomes d'hydrogè- ne du noyau benzénique hydroxylé, la formation de produits de condensation devienne notable .
D'ailleurs, dans la deuxième phase du procédé, des amino- oomposés primaires, secondaires ou tertiaires peuvent être obte- nus,selon que la réaction a lieu avec de l'ammoniaque , une
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amine primaire ou une amine secondaire, lesdits composés pouvant être représentés par la formule générale
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R1 ou/et R2 peuvent signifier à volonté hydrogène, alcoyle, alcoylène, aralcoyle, aralcoylène, aryle, oycloalcoyle ou cycloalcoylène; R! + R2 peut encore signifier tétraméthylène (dans le cas de la pyrolidine) ou pentaméthylène (dans le oas de la pipéridine).
Dans la première phase du procédé, il est à conseiller de travailler avec un halogénure d'hydrogène aussi concentré que possible . On doit éviter autant que possible un échauffement spontané pendant la réaction, et il est à conseiller de refroidir à des températures relativement basses, par exemple à environ
0 C.
Le produit intermédiaire obtenu dans la première phase, qui constitue un produit d'addition d'halogénure d'hydrogène au produit initial, est utilement débarrassé de l'excès d'halo- génure d'hydrogène par neutralisation avec des solutions faible- ment alcaline et lavage et est ensuite séché avec soin.
La purification du produit intermédiaire peut ensuite être @k continuée d'une manière convenable, par exemple par distilla- tion fractionnée sous pression réduite ou par cristallisation.
La deuxième phase du procédé, c'est-à-dire la réaction du produit intermédiaire avec l'ammoniaque ou avec une amine primaire ou secondaire, est effectuée de préférence moyennant chauffage ou bouillage.
Les produits finaux obtenus peuvent être débarrassés des fractions neutres, par exemple par dissolution des produits finaux dans de l'acide dilué et extraction de cette solution au moyen de dissolvants convenables,par exemple de l'éther éthyli- que .
Enfin, le produit final peut être distillé et fractionné,
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de préférence sous pression réduite , ce qui a pour effet de @k séparer l'amine inchangée, ou être purifiée plus complètement par cristallisation.
Les amines obtenues finalement consistent en un mélange correspondant aux formules I et II qui suivent :
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Les quantités des isomères selon la formule I et la formu- le II varient selon la substance initiale et les conditions de travail. Les produits intermédiaires halogénés consistent aussi en deux isomères, à savoir : le produit d'addition normal d'halo- génure d'hydrogène selon la formule :
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et le produit isomère obtenu par transposition'pinaoolique (éek change d'ho@@ke et de noyau benzénique ), qui a pour formule:
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La séparation des produits intermédiaires isomères ou des produits finaux peut être opérée par cristallisation fraction- née dans des solvants convenables* On peut aussitransformer les produits finaux en sels en les traitant par des quantités équivalentes dtun acide et recristalliser ces sels dans des sol- vants convenables .Ce dernier mode opératoire est non seulement à envisager lorsque les produits intermédiaires ou les produits @k
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finaux sont liquides à la température ordinaire et sont donc peu appropriés à la recristallisation, mais il a aussi une importance particulière parce que par le choix d'acides convena- bles pour la salification on peut obtenir une séparation parti- culièrement nette des deux isomères par recristallisation.
On a constaté que des acides convenables sont en particulier les hydracides, l'acide perchlorique, l'acide sulfurique, l'acide lactique, l'acide succinique et l'acide picrique .
Par le procédé selon l'invention on parvient à préparer pratiquement en deux phases de travail seulement, à partir de matières premières naturelles ou faciles à obtenir par synthèse, des oxyphényl-amino-propanes qui constituent des substances importantes au point de vue thérapeutique.
EXEMPLES.
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1. Une partie d'eugénol est agitée à la machine pendant un jour à la température du laboratoire avec 4 parties d'acide chlorhydrique (poids spécifique : 1,19), la masse réactionnelle se colorant en vert foncé . On sépare ensuite la couche huileu- se, on la lave avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate et encore une fois avec de l'eau, on la sèche soigneusement avec du chlorure de calcium, et l'on distille le produit d'addition @k de chlorure d'@@@@gène à l'eugénol dans le vide; il passe, sans décomposition, à 152-155 /12 mm.
Analyse:
C10H13O2Cl( Poids moléculaire = 200,6) Cl calculé : 17,6401 trouvé;16,90.
10,0 g. du produit d'addition sont bouillis au reflux au bain-marie pendant 5 heures avec 10,0 g. de butylamine normale dans 20 cm3 d'alcool absolu . On chasse ensuite l'alcool et l'ex- cès d'amine par distillation dans le vide, on acidifie avec de l'aoide chlorhydrique dilué, on alcoolyse pour éliminer les parties neutres, on libère les bases par addition d'ammoniaque, on les épuise à l'éther, on sèche l'éther avec du sulfate de
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sodium, on l'évaporé et l'on distille le résidu dans un vide élevé La base brute formée bout à 120-125 /0,05 mm.
Elle @k est dissoute dans l'éther ,(aumoyen d'une solution éthérée d'aoide chlorhydrique , on la transforme en chlorhydrate , qui, commearproduit brut, fond d'une manière peu% nette à 128-
132 (concrétion à partir de 120 ), et est constitué d'un mé- lange de deux composés isomères.
Pour opérer la séparation, on recristallise dans le métha- nol; on obtient ainsi comme fraction plus difficilement solu- ble un chlorhydrate fondant d'abord à 178-180 , mais fondant constamment à 184-185 (non corrigé) après qu'il a été encore une fois erecristallisé dans le méthanol. La méthylation à satiété sur l'oxygène et l'azote au moyen de sulfate diméthyli- que et d'aloali et la dégradation d'Ho des sels quaternai- res correspondants exécutée par bouillage avec de l'alcali don- na l'éther méthylique de pseudoeugénol (formule I) fondant à 36-37 , qui a été préparé pour la comparaison selon Bétbal et
Tiffeneau (Bull. Soc. Chim. France (IV) 3, 732 (1908) et a été *Identifié par l'épreuve de mélange.
Il en résulte que le chlorhydrate fondant à 184-185 doit posséder la constitution
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k du oh rhydrate de 2-(3-méthoxy-4-oxV-iphényl)-l-n-butylamino- propane (formule II) Analyse :
C14H23O2N.HCl (Poids moléculaire = 273,7) calculé :
C 61,39 H 8,84 N 5,11 trouvé :C 61,28 ; 61,34 H 8,72; 8,75 N 5,29; 5,19
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De l'eau-mère de ce chlorhydrate, on isole, par concentra- tion ou par addition d'éther, un chlorhydrate isomère qui, après recristallisation dans le méthanol avec addition d'acétate d'é- thyle, fond constamment à 135-136 (non corrigé).
La dégradation d'Hofmann effectuée de la même manière a donné ioi de l'éther méthylique d'isoeugénol (formule III), qui a été identifié par transformation en pseudonitrosite fondant à 1070 et par épreuve de mélange avec un produit de comparaison préparé selon Angeli,
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(Ber. eutsch Chem.-Ges. 24, 3996 (1891) et,Wallach, Liebigs Annal en 332, 335 (1904). Le chlorhydrate fondant à 135-136 possède d'après cela la constitution du chlorhydrate de 1-(3- méthoxy-4-oxyphényl)-2-n-butylamino-propane (formule IV) Analyse :
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C19:H23d2N. H ci (I=2?3,'7 ) calculé : C 61,39 H 8,84 N 5,10 trouvé : C 61,25;61,42 H 8,76; 8,75 N 5,05; 5,07
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Exemple 2.
A 15 g. d'eugénol qui sont refroidis avec un mélange ré- frigérant et agités vivement, on ajoute peu à peu goutte à gout- te 34 g. d'acide bromhydrique à 66%. la température interne étant maintenue à 0 par refroidissement avec le mélange ré- frigérant. On remue et agite ensuite encore pendant 5-6 heures en refroidissant à la glace, on ajoute de l'eau, on extrait par
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agitation avec du chloroforme, on lave la solution de chloro- forme avec de l'eau, de la-lessive de carbonate de sodium diluée et encore une fois avec de l'eau et l'on sèche avec du chlorure de calcium. Le produit d'addition de bromure d'hydrogène à l'eugénol, qui reste sous forme d'huile après l'évaporation du chloroforme , passe à la distillation dans le vide,après une petite tête d'eugénol,
à 163 /12 mm ou à 127-128 /0,5 mm sans décomposition..
Une partie de ce produit d'addition est versé lentement dans une quantité quadruple de solution alcoolique saturée @k d'ammoniaque la solution s'échauffe un peu et le sel ammonia- que du produit d'addition précipite sous la forme d'un précipi- @k té cristallin. On agies ensuite pendant deux jours à la machi- ne, on additionne d'éther le contenu du ballon qui est alors devenu moins/consistant, on sépare le précipité par filtration et l'on traite séparément le précipité et le filtrat.
Le précipité est conservé très longtemps dans l'exsicoa- teur à vide au-dessus de l'acide sulfurique; il est bouili en- suite dans une quantité d'eau environ décuple; on xxxxxxxx déco- lore la solution avec du noir animal, on la filtre et on la xxxx rend aloaline avec de l'ammoniaque; une base se sépare sous forme cristalline . Après la distillation dans le vide, au cours de laquelle elle passe à 167 /10 mm , cette base pré- sente un point de fusion de 173 (non corrigé) . Le chlorhydra- te fond à 267 après oristallisation dans le méthanol avec addition d'éther.
Analyse de la base : @k C10H15O2N (@oids moléculaire = 181,1). oalculé: C 66,25 H 8,35 N 7,43 trouvé : 0 66,45 H 8,37 N 7,54; 7,73
Le filtrat éthéro-alooolique est évaporé dans le vide, le ré- sidu est repris par l'éther, la solution éthérée est séchée avec du sulfate de sodium, l'éther est vaporisé et le résidu est distil lé dans le vide ; passe à 172 /12 mm. Une fraction à point d'é- bullition plus élevé, probablement la base secondaire, reste dans le ballon . Le distillat est de nouveau transformé en chlorhydrate @
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qui fond à 229-230 après cristallisation dans le méthanol avec addition d'éther. La base préparée comme d'habitude à partir de ce chlorhydrate , fond à 147-148 .
Analyse de la base :
C10H15O2N (poids mol. = 181,1) calculé : C 66,25 H 8,35 N 7,73 trouvé , C 66,33 H.831 N 7,51
On n'a pas déterminé lequel de ces deux composés est le
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1-(:5-méthoxy-4-oxyphényl--amino-propane et lequel est le 2-(3-mêthoxy-4-oxyphényl)-1-amino-propane .
Formules:
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@k Exemple 3:
A 34 g. de butylamine normale on ajoute goutte à goutte une solution de 19,5 g. du produit d'addition , préparé selon l'exemple 2, de bromure xxxx d'hydrogène à l'eugénol dans 30 cm3 d'alcool et l'on fait bouillir le mélange pendant 3 heures au reflux. On évapore ensuite l'alcool et l'amine en excès dans le vide, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique , on épuise à ltéther pour éliminer les corps neutres , on isole la base de la solution chlorhydrique de la manière habituelle et on la dis- tille dans un vide élevé, dans lequel elle passe à 120-125 / @@ 10.05 mm. De la solution éthérée de la base on précipite le chlorhydrate par de l'acide chlorhydrique en solution dans l'é- ther .
Ce chlorhydrate est séparé comme dans l'exemple 1 par cristallisation dans le méthanol en deux composants fondant respectivement à 184-185 et à 135-136 . Les composés sont ob- tenus identiquement comme dans l'exemple 1.
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A 08té des sels d'autres acides inorganiques ou organiques, les sels neutres de l'acide succinique sont particulièrement appropriés à la séparation des isomères. Pour préparer ces sels, la base distillée brute dans un peu d'alcool est addition- né d'aoide succinique dans le rapport de 2:1, la solution des sels est évaporée et le résidu est recristallisé dans l'eau.
Il se cristallise d'abord un succinate fondant à 143-145 , qui après avoir encore été recristallisé deux fois dans l'eau, fond constamment à 150-151 (non corrigé). Le composé est ,comme cela ressort de sa convertibilitéen chlorhydrate fondant à 135-136 , le sucoinate neutre de la base IV. Il se dissout dans @k l'sau en donnant une réaction neutre à la phénolphtaline et contient 2 mol. d'eau de cristallisation, qui sont éliminées à 50 dans un vide élevé. Le succinate anhydre fond à 157-158 .
Par forte ooncentration de l'eau-mère aqueuse, on produit la oristallisation du succinate de la base isomère II, qui fond constamment à 99-100 (en moussant) après une nouvelle recris- tallisation,dans l'eau. Il se dissout également dans l'eau en donnant une réaction neutre à la phénolphtaléine et contient 5 molécules d'eau de cristallisation, qui sont éliminées à 50 @k dans un vide élevé. Anhydre, il fond à 144-142 . Comme cela ressort de l'analyse et de la convertibilité en chlorhydrate fondant à 184-185 , on est en présence du succinate neutre de la base II.
Analyse du sel séché :
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( C1430H)2.C4H604(592,4) calculé : c 64,82 H 8,85 trouvé : C 64,34 H 9,04.
Exemples 4.
10 g. du produit d'addition, préparé selon l'exemple 2, de bromure d'hydrogène à l'eugénol, sont chauffés pendant 2 heures au bain-marie dans une bouteille à pression avec 10 g. d'allylamine dans 25 am3 d'alcool absolu . On continue à tra- vailler comme dans l'exemple 1 et l'on distille dans le vide la @
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base obtenue ; y passe à 174-177 /12 mm. Elle se sépare par cristallisation dans le récepteur. Le distillat ne fond pas avec netteté et pas tout à fait clairement, car il est formâ du mélange de deux bases isomères, à 150-151 .
On analysa sans séparer les isomères:
Analyse : C13H1902N (Poids mol. = 221,1) calculé: C 70,55 H 8,64 N 6,33 trouvé : c 70,58 H 8,69 N 6,39 Formules :
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Exemple 5.
12,2 g. du produit d'addition, préparée selon l'exemple 2, de bromure d'hydrogène à l'eugénol sont dissous dans 20 cm3 d'alcool absolu et ajoutés goutte à goutte à 22 g. d'isoamyla- mine. On maintient pendant 2-3 heures à 70-80 , on chasse ensui- te l'alcool et l'excès d'amine par distillation et l'on achève de travailler comme dans l'exemple 1. La base obtenue distille dans le vide à 187-189 /14 mm , le rendement étant de 78% de la théorie . Pour séparer les isomères, la base est transformée en chlorhydrate et celui-ci est séparé par cristallisation fraction- née dans le méthanol avec addition d'éther. Le chlorhydrate soluble plus difficilement fond constamment à 210 .
Analyse :
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15H2502N . HC1 (Poids mol. = 287,7) calculé : c 62,57 H 9,11 N 4,87 trouvé : C 62,50 H 9,04 N 4,81 Le chlorhydrate soluble plus facilement dans le méthanol xxxx fond à 156 .
Analyse : C H 0 N . HCl (poids mol. = 287,7)
15 25 2
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calculé : C 62,57 H 9,11 N 4,87 trouvé :c 62,58 H 9,06 N 4,91
Exemple 6.
30 g. de pipéridins sont mis en réaction comme dans l'exemple 3 avec une solution de 20 g. du produit d'addition, préparé selon l'exemple 2, de bromure d'hydrogène à l'eugénol.
Lorsque la réaction est terminée, la solution alcoolique est séparée à la trompe du bromhydrate de pipéridine séparée par cristallisation, l'aloool et l'excès de pipéridine sont chassés par évaporation dans le vide et le travail est achevé comme toujours :Par concentration de la solution éthérée , on pro- duit d'abord la cristallisation d'une base ayant un point de fusion brut de 130-131 (concrétion à partir de 126 ), qui après @k qui après recristallisation dans l'alcool fond oonstamment à 131-132 . Son picrate fond à 182 -
183 (oonorétion à partir de 172 ) après rectistallisation dans
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l'alcool, le ohlorhydrate}à 213 ,4 .
Analyse de la base :
C15H23O2N (Poids mol. = 249,2) calculé :C 72,23 H 9,31 trouvé :C 72,26 H 9,17
En'partant de l'eau-mère éthérée, on obtient,après évaporation complète, chauffage du résidu dans le vide pour 'éliminer les dernières traces de pipéridine et malaxage avec un peu d'alcool, par recristallisation dans l'alcool, une base isomère fondant à 89-90 , qui, dans l'alcool, fournit un picra- te fondant à 130-132 et un chlorhydrate fondant à 150-152 .
Analyse de la base
C15H23O2N (Poids mol. = 249,2) calculé : C 72,23 H 9,31 trouvé : C 72,25 H 9,29
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Exem-ple 7:
16 g. de chavicol pur sont mis en réaction comme dans l'exemple 2 avec 44 g. d'acide bromhydrique à 66% et l'on achève de travailler comme dans cet exemple . Le produit d'ad- dition obtenu de bromure d'hydrogène au chavicol bout dans un vide élevé à 110-115 /0,5 mm.
Analyse :
C9H11O Br (Poids mol. = 215,0) calculé : Br 37,17 trouvé : Br 37,04 .
10 g. de ce produit d'addition sont bouillis au reflux pendant 3 1/2 heures avec une solution de 17 g, de butylamine normale dans 20 cm3 d'alcool absolu et l'on achève de travailler comme toujours. Les fractions basiques sont enlevées à l'éther au moyen d'acide chlorhydrique . L'acide chlorhydrique est de nouveau rendu alcalin avec du carbonate de sodium, la base pré- cipitée est reprise par l'éther et le résidu éthérée est dis- tillé dans un vide élevé , dans lequel la base passe à 167-170 de température du bain sous 0,05 mm.
La séparation des isomè- res se fait par précipitation de la solution dans l'éther par de l'acide lactique, broyage du lactate précipité avec de l'al- cool moyennant addition d'un peu d'éther et recristallisation subséquente dans l'alcool absolu avec addition de peu d'éther. d' Le sel/acide lactique ainsi obtenu fond à 135-136 .
Analyse : C13H210N . C3H6O3 (poids mol. = 297,2) calculé : C 64,60 H 9,16 trouvé : 0 64,68 H 9,12
L'eau-mère est utilement traitée en passant par l'inter- médiaire de la base libre et de son bromhydrate , qui est re-
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cristallisa dans peu d'eau .La fraction facilement'soluble dans l'eau est à son tour transformée en lactate en passant par la base libre, lequel fond à 94-95 après recristallisation dans l'alcool aveo addition d'éther. Le lactate contient 1 mol. d'eau de cristallisation, dont la moitié seulement est éliminée dans un vide élevé.
(calculé 2,86 , trouvé 2,48, 2,38 pour cent de perte de poids) Analyse :
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C13HZ10N . 03E 603 1/3 H20 ( 306,2) oaloulé : C 62,71 H 9,22 trouvé : C 62,30 ; 62,39 H 9,21; 9,22
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Exemple 8:
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47,0 g. de 3,5-diméthyl-4-oxy-1-allyl-benzène sont mis en réaction comme dans l'exemple 2 avec de l'acide bromhydrique,, mais ioi on maintient toutefois la température à environ + 3 pour empêcher une solidification du contenu du ballon, et l'on achève de travailler comme dans cet exemple. Le produit d'ad- dition de bromure d'hydrogène au 3,5-diméthyl-4-oxy-1-allyl- benzène bout à 165-168 /ll mm sans décomposition. Il cristalli- se après quelque temps dans le récepteur.
10,0 g. de ce produit d'addition sont dissous dans 20 cm3 d'alcool absolu et additionnés graduellement de 10 g. dediéthyl- @k amine; la solution s'échauffe. Après avoir laissé reposer pendant
12 heures, on achève de travailler comme toujours. Le mélange des bases formées bout à 157-160 /10mm.
En partant de la base on prépare le chlorhydrate à la ma- nière habituelle , au moyen d'acide chlorhydrique en solution
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dans l'éther. Ce chlorhydrate fournit, par reoristallisation dans le méthanol, comme fraction soluble plus difficilement un chlorhydrate fondant à 217 . L'isomère soluble plus facilement n'a pas été isolé ici.
Analyse :
C15H25ON. HCl (271,7) calculé : c 66,26 H 9,64 trouvé : C 66,30 H 9,63
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Exemple 9.
10 g. d'eugénol sont additionnés progressivement de 30 g. d'acide iodhydrique fortement concentré, pendant qu'on agite constamment et la température du laboratoire. Après cela, la masse réactionnelle est encore agitée pendant 5 heures, diluée ensuite avec de l'eau ; séparée est reprise par le chloro- forme; la solution dans le chloroforme est lavée avec de l'acide sulfureux, de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau, puis séchée avec du chlorure de calcium et la solution chloroformique incolore est concentrée par évaporation . Le résidu distille dans un vide élevé à 130-135 / 0,3 mm après une tête d'eugénol inchangé.
La réaction avec de la butylamine normale a lieu de la ma- nière décrite dans l'exemple 1. En achevant le traitement, on obtient les chlorhydrates isomères décrits dans cet exemple.
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"Process for the manufacture of oxyphenyl-amino-propanes and their derivatives".
The ss- (oxyphenyl) -alkyllaminates are often very pharmacologically active and medically important compounds.
Accordingly, many methods of preparing this class of bodies are already described in the literature.
In most cases these are processes by which the corresponding alooxy compound, usually the methoxy compound, is first prepared, which is then converted to the desired oxy compound by elimination. (separation) of the alkyl radical from oxygen.
More rare methods are those in which a basic radical is introduced into the side chain of compounds comprising a free hydroxyl benzene ring. The Hofmann degradation of amides of acids with free hydroxyl groups in the benzene ring cannot be used for the
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preparation of ss- (oxyphenyl) -alkyl-amines, because hypock chlorous or hypobromeu acid: necessary for degradation, attacks the hydroxylated benzene nucleus. Thus, for example, we are reduced to the condensation of oxybenzaldehydes with nitromethane or nitroethane and to the reduction of the condensation products to arrive at the amines, that is to say to reactions which often are only achievable with poor performance.
The present invention relates to a novel process for the manufacture of the substances in question which can be carried out with good results in only two stages.
According to the invention, oxyphenyl-allyl compounds or their derivatives substituted in the benzene ring or in the side chain are treated with hydrogen halides, for example with HCl, HBr and HI, the halide of. hydrogen binding by addition to the double bond of the allyl radical. The oxyphenyl-halogen-propane thus formed is then treated with ammonia or with a primary su-secondary amine, which produces the substitution of an amine group for the halogen.
As raw materials for the process, the oxyphenyl-allyl compounds contained in natural essential oils, such as, for example, ohaviool or eugenol, or analogous oxy-allylbenzenes, are to be considered. which can be obtained easily by synthesis, such as, for example, 3,5-dimethoxy-4-oxy-allylbenzene and 3,5-diethoxy-
4-oxy-allylbenzene;
but other substances are also suitable as starting products, which have in the benzene ring, in addition to the allyl radical and the hydroxyl group in the meta or para position, one or more alkoxy groups, for example methoxy groups or an alkylenedioxy group and / or also other substituents, for example S1 alkyl groups, and / or in the side chains of which other hydrogen atoms can be replaced by an alkyl. The substitution radicals do not preferably exhibit more than qua-
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be carbon atoms.
It is already known to produce a hydrogen halide by addition to compounds of alooxy- or alkylenedioxy-allyl0 ek benzene, for example to anethole, to methyl eugenol or to saol.
The reaction products obtained are, however, described as unstable and easily decomposable with the elimination of halohyohogen ok Génure (eg German patents 274,350 and 398,011) and cannot even, according to the indications in the literature, be distilled. in a vacuum without being decomposed.
Therefore, the analogous adducts obtained from the oxyphenylallyl compounds could not be expected to be stable; this especially since, as we know, the free hydrogen atom of the hydroxyl group of the benzene ring is particularly suitable for reacting *
Considerations of this kind have heretofore evidently led to refraining from attempting to prepare β - (oxyphenyl) -amino-propanes through the intermediary of the adducts of β. hydrogen halides to oxy-allylbenzenes.
Against all expectations) it has now been observed, according to the invention, that not only the preparation of the 4+ ok products of addition of hydrogen halides to the oxy-allylbenzenes takes place without difficulty, but that these addition products can even be vacuum distilled without decomposition. Another equally surprising finding is that the free hydroxyl group does not in any way interfere with the reaction with ammonia or the amines, but on the contrary a substitution of the amino group for the halogen takes place easily, without, possibly by elimination. Hydrogen halide after the hydrogen atoms of the hydroxylated benzene ring, the formation of condensation products becomes noticeable.
Moreover, in the second phase of the process, primary, secondary or tertiary amino compounds can be obtained, depending on whether the reaction takes place with ammonia, a
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primary amine or a secondary amine, said compounds possibly being represented by the general formula
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R1 or / and R2 can mean at will hydrogen, alkyl, alkylene, aralkyl, aralkylene, aryl, oycloalkyl or cycloalkylene; R! + R2 can also mean tetramethylene (in the case of pyrolidine) or pentamethylene (in the case of piperidine).
In the first phase of the process, it is advisable to work with a hydrogen halide as concentrated as possible. Self-heating should be avoided as much as possible during the reaction, and it is advisable to cool to relatively low temperatures, for example to about
0 C.
The intermediate product obtained in the first phase, which constitutes an addition product of hydrogen halide to the initial product, is usefully freed from excess hydrogen halide by neutralization with weakly alkaline solutions. and washing and then dried carefully.
Purification of the intermediate can then be continued in a suitable manner, for example by fractional distillation under reduced pressure or by crystallization.
The second phase of the process, that is to say the reaction of the intermediate product with ammonia or with a primary or secondary amine, is preferably carried out by heating or boiling.
The end products obtained can be freed from neutral fractions, for example by dissolving the end products in dilute acid and extracting this solution by means of suitable solvents, for example ethyl ether.
Finally, the final product can be distilled and fractionated,
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preferably under reduced pressure, which has the effect of separating the unchanged amine, or being purified more completely by crystallization.
The amines finally obtained consist of a mixture corresponding to formulas I and II which follow:
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The amounts of the isomers according to formula I and formula II vary according to the initial substance and the working conditions. The halogenated intermediates also consist of two isomers, namely: the normal hydrogen halide adduct according to the formula:
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and the isomeric product obtained by transposition 'pinaoolique (éek changes of ho @@ ke and of benzene nucleus), which has the formula:
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Separation of isomeric intermediates or end products can be effected by fractional crystallization in suitable solvents. The end products can also be converted into salts by treating them with equivalent amounts of acid and recrystallized from these salts in suitable solvents. This last procedure is not only to be considered when the intermediates or the @k products
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final are liquid at room temperature and are therefore unsuitable for recrystallization, but it is also of particular importance because by the choice of suitable acids for salification one can obtain a particularly clear separation of the two isomers by recrystallization.
It has been found that suitable acids are in particular hydracids, perchloric acid, sulfuric acid, lactic acid, succinic acid and picric acid.
By the process according to the invention it is possible to prepare practically in two working phases only, from raw materials which are natural or easy to obtain by synthesis, oxyphenyl-amino-propanes which constitute substances which are important from a therapeutic point of view.
EXAMPLES.
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1. One part of eugenol is stirred in a machine for one day at laboratory temperature with 4 parts of hydrochloric acid (specific gravity: 1.19), the reaction mass turning dark green. The oily layer is then separated, washed with water, with bicarbonate solution and again with water, dried thoroughly with calcium chloride, and the product distilled. adding gene chloride to eugenol in vacuum; it passes, without decomposition, to 152-155 / 12 mm.
Analysis:
C10H13O2Cl (Molecular Weight = 200.6) Calculated Cl: 17.6401 Found; 16.90.
10.0 g. of the adduct are boiled under reflux in a water bath for 5 hours with 10.0 g. of normal butylamine in 20 cm3 of absolute alcohol. The alcohol and the excess amine are then removed by vacuum distillation, acidified with dilute hydrochloric acid, alcoholysis to remove the neutral parts, the bases are freed by addition of ammonia, exhaust them with ether, the ether is dried with sulphate of
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sodium, evaporated and the residue distilled under high vacuum. The crude base formed boils at 120-125 / 0.05 mm.
It is dissolved in ether, (by means of an ethereal solution of hydrochloric acid, it is transformed into the hydrochloride, which, like the crude product, melts in an unclear manner at 128-
132 (concretion from 120), and consists of a mixture of two isomeric compounds.
In order to operate the separation, it is recrystallized from methanol; The more difficult to dissolve fraction is thus obtained a hydrochloride which first melts at 178-180, but constantly melts at 184-185 (uncorrected) after it has once again been recrystallized from methanol. The satiety methylation of oxygen and nitrogen by means of dimethyl sulfate and aloali and the degradation of Ho of the corresponding quaternary salts carried out by boiling with alkali gives the methyl ether of pseudoeugenol (formula I) melting at 36-37, which was prepared for the comparison according to Bétbal and
Tiffeneau (Bull. Soc. Chim. France (IV) 3, 732 (1908) and was * Identified by the mixing test.
It follows that the hydrochloride melting at 184-185 must have the constitution
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k 2- (3-Methoxy-4-oxV-iphenyl) -1-n-butylamino-propane ohhhydrate (formula II) Analysis:
C14H23O2N.HCl (Molecular weight = 273.7) calculated:
C 61.39 H 8.84 N 5.11 Found: C 61.28; 61.34H 8.72; 8.75 N 5.29; 5.19
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From the mother liquor of this hydrochloride, an isomeric hydrochloride is isolated, by concentration or by addition of ether, which, after recrystallization from methanol with the addition of ethyl acetate, melts constantly at 135- 136 (uncorrected).
Hofmann's degradation carried out in the same way gave ioi of isoeugenol methyl ether (formula III), which was identified by conversion to pseudonitrosite melting at 1070 and by mixing test with a comparison product prepared according to Angeli. ,
EMI8.2
(Ber. Eutsch Chem.-Ges. 24, 3996 (1891) and, Wallach, Liebigs Annal in 332, 335 (1904). The hydrochloride melting at 135-136 has according to this the constitution of the hydrochloride of 1- (3 - methoxy-4-oxyphenyl) -2-n-butylamino-propane (formula IV) Analysis:
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C19: H23d2N. H ci (I = 2? 3, '7) Calculated: C 61.39 H 8.84 N 5.10 Found: C 61.25, 61.42 H 8.76; 8.75 N 5.05; 5.07
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Example 2.
At 15 g. of eugenol which are cooled with a refrigerating mixture and stirred vigorously, 34 g. 66% hydrobromic acid. the internal temperature being maintained at 0 by cooling with the cooling mixture. Stir and then stir again for 5-6 hours while cooling with ice, add water, extract with
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stirring with chloroform, the chloroform solution is washed with water, dilute sodium carbonate solution and again with water and dried with calcium chloride. The eugenol hydrogen bromide adduct, which remains as an oil after evaporation of the chloroform, goes to vacuum distillation, after a small head of eugenol,
at 163/12 mm or at 127-128 / 0.5 mm without decomposition.
Part of this adduct is slowly poured into a quadruple amount of saturated alcoholic ammonia solution, the solution heats up a little and the ammonia salt of the adduct precipitates as a precipitate. - @k crystal clear tee. The mixture is then stirred for two days on a machine, ether is added to the contents of the flask which has then become less consistent, the precipitate is filtered off and the precipitate and the filtrate are treated separately.
The precipitate is kept for a very long time in the vacuum exsicoator above the sulfuric acid; it is then boiled in a quantity of water about tenfold; the solution is decolorized with animal charcoal, xxxxxxxx, filtered and made xxxx aloaline with ammonia; a base separates in crystalline form. After vacuum distillation, during which it rises to 167/10 mm, this base has a melting point of 173 (uncorrected). The hydrochloride melts at 267 after oristallization in methanol with the addition of ether.
Base analysis: @k C10H15O2N (@ molecular weight = 181.1). calculated: C 66.25 H 8.35 N 7.43 Found: 0 66.45 H 8.37 N 7.54; 7.73
The ethero-alcoholic filtrate is evaporated in vacuo, the residue is taken up in ether, the ethereal solution is dried with sodium sulphate, the ether is vaporized and the residue is distilled in vacuo; increases to 172/12 mm. A higher boiling point fraction, probably the secondary base, remains in the flask. The distillate is again transformed into hydrochloride @
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which melts at 229-230 after crystallization from methanol with the addition of ether. The base prepared as usual from this hydrochloride melts at 147-148.
Analysis of the base:
C10H15O2N (mol wt = 181.1) Calculated: C 66.25 H 8.35 N 7.73 Found, C 66.33 H.831 N 7.51
It has not been determined which of these two compounds is the
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1 - (: 5-methoxy-4-oxyphenyl - amino-propane and which is 2- (3-methoxy-4-oxyphenyl) -1-amino-propane.
Formulas:
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@k Example 3:
A 34 g. of normal butylamine is added dropwise a solution of 19.5 g. of the adduct, prepared according to Example 2, of xxxx hydrogen bromide with eugenol in 30 cm3 of alcohol and the mixture is boiled for 3 hours at reflux. The alcohol and the excess amine are then evaporated off in vacuo, acidified with hydrochloric acid, exhausted with ether to remove neutral bodies, the base is isolated from the hydrochloric solution in the usual manner and it is left on. Distills in high vacuum, in which it increases to 120-125 / @@ 10.05 mm. From the ethereal solution of the base, the hydrochloride is precipitated with hydrochloric acid dissolved in ether.
This hydrochloride is separated as in Example 1 by crystallization in methanol into two components melting respectively at 184-185 and at 135-136. The compounds are obtained identically as in Example 1.
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Besides the salts of other inorganic or organic acids, the neutral salts of succinic acid are particularly suitable for the separation of isomers. To prepare these salts, the crude distilled base in a little alcohol is added with succinic acid in the ratio of 2: 1, the solution of the salts is evaporated and the residue is recrystallized from water.
A succinate first crystallizes, melting at 143-145, which after having been further recrystallized twice in water, constantly melting at 150-151 (uncorrected). The compound is, as can be seen from its convertibility to hydrochloride, melting at 135-136, the neutral sucoinate of base IV. It dissolves in water to give a neutral reaction to phenolphthaline and contains 2 mol. water of crystallization, which are removed at 50 in a high vacuum. The anhydrous succinate melts at 157-158.
By high concentration of the aqueous mother liquor, the oristallization of the succinate of the isomer base II is produced, which constantly melts at 99-100 (with foaming) after a further recrystallization in water. It also dissolves in water giving a neutral reaction to phenolphthalein and contains 5 molecules of water of crystallization, which are removed at 50 @k in high vacuum. Anhydrous, it melts at 144-142. As emerges from the analysis and the convertibility to hydrochloride, melting point 184-185, the neutral succinate of base II is present.
Analysis of dried salt:
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(C1430H) 2.C4H604 (592.4) calcd: c 64.82 H 8.85 Found: C 64.34 H 9.04.
Examples 4.
10 g. of the adduct, prepared according to Example 2, of hydrogen bromide to eugenol, are heated for 2 hours in a water bath in a pressure bottle with 10 g. of allylamine in 25 am3 of absolute alcohol. We continue to work as in example 1 and the @
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base obtained; y passes to 174-177 / 12 mm. It separates by crystallization in the receptor. The distillate does not melt sharply and not quite clearly, as it is the mixture of two isomeric bases, 150-151.
We analyzed without separating the isomers:
Analysis: C13H1902N (mol weight = 221.1) Calculated: C 70.55 H 8.64 N 6.33 Found: c 70.58 H 8.69 N 6.39 Formulas:
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Example 5.
12.2 g. of the adduct, prepared according to Example 2, of hydrogen bromide with eugenol are dissolved in 20 cm3 of absolute alcohol and added dropwise to 22 g. of isoamylamine. The mixture is maintained for 2-3 hours at 70-80, the alcohol and the excess amine are then removed by distillation and the work is completed as in Example 1. The base obtained is distilled in vacuum. at 187-189 / 14 mm, the yield being 78% of theory. To separate the isomers, the base is converted into the hydrochloride and this is separated by fractional crystallization from methanol with the addition of ether. The more difficult soluble hydrochloride constantly melts at 210.
Analysis:
EMI12.2
15H2502N. HCl (mol weight = 287.7) calculated: c 62.57 H 9.11 N 4.87 found: C 62.50 H 9.04 N 4.81 The hydrochloride soluble more easily in methanol xxxx melts at 156 .
Analysis: C H 0 N. HCl (mol weight = 287.7)
15 25 2
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calculated: C 62.57 H 9.11 N 4.87 Found: c 62.58 H 9.06 N 4.91
Example 6.
30 g. of piperidins are reacted as in Example 3 with a solution of 20 g. of the adduct, prepared according to Example 2, of hydrogen bromide to eugenol.
When the reaction is complete, the alcoholic solution is separated by suction from the piperidine hydrobromide separated by crystallization, the aloool and the excess piperidine are removed by evaporation in a vacuum and the work is completed as always: By concentration of the ethereal solution, one first produces the crystallization of a base having a crude melting point of 130-131 (concretion from 126), which after @k which after recrystallization from alcohol constantly melts at 131- 132. Its picrate melts at 182 -
183 (oonoretion from 172) after rectistallization in
EMI13.1
the alcohol, the hydrochloride} at 213, 4.
Analysis of the base:
C15H23O2N (mol weight = 249.2) Calculated: C 72.23 H 9.31 Found: C 72.26 H 9.17
Starting from the ethereal mother liquor, one obtains, after complete evaporation, heating of the residue in vacuum to remove the last traces of piperidine and kneading with a little alcohol, by recrystallization in alcohol, a base isomer, melting at 89-90, which in alcohol provides a picrate, melting at 130-132 and a hydrochloride, melting at 150-152.
Base analysis
C15H23O2N (mol weight = 249.2) Calculated: C 72.23 H 9.31 Found: C 72.25 H 9.29
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Example 7:
16 g. of pure chavicol are reacted as in Example 2 with 44 g. 66% hydrobromic acid and the work is completed as in this example. The resulting chavicol hydrogen bromide adduct boils in a high vacuum at 110-115 / 0.5mm.
Analysis:
C9H11O Br (mol weight = 215.0) Calculated: Br 37.17 Found: Br 37.04.
10 g. of this adduct are boiled under reflux for 3 1/2 hours with a solution of 17 g of normal butylamine in 20 cm3 of absolute alcohol and the work is completed as always. The basic fractions are removed with ether using hydrochloric acid. The hydrochloric acid is again made alkaline with sodium carbonate, the precipitated base is taken up in ether and the ethereal residue is distilled in a high vacuum, in which the base passes to 167-170 of temperature. of the bath under 0.05 mm.
The isomers are separated by precipitating the solution in ether with lactic acid, grinding the precipitated lactate with alcohol by adding a little ether and subsequent recrystallization from absolute alcohol with the addition of a little ether. d 'The salt / lactic acid thus obtained melts at 135-136.
Analysis: C13H210N. C3H6O3 (mol wt = 297.2) calculated: C 64.60 H 9.16 Found: 0 64.68 H 9.12
The mother liquor is usefully treated by passing through the intermediary of the free base and its hydrobromide, which is re-
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crystallized in little water. The easily soluble in water fraction is in turn converted to lactate via the free base, which melts at 94-95 after recrystallization from alcohol with the addition of ether. Lactate contains 1 mol. water of crystallization, only half of which is removed in a high vacuum.
(calculated 2.86, found 2.48, 2.38 percent weight loss) Analysis:
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C13HZ10N. 03E 603 1/3 H2O (306.2) oaloulé: C 62.71 H 9.22 Found: C 62.30; 62.39H 9.21; 9.22
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Example 8:
EMI15.3
47.0 g. 3,5-dimethyl-4-oxy-1-allyl-benzene are reacted as in Example 2 with hydrobromic acid, but the temperature is however kept at about + 3 to prevent solidification of the contents of the balloon, and we finish working as in this example. The hydrogen bromide adduct to 3,5-dimethyl-4-oxy-1-allyl-benzene boils at 165-168 / 11 mm without decomposition. It crystallizes after some time in the receptor.
10.0 g. of this adduct are dissolved in 20 cm3 of absolute alcohol and gradually added with 10 g. dediethyl- @k amine; the solution heats up. After allowing to stand for
12 hours, we finish working as always. The mixture of the bases formed boils at 157-160 / 10mm.
Starting from the base, the hydrochloride is prepared in the usual way, using hydrochloric acid in solution.
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in the ether. This hydrochloride provides, by reoristallization from methanol, as a more difficult soluble fraction a hydrochloride melting at 217. The more readily soluble isomer has not been isolated here.
Analysis:
C15H25ON. HCl (271.7) calcd: c 66.26 H 9.64 Found: C 66.30 H 9.63
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Example 9.
10 g. of eugenol are gradually added 30 g. of highly concentrated hydroiodic acid, while stirring constantly and the temperature of the laboratory. After that, the reaction mass is further stirred for 5 hours, then diluted with water; separated is taken up by chloroform; the solution in chloroform is washed with sulfurous acid, water, sodium bicarbonate solution and again with water, then dried with calcium chloride and the colorless chloroform solution is concentrated by evaporation . The residue distilled in a high vacuum at 130-135 / 0.3 mm after a head of unchanged eugenol.
The reaction with normal butylamine takes place as described in Example 1. Upon completion of the work-up, the isomeric hydrochlorides described in this example are obtained.