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L'invention a trait à un procédé pour la préparation de dérivés de tétrahydrofurfurylammonium, caractérisé par le fait
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que dans l'acide 2-méthyl-3-oxo-"tétrahydrofuranne-5-carboxylique on transforme, dans un ordre de succession quelconque ou simultanément le groupe oxo par réduction en un groupe hydroxyle et le groupement carboxyle libre ou estérifié en un groupement ,trialcoylammoniumméthyle, le groupement cétonique pouvant le cas échéant être protégé par acétalisation passagère.
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L'acide 2-méthyl-3-oxo-tétrahydrofuranne-5-carboxylique ou ses esters, utilisés comme substances de départ, sont en partie
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des substances connues, qui peuvent être obtenues par exemple par condensation d'esters a-iodo-propioniques avec un ester malique et par cyclisation et décarboxylation,éventuellement suivies d'estérification; ou par addition d'esters lactiques à des esters maléiques, cyclisation et décarboxylation, éventuellement suivies d'estérification. L'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3-oxo-tétrahydrofuranne-5-carboxylique possède le point d'ébullition 107 /11 mm et donne la dinitro- phénylhydrazone du point de fusion peu net de 147-1510. L'acide 2-méthyl-3-oxo-tétrahydrofuranne-5-carboxylique possède le point d'ébullition 1050/0,01 mm.
La transformation du groupement oxo en un groupement hydroxyle peut par exemple être obtenue par réduction catalytique avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur de nickel, tel que le nickel de Raney, ou par réduction chimique au moyen d'un hydrure métallique, tel que l'hydrure de lithium-aluminium ou de sodium-bore.
La transformation du groupement carboxyle libre ou estérifié en un groupement aminométhyle quaternaire peut être obtenue, suivant une mise en oeuvre préférée de l'invention, en préparant tout d'abord le dialcoylamide correspondant, par exemple le diméthylamide, en transformant ce dernier en l'amine tertiaire correspondante par réduction au moyen d'hydrure de lithium-aluminium, et en quaternisant cette amine.
Une autre mise en oeuvre avantageuse consiste à transformer par réduction l'acide ou l'ester utilisé comme substance de départ en le carbinol correspondant, à halogéner ce dernier
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et à le faire réagir avec une amine tertiaire. Lorsque la transformation du groupement carboxyle libre ou estérifié en un groupement aminométhyle quaternisé se fait d'abord, il est indiqué de protéger le groupement cétonique par acétalisation.
Selon un ordre de succession avantageux, on transforme d'abord le groupement oxo par réduction en un groupement hydroxyle et on transforme ensuite le groupement carboxyle libre ou estérifié en un groupement aminométhyle quaternisé.
Une autre mise en oeuvre de l'invention consiste à acétaliser d'abord le groupement cétonique, par exemple en traitant avec de l'acide orthoformique en présence de traces d'acide sulfurique, à transformer ensuite le groupement car- boxyle libre ou estérifié en l'amide acétalique correspondant par réaction avec une amine secondaire suivant des méthodes connues, à transformer le groupement acétal en le groupement cétonique libre par hydrolyse au moyen d'un acide, à transformer par réduction l'amide cétonique en 2-méthyl-3-hydroxy-5-amino- méthyl-tétrahydrofuranne N-substitué et à quaterniser ce dernier produit.
La transformation de l'amide en 2-méthyl- 3-hydroxy-5-aminométhyl-tétrahydrofuranne N-substitué peut aussi être obtenue par réduction du groupement amide en un groupement aminométhyle N-substitué, en hydrolysant le groupement acétal pour obtenir le groupement cétonique libre, en réduisant le 2-méthyl-3-oxo-5-aminométhyl-tétrahydrofuranne N-substitué en 2-méthyl-3-hydroxy-5-aminométhyl-tétrahydrofuranne N-substitué et en quaternisant ce dernier.
La transformation de l'amide acétalique en 2-méthyl-3-hydroxy-5-aminométhyl-tétrahydrofuranne
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N-substitué peut aussi être effectuée par réduction du groupe- ment amide pour obtenir le groupement aminométhyle N-substitué, par hydrolyse du groupement acétal pour obtenir le groupement cétonique libre et par réduction du 2-méthyl-3-oxe-5-aminométhyl- tétrahydrofuranne N-substitué obtenu pour obtenir le 2-mthyl-
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3-hydroxy-5-aminométhyl-tétrahydrofuranne N-substitué, après quoi la quaternisation peut être effectuée. Selon une autre variante de cette dernière mise en oeuvre, on peut aussi quaterniser d'abord le 2-méthyl-3-oxo-5-aminométhyl-tétrahydro- furanne et réduire ensuite le groupement cétonique.
Les dérivés de tétrahydrofurfurylammonium obtenus suivant le procédé de l'invention ont la formule générale suivante:
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dans laquelle Z représente un groupement aminé quaternaire.
Les composés préférés sont ceux de la formule ci-dessus, dans laquelle Z représente un groupement de trialcoylammonium, en particulier le groupement de triméthylammonium. Les produits ,obtenus suivant le procédé de l'invention contiennent avanta- geusement des anions qui sont utilisés usuellement dans les compositions pharmaceutiques, tels que les ions de chlore, de brome, de sulfate ou de phosphate.
Les produits obtenus suivant le procédé de l'invention
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constituent en partie des substances hygroscopiques, qui peuvent être isolées ou purifiées par transformation en les chloroaurates, reineckates ou tétraphénylboronates cristallisés.
On peut obtenir les sels désirés pour l'usage pharmaceutique en traitant ces sels cristallisés avec l'acide correspondant.
Comme les molécules des produits obtenus suivant l'inven- tion contiennent 3 atomes de carbone asymétriques, il existe 8 formes stéréoisomères de ces produits. Le produit obtenu suivant le procédé de l'invention contientplusieurs de ces formes. Elles peuvent être séparées les unes des autres de manière usuelle, par exemple au moyen de cristallisation frac- tionnée. Il a été établi que l'une de ces formes stéréoisomères était identique à la muscarine, trouvée dans l'amanite tue- mouche.
Les composés de tétrahydrofurfurylammonium obtenus suivant l'invention ont une activité similaire à celle de l'acétylcholine.
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Exemple 1
7,9 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3-oxo- tétrahydrofuranne-5-carboxylique dans 50 cc de méthanol sont hydrogénés en présence de 3 g de nickel de Raney. Une fois que l'absorption d'hydrogène est terminée (après env. 4 heures), on élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à siccité.L'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3- hydroxy-tétrahydrofuranne-5-carboxylique résiduel consiste en une huile incolore, que l'on purifie par distillation dans le vide poussé ; pointd'ébullition 110 /0,05 mm. 2 g de cet ester sont chauffés pendant 12 heures dans un autoclave à 100 avec 10 cc d'une solution alcoolique de diméthylamine à 33%.
Après évaporation de l'alcool, il reste une huile brunâtre, qui est libérée, par lavage à l'éther, de la substance de départ n'ayant pas réagi. Pour la purification ultérieure, on distille le diméthylamide de l'acide 2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydrofuranne- 5-carboxylique ainsi obtenu dans le vide poussé; point d'ébul- lition 1350/0,01 mm. 2 g de cet amide sont dissous dans 10 ce de dioxanne absolu et ajoutés, goutte à goutte, à une sus- pension de 1,5 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 100 ce d'éther absolu. Une fois le tout ajouté, on chauffe le mélange de réaction pendant encore 2 heures au reflux et on ajoute en- 'suite de l'hydroxyde de potassium à 30% en excès.
Par extraction prolongée avec de l'éther, on obtient 1,2 g de 2-méthyl-3-
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hydroxy-5-diméthrlaminométhyl-tétrahydrofuranne sous la forme d'une huile fortement basique, que l'on purifie par distillation dans le vide poussé; point d'ébullition 100-105 /0,01 mm.
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1 g de cette base est dissous dans 5 cc d'éther et mis en réaction avec 1 g d'iodure de méthyle ; il se sépare immé- diatement une huile, qui cristallise partiellement lorsqu'on laisse au repos pendant plusieurs heures. On sépare le sel par filtration et on le lave avec de l'éther, puis on le fait réa- gir avec une suspension aqueuse de chlorure d'argent. Apres 2 heures, on filtre et on concentre le filtrat.
Le chlorure de
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LZ2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydrofuran-5-yl)-methyl-triméthyi- ammonium résiduel (dans le but d'être caractérisé) peut être mis en réaction dans l'eau avec du tétraphénylboronate de sodium ; le tétraphénylboronate de [(2-méthyl-3-hydroxy-tétra- hydrofuran-5-yl)-méthyl]-triméthylammonium, qui se présente sous la forme d'un précipité cristallisé, fond à 152 après recristallisation dans du méthanol. Par cristallisation frac- tionnée de ce produit dans du méthanol, on.peut isoler des racémates ayant les points de fusion 203 , 170 et 168 .
Exemple 2
2 g de l'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3-oxo- tétrahydrofuranne-5-carboxylique sont dissous dans 30 cc de méthanol et refroidis à 0 . Tout en continuant de refroidir, , on ajoute petit à petit 1 g d'hydrure de sodium-bore. On laisse au repos pendant 12 heures à 5 ,on élimine le méthanol par distillation, on acidifie au moyen d'acide chlorhydrique, on sature la solution au moyen de chlorure de sodium et on extrait avec de l'éther. Apres élimination de l'éther par distillation, il reste un résidu de 1,2 g, que l'on distille dans un tube à - boules; point d'ébullition 100 /0,01 mm. L'ester méthylique de /
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l'acide 2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydro.uranne-5-carboxylique est ensuite traité suivant les indications de l'exemple 1.
Exemple 3
On dissout 2 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3- oxo-tétrahydrofuranne-5-carboxylique dans 4 cc d'orthoformiate de méthyle et on ajoute 2 gouttes d'acide sulfurique concentré.
Le mélange s'échauffe légèrement. Après avoir laissé au repos pendant 2 heures à la température ambiante, on neutralise le mélange au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait l'acétal formé au moyen d'éther. L'extrait éthéré est évaporé et le résidu est distillé dans le vide pousse.
L'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3,3-diméthoxy-tétra- hydrofuranne-5-carboxylique obtenu se présente sous la forme d'une huile incolore et presque inodore du point d'ébullition 121 /1 mm. Rendement: 85%.
2 g de ce produit sont chauffés pendant 12 heures à 120 dans un tube scellé avec 10 ce de solution alcoolique de diméthylamine à 33%. Le solvant est alors éliminé par distil- lation et le produit de réaction légèrement jaunâtre est distil- lé dans le vide. Le 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5-diméthylamino- carbonyl-tétrahydrofuranne ainsi obtenu a un point d'ébullition de 140 /0,01 mm. 2 g de cet acétal sont versés dans 20 cc d'acide sulfurique à 2,5% et laissés au repos pendant 2 heures à la température ambiante.
L'ester méthylique de l'acide 2- méthyl-3-oxo-tétrahydrofuranne-5-carboxylique n'ayant pas réagi est éliminé de la solution aqueuse par extraction avec de l'éther
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Pour éliminer l'acide sulfurique de la couche aqueuse, on ajoute du carbonate de baryum et. on élimine le sulfate de baryum formé par filtration, puis on concentre le filtrat à siccité dans le vide. Le 2-méthyl-3-oxo-5-diméthylaminoarbonyl-tétra- hyrofuranne résiduel est distillé dans le vide poussé ; d'ébullition 140 /0,01 mm. Cette amide cétonique forme une dinitrophénylhydrazone, qui cristallise dans un mélange de chloroforme et de méthanol sous la forme de lamelles oranges fondant à 195 .
Une solution de 1 g de 2-méthyl-3-oxo-5-diméthylamino- carbonyl-tétrahydrofuranne dans du tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1 g d'hydrure de lithium-aluminium dans de l'éther absolu. Afin de compléter la réduction, on chauffe le mélange pendant 3 heures au reflux.
Ensuite, on ajoute de l'acide chlorhydrique 'dilué et on secoue la solution éthérée plusieurs fois avec une petite quantité d'acide chlorhydrique. Les solutions acides réunies sont additionnées de potasse caustique concentrée; après saturation avec du chlorure de sodium, on isole le 2-méthyl-3-hydroxy-5- diméthylaminométhyl-tétrahydrofuranne séparé par extraction répétée'avec de l'éther et concentration des extraits éthérés.
Le produit brut (0,6 g) est distillé dans vide poussé ; pointd'ébullition 100 /0,01 mm. Le 2-méthyl-3-hydroxy-5-diméthyl- aminométhyl-tétrahydrofuranne obtenu est quaternisé selon l'exemple 1 au moyen d'iodure de méthyle dans de l'éther pour obtenir l'iodure de [(2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydrofuran-5-yl)- méthyl]-triméthylammonium fondant à 178 . Son tétraphénylboro- nate fond à 170 . En traitant l'iodure avec du chlorure d'argent,
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en obtient le chlorure hygroscopique ; il fond à 163-165 après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et de méthyl- éthylcétone.
Exemple 4
8 g de 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5-diméthylaminocarbonyl- tétrahydrofuranne (obtenus suivant l'exemple 3) sont soumis à réduction dans 250 ce d'éther absolu au moyen de 4 g d'hydrure de lithium-aluminium. Après avoir chauffé pendant 2 heures au reflux,,on traite le mélange de réaction avec de l'acide sul- furique, on sépare la couche éthérée et on extrait encore une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué. Dans le but de saponifier l'acétal, on laisse les solution aqueuses réunies au repos pendant encore 1 heure, on les traite alors avec de l'hydroxyde de potassium concentré jusqu'à réaction fortement alcaline, on sature au moyen de chlorure de sodium et on extrait jusqu'à épuisement avec de l'éther. Après élimination de l'éther par distillation, on distille l'huile brune rési- duelle dans le vide poussé.
On obtient ainsi le 2-méthyl-3-oxo- 5-diméthylaminométhyl-tétrahydrofuranne du point d'ébullition de 900/0,01 mm. Le produit de distillation est traité avec le même volume d'iodure de méthyle dans une quantité 5 fois plus grande d'éther, après quoi l'iodure de [(2-méthyl-3-oxo-tétrahydre furan-5-yl)-méthyl]-triméthylammonium cristallise. Cet iodure cristallise dans l'acétone en prismes fondant à 140 , tandis que-le tétraphénylboronate forme dans un mélange d'acétone et de méthanol des cristaux fondant à 181 . 0,13 g de cet iodure d'ammonium est dissous dans 3 ce d'isopropanol et laissé au
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repos pendant 12 heures avec une solution de 0,1 g d'hydrure de sodium-bore dans 3 cc d'isopropanol.
Après acidification avec de l'acide acétique, on élimine le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans de l'eau et on ajoute une solution de 0,2 g de tétraphénylboronate de sodium dans 3 cc d'eau, après quoi on obtient un précipité de tétraphénylboronate de
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/2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydrofuran-5-yl)-méthy triméty1- ammonium, qui se présente, après recristallisation dans un mélange d'acétone et de méthanol, sous la forme d'aiguilles cristallisées fondant à 170 .
Exemple
2 g d'ester méthylique de l'acide 2-méthyl-3,3-diméthoxy- tétrahydrofuranne-5-carboxylique (obtenus suivant l'exemple 3) sont versés goutte à goutte dans une suspension de 0,3 g d'hydrure de lithium-aluminium dans de l'éther absolu et le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures. Ensuite, on y ajoute de l'hydroxyde de potassium, on sépare la couche ¯aqueuse, on la sature avec du chlorure de sodium et on extrait jusqu'à épuisement avec de l'éther. Les solution éthérées réunies sont libérées de l'éther par distillation et le résidu est distillé; le 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5-hydroxyméthyl-tétra- hydrofuranne passe à 1100/0,01 mm (dans le tube à boules).
0,5 g de cet acétal est dissous dans 5 ce de benzène et traité avec 0,5 cc de chlorure de thionyle. Après avoir laissé au repos pendant 1 heure, on cencentre la solution brune dans le vide et le résidu consistant en 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5- chlorométhyl-tétrahydrofuranne est dissous dans du benzène.
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En refroidissant, on ajoute un mélange de 1 cc de méthylamine et 3 ce de benzène. Après avoir laissé au repos pendant 1 jour à la tempérautre ambiante, on sépare les eaux-mères du chlorure
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de !2-méthyl-3,3-diméthoxy-tétrahydrofuran-5-yl)-méthy tri- méthylammonium précipité, qu'on reprend dans 5 cc d'acide chlorhydrique N pour obtenir la saponification du groupement acétal. La solution ainsi obtenue de chlorure de [(2-méthyl-
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3-oxo-tétrahydrofuran-5-yl) métly--triméthylammor¯ium est dé- colorée au moyen de charbon actif, après quoi elle est soumise à réduction suivant les indications de l'exemple 4,avec de l'hydrure de sodium-bore.
Afin d'isoler le sel de [(2-méthyl-
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3-oxo-tétrahyàrofuran-5-Yl)-méthyJ-triméthylammonium, .on peut aussi traiter la solution obtenue avec une solution de 0,7 g de tétraphénylboronate de sodium dans 5 cc d'eau, pour obtenir le tétraphénylboronate correspondant fondant à 182 Ci après .recristal- lisation dans du méthanol.
Exemple 6
5 g de 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5-hydroxyméthyl-tétrahydro- furanne (obtenus suivant l'exemple 5) sont dissous dans 20 oc de pyridine et mis en réaction avec 7,5 g de chlorure de p-toluène- sulfonyle. On laisse le mélange pendant 2 heures au repos à la température ambiante, on y ajoute alors une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on extrait avec de l'éther. Après concentration de l'extrait éthéré, on obtient 8,5 g de 2-méthyl- 3,3-diméthoxy-5-tosyloxyméthyl-tétrahydrofuranne brut, qui, . sans purification préalable,sont mélangés à une solution de 9 g d'iodure de sodium dans 50 cc d'acétone et maintenus 1 heure
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à 1000 dans un récipient fermé.
Ensuite, on élimine le sel formé par filtration,on concentre le filtrat à siccité et on partage le résidu entre de l'eau et de l'éther. De la solution éthérée on obtient le 2-méthyl-3,3-diméthoxy-5-iodométhyl- tétrahydrofuranne sous la forme d'une huile brunâtre instable; point d'ébullition 700/0,01 mm. Ce produit est chauffé, dans une solution benzénique de triméthylamine à 30% pendant 1 heure à 1000 dans un autoclave. Après refroidissement, on sépare par filtration l'iodhydrate de triméthylamine précipite. La solution contient l'iodure de /2-méthyl-3,3-diméthoxy-tétrahydrofuran- 5-yl)-méthyl]-trimétjylammonium; le tétraphénylboronate cor- respondant fond à 181 .
L'hydrolyse de l'acétal se fait par chauffage avec de l'acide sulfurique 0,1-N; le tétraphénylboro-
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nate de /2-méthyl-3-oxo-tétrahydrofuran-5--yl)-méthy tri- méthylammonium fond à 1960 après recristallisation dans du méthanol. La réduction du groupement cétonique peut par exemple être obtenue par traitement avec de l'hydrure de sodium-bore dans de l'eau.
Exemple 7
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1 g de 2-méthyl-3,3-diméthoxY-5-tosYloxYméthyl-tétra- hydrofuranne (obtenu suivant l'exemple 6) est chauffé, avec 10 cc de solution benzénique de triméthylamine à 30%, à 100 dans un tube'scellé. Au refroidissement, le tosylate de [(2-méthyl-3,3-
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diméthoxy-tétrahydrofuran-5-yl)--méthy-triméthylammonium cristal- lise sous la forme de fines lamelles; son point de fusion est de 1530 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. Le point de fusion du tétraphénylboronate
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est de 1590.Afin d'hydrolyser l'acétal, on chauffe avec de l'acide sulfurique 0,1-N pendant 30 minutes dans un bain de vapeur ; ensuite, on isole le tétraphénylboronate.
On obtient un mélange de deux produits, consistant pour 70% en tétra- phénylboronate fondant à 179 et pour 30% en tétraphénylboro- nate fondant . 196 . Ce dernier est traité suivant les in- diaations de l'exemple 6.
Le tétraphénylboronate fondant à 179 et traité en so- lution méthanolique avec du chlorure de césium. Après réduc- tion du groupement carbonyle au moyen d'hydrure de sodium- bore, on isole le chlorure de [(2-méthyl-3-hydroxy-tétrahydro- furan-5-yl)-méthyl]-triméthylammonium; point de fusion 1650, Le chloroaurate correspondant fond à 87 ,après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau.
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The invention relates to a process for the preparation of tetrahydrofurfurylammonium derivatives, characterized by the fact
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that in 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid is converted, in any order of succession or simultaneously the oxo group by reduction into a hydroxyl group and the free or esterified carboxyl group into a group, trialkylammoniummethyl, the ketone group possibly being protected by temporary acetalization.
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2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid or its esters, used as starting substances, are in part
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known substances which can be obtained, for example, by condensation of a-iodopropionic esters with a malic ester and by cyclization and decarboxylation, optionally followed by esterification; or by addition of lactic esters to maleic esters, cyclization and decarboxylation, optionally followed by esterification. 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester has a boiling point of 107/11 mm and gives dinitro-phenylhydrazone with a faint melting point of 147-1510. 2-Methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid has a boiling point of 1050 / 0.01 mm.
The transformation of the oxo group into a hydroxyl group can for example be obtained by catalytic reduction with hydrogen in the presence of a nickel catalyst, such as Raney nickel, or by chemical reduction by means of a metal hydride, such as lithium-aluminum or sodium-boron hydride.
The conversion of the free or esterified carboxyl group into a quaternary aminomethyl group can be obtained, according to a preferred embodiment of the invention, by first of all preparing the corresponding dialkoylamide, for example dimethylamide, by transforming the latter into the corresponding tertiary amine by reduction with lithium aluminum hydride, and by quaternizing this amine.
Another advantageous implementation consists in converting by reduction the acid or ester used as starting substance into the corresponding carbinol, in halogenating the latter.
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and reacting it with a tertiary amine. When the transformation of the free or esterified carboxyl group into a quaternized aminomethyl group first takes place, it is advisable to protect the keto group by acetalization.
According to an advantageous order of succession, the oxo group is first converted by reduction into a hydroxyl group and the free or esterified carboxyl group is then converted into a quaternized aminomethyl group.
Another implementation of the invention consists in first acetalising the ketone group, for example by treating with orthoformic acid in the presence of traces of sulfuric acid, then in converting the free or esterified carboxyl group into the corresponding acetalic amide by reaction with a secondary amine according to known methods, to convert the acetal group into the free ketonic group by hydrolysis using an acid, to convert the ketonic amide by reduction to 2-methyl-3- N-substituted hydroxy-5-amino-methyl-tetrahydrofuran and quaternize the latter product.
The transformation of the amide into N-substituted 2-methyl-3-hydroxy-5-aminomethyl-tetrahydrofuran can also be obtained by reduction of the amide group into an N-substituted aminomethyl group, by hydrolyzing the acetal group to obtain the keto group free, by reducing N-substituted 2-methyl-3-oxo-5-aminomethyl-tetrahydrofuran to N-substituted 2-methyl-3-hydroxy-5-aminomethyl-tetrahydrofuran and quaternizing the latter.
The transformation of acetalic amide into 2-methyl-3-hydroxy-5-aminomethyl-tetrahydrofuran
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N-substituted can also be carried out by reduction of the amide group to obtain the N-substituted aminomethyl group, by hydrolysis of the acetal group to obtain the free keto group and by reduction of 2-methyl-3-oxe-5-aminomethyl- N-substituted tetrahydrofuran obtained to obtain 2-methyl-
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N-substituted 3-hydroxy-5-aminomethyl-tetrahydrofuran, after which quaternization can be carried out. According to another variant of the latter implementation, it is also possible to quaternize first the 2-methyl-3-oxo-5-aminomethyl-tetrahydrofuran and then reduce the ketone group.
The tetrahydrofurfurylammonium derivatives obtained according to the process of the invention have the following general formula:
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in which Z represents a quaternary amino group.
The preferred compounds are those of the above formula, in which Z represents a trialkylammonium group, in particular the trimethylammonium group. The products obtained according to the process of the invention advantageously contain anions which are usually used in pharmaceutical compositions, such as chlorine, bromine, sulphate or phosphate ions.
The products obtained according to the process of the invention
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are in part hygroscopic substances, which can be isolated or purified by transformation into the crystalline chloroaurates, reineckates or tetraphenylboronates.
The salts desired for pharmaceutical use can be obtained by treating these crystallized salts with the corresponding acid.
As the molecules of the products obtained according to the invention contain 3 asymmetric carbon atoms, there are 8 stereoisomeric forms of these products. The product obtained according to the process of the invention contains several of these forms. They can be separated from each other in the usual way, for example by means of fractional crystallization. One of these stereoisomeric forms was found to be identical to muscarine, found in fly agaric.
The tetrahydrofurfurylammonium compounds obtained according to the invention have an activity similar to that of acetylcholine.
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Example 1
7.9 g of 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester in 50 cc of methanol are hydrogenated in the presence of 3 g of Raney nickel. Once the absorption of hydrogen is complete (after approx. 4 hours), the catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness. 2-methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran acid methyl ester Residual -5-carboxylic acid is a colorless oil, which is purified by high vacuum distillation; boiling point 110 / 0.05 mm. 2 g of this ester are heated for 12 hours in a 100 autoclave with 10 cc of a 33% alcoholic solution of dimethylamine.
After evaporation of the alcohol, a brownish oil remains, which is released, by washing with ether, from the unreacted starting substance. For the subsequent purification, the 2-methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid dimethylamide thus obtained is distilled off in a high vacuum; boiling point 1350 / 0.01 mm. 2 g of this amide are dissolved in 10 cc of absolute dioxane and added, dropwise, to a suspension of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 100 cc of absolute ether. Once added, the reaction mixture is heated for a further 2 hours at reflux and then 30% potassium hydroxide in excess is added.
By prolonged extraction with ether, 1.2 g of 2-methyl-3-
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hydroxy-5-dimethrlaminomethyl-tetrahydrofuran in the form of a strongly basic oil, which is purified by distillation in a high vacuum; boiling point 100-105 / 0.01 mm.
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1 g of this base is dissolved in 5 cc of ether and reacted with 1 g of methyl iodide; an oil immediately separates out, which partially crystallizes on standing for several hours. The salt is filtered off and washed with ether, then reacted with an aqueous suspension of silver chloride. After 2 hours, it is filtered and the filtrate is concentrated.
Chloride
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Residual LZ2-methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl-trimethyl-ammonium (for the purpose of being characterized) can be reacted in water with sodium tetraphenylboronate; [(2-Methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl] -trimethylammonium tetraphenylboronate, which is in the form of a crystalline precipitate, melts at 152 after recrystallization from methanol. By fractional crystallization of this product from methanol, racemates having melting points 203, 170 and 168 can be isolated.
Example 2
2 g of 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 30 cc of methanol and cooled to 0. While continuing to cool, 1 g of sodium-boron hydride is added little by little. It is left to stand for 12 hours at 5 hours, the methanol is removed by distillation, the mixture is acidified with hydrochloric acid, the solution is saturated with sodium chloride and extracted with ether. After removal of the ether by distillation, a residue of 1.2 g remains, which is distilled in a ball-tube; boiling point 100 / 0.01 mm. Methyl ester of /
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2-methyl-3-hydroxy-tetrahydro.urane-5-carboxylic acid is then treated according to the indications of Example 1.
Example 3
2 g of 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester are dissolved in 4 cc of methyl orthoformate and 2 drops of concentrated sulfuric acid are added.
The mixture heats up slightly. After having left to stand for 2 hours at room temperature, the mixture is neutralized with a saturated solution of sodium bicarbonate and the acetal formed is extracted with ether. The ethereal extract is evaporated and the residue is distilled off in high vacuum.
The obtained 2-methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester is a colorless and almost odorless oil with a boiling point of 121/1 mm. Yield: 85%.
2 g of this product is heated for 12 hours at 120 in a sealed tube with 10 cc of 33% alcoholic dimethylamine solution. The solvent is then removed by distillation and the slightly yellowish reaction product is distilled off in vacuo. The 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-dimethylaminocarbonyl-tetrahydrofuran thus obtained has a boiling point of 140 / 0.01 mm. 2 g of this acetal are poured into 20 cc of 2.5% sulfuric acid and left to stand for 2 hours at room temperature.
The unreacted 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester is removed from the aqueous solution by extraction with ether.
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To remove sulfuric acid from the aqueous layer, add barium carbonate and. the barium sulfate formed is removed by filtration, then the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The residual 2-methyl-3-oxo-5-dimethylaminoarbonyl-tetrahyrofuran is distilled off in a high vacuum; boiling point 140 / 0.01 mm. This ketone amide forms a dinitrophenylhydrazone, which crystallizes in a mixture of chloroform and methanol in the form of orange lamellae melting at 195.
A solution of 1 g of 2-methyl-3-oxo-5-dimethylaminocarbonyl-tetrahydrofuran in tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 1 g of lithium aluminum hydride in absolute ether. In order to complete the reduction, the mixture is heated for 3 hours at reflux.
Then, dilute hydrochloric acid is added and the ethereal solution is shaken several times with a small amount of hydrochloric acid. The combined acid solutions are added to concentrated caustic potash; after saturation with sodium chloride, the separated 2-methyl-3-hydroxy-5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran is isolated by repeated extraction with ether and concentration of the ether extracts.
The crude product (0.6 g) is distilled in a high vacuum; boiling point 100 / 0.01 mm. The 2-methyl-3-hydroxy-5-dimethyl-aminomethyl-tetrahydrofuran obtained is quaternized according to Example 1 by means of methyl iodide in ether to obtain the iodide of [(2-methyl-3- hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl) - methyl] -trimethylammonium, mp 178. Its tetraphenylboronate melts at 170. By treating iodide with silver chloride,
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the hygroscopic chloride is obtained therefrom; it melts at 163-165 after recrystallization from a mixture of isopropanol and methyl ethyl ketone.
Example 4
8 g of 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-dimethylaminocarbonyltetrahydrofuran (obtained according to Example 3) are subjected to reduction in 250 cc of absolute ether by means of 4 g of lithium aluminum hydride. After heating for 2 hours at reflux, the reaction mixture is treated with sulfuric acid, the ethereal layer is separated and extracted again with dilute hydrochloric acid. In order to saponify the acetal, the combined aqueous solutions are left to stand for a further 1 hour, they are then treated with concentrated potassium hydroxide until strongly alkaline reaction, saturated with sodium chloride and it is extracted until exhaustion with ether. After removing the ether by distillation, the residual brown oil is distilled off in a high vacuum.
This gives 2-methyl-3-oxo-5-dimethylaminomethyl-tetrahydrofuran with a boiling point of 900 / 0.01 mm. The distillation product is treated with the same volume of methyl iodide in 5 times the amount of ether, after which the iodide of [(2-methyl-3-oxo-tetrahydre furan-5-yl) - methyl] -trimethylammonium crystallizes. This iodide crystallizes in acetone in prisms melting at 140, while the tetraphenylboronate forms, in a mixture of acetone and methanol, crystals melting at 181. 0.13 g of this ammonium iodide is dissolved in 3 cc of isopropanol and left to
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stand for 12 hours with a solution of 0.1 g of sodium-boron hydride in 3 cc of isopropanol.
After acidification with acetic acid, the solvent is removed by evaporation, the residue is dissolved in water and a solution of 0.2 g of sodium tetraphenylboronate in 3 cc of water is added, after which one obtains a precipitate of tetraphenylboronate
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/ 2-methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl trimethyl-ammonium, which is present, after recrystallization from a mixture of acetone and methanol, in the form of crystallized needles melting at 170.
Example
2 g of 2-methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5-carboxylic acid methyl ester (obtained according to Example 3) are poured dropwise into a suspension of 0.3 g of hydride. lithium-aluminum in absolute ether and the mixture is heated at reflux for 3 hours. Then potassium hydroxide is added to it, the aqueous layer is separated, saturated with sodium chloride and extracted until exhaustion with ether. The combined ethereal solutions are freed from the ether by distillation and the residue is distilled off; 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-hydroxymethyl-tetrahydrofuran increases to 1100 / 0.01 mm (in the ball tube).
0.5 g of this acetal is dissolved in 5 cc of benzene and treated with 0.5 cc of thionyl chloride. After leaving to stand for 1 hour, the brown solution is concentrated in vacuo and the residue consisting of 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-chloromethyl-tetrahydrofuran is dissolved in benzene.
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While cooling, a mixture of 1 cc of methylamine and 3 cc of benzene is added. After having left to stand for 1 day at room temperature, the mother liquors are separated from the chloride
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of! 2-methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl-tri-methylammonium, which is taken up in 5 cc of N hydrochloric acid to obtain saponification of the acetal group. The solution thus obtained of [(2-methyl-
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3-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) metly - trimethylammor¯ium is stained by means of activated charcoal, after which it is subjected to reduction according to the indications of Example 4, with sodium hydride boron.
In order to isolate the salt of [(2-methyl-
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3-oxo-tetrahyàrofuran-5-Yl) -méthyJ-trimethylammonium, .on can also treat the solution obtained with a solution of 0.7 g of sodium tetraphenylboronate in 5 cc of water, to obtain the corresponding tetraphenylboronate melting at 182 Hereinafter, recrystallization from methanol.
Example 6
5 g of 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-hydroxymethyl-tetrahydrofuran (obtained according to Example 5) are dissolved in 20% of pyridine and reacted with 7.5 g of p-toluene chloride - sulfonyl. The mixture is left to stand at room temperature for 2 hours, a saturated solution of sodium bicarbonate is then added thereto, followed by extraction with ether. After concentration of the ethereal extract, 8.5 g of crude 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-tosyloxymethyl-tetrahydrofuran are obtained, which ,. without prior purification, are mixed with a solution of 9 g of sodium iodide in 50 cc of acetone and kept for 1 hour
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to 1000 in a closed container.
Then, the salt formed is removed by filtration, the filtrate is concentrated to dryness and the residue is partitioned between water and ether. From the ethereal solution, 2-methyl-3,3-dimethoxy-5-iodomethyl-tetrahydrofuran is obtained in the form of an unstable brownish oil; boiling point 700 / 0.01 mm. This product is heated in a 30% benzene solution of trimethylamine for 1 hour at 1000 in an autoclave. After cooling, the precipitated trimethylamine hydrochloride is filtered off. The solution contains / 2-methyl-3,3-dimethoxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl] -trimethylammonium iodide; the corresponding tetraphenylboronate melts at 181.
The hydrolysis of the acetal is carried out by heating with 0.1-N sulfuric acid; tetraphenylboro-
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/ 2-methyl-3-oxo-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl-tri-methylammonium nate melts at 1960 after recrystallization from methanol. The reduction of the ketone group can for example be obtained by treatment with sodium-boron hydride in water.
Example 7
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1 g of 2-methyl-3,3-dimethoxY-5-tosYloxYmethyl-tetrahydrofuran (obtained according to Example 6) is heated, with 10 cc of 30% benzene solution of trimethylamine, to 100 in a sealed tube. . On cooling, the tosylate of [(2-methyl-3,3-
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dimethoxy-tetrahydrofuran-5-yl) - methy-trimethylammonium crystallizes in the form of thin lamellae; its melting point is 1530 after recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate. The melting point of tetraphenylboronate
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is 1590. In order to hydrolyze the acetal, it is heated with 0.1-N sulfuric acid for 30 minutes in a steam bath; then, the tetraphenylboronate is isolated.
A mixture of two products is obtained, consisting 70% of tetraphenylboronate, melting at 179, and 30% of tetraphenylboronate, melting point. 196. The latter is treated according to the indications of Example 6.
The tetraphenylboronate melting at 179 and treated in methanolic solution with cesium chloride. After reduction of the carbonyl group by means of sodium-boron hydride, the [(2-methyl-3-hydroxy-tetrahydrofuran-5-yl) -methyl] -trimethylammonium chloride is isolated; melting point 1650. The corresponding chloroaurate melts at 87, after recrystallization from a mixture of methanol and water.