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Des composés amino-indaniques ont déjà été préparés. Ainsi, on connaît la 2-amino-indanone-1, ainsi que 1?éther benzylique du 2-amino- indanol et les composés alcoylés et aralcoylés à l'azote, cepehdant que le cycle aromatique du noyau d'indane peut encore contenir d'autres substi- tuants, tels que par exemple hydroxyle, méthoxyle et d'autres substituants oxyalcoyliques tels que, par exemple,; le groupement méthylène-o-dioxyle.
On a également déjà préparé des l-amino-indanols-2.
Or. on a constaté, selon l'invention,qu'on obtient des composés de 2-amino-indane intéressante pour la thérapeutique en partant d'indanones- 3 portant en position 1 le groupement = R,, où R = hydrogène ou un radical
R ou reste d'hydrocarbure, en particulier un reste-alcoyle ou phényle, et R' désigne un reste aryle, alcoyle ou aralcoyle, et en transformant celles-ci^ d'une manière connue en soi, en les 2-aminocomposés. a) On procède à cette fin en halogénant les indanones-3 substituées en position 1, l'halogène étant introduit en position 2 et étant échangé contre de l'ammoniaque ou des amines primaires ou secondaires.
Si on le'désire, on obtient les indanols correspondants par réduction du groupe céto en position 3. b) On peut.cependant aussi transformer les indanones-3, à l'ai- de de produits nitrosants, tels que, par exemple, l'acide nitreux, en les oximes-2 et convertir celles-ci en les 2-aminocomposés par hydrogénation.
Si l'on veut qu'au cours de cette opération le groupe céto en position 3 subsiste, il faut le protéger en conséquence, par exemple par acétalisation, ou choisir des conditions de réduction suffisamment douce±. par exemple par réduction avec du charbon palladié comme catalyseur en présence,:d'acide chlorhydrique dans des conditions normales. L'alcoylation du groupe amino se fait alors d'une manière-connue en soi, par exemple par alcoylation réductive ou au moyen de la réaction d'Eschweilero Le cycle aromatique de l'indane peut, tout aussi bien que les groupes aryles ou aralcoyles désignés par R et R', porter en position 1 d'autres substituants, par exemples des groupes alcoyles, alcoxyles, etc...
Comme produits du procédé, ce sont les aminoalcools qui peuvent revendiquer l'intérêt"principal, car les aminocétones des composés d'indane qui intéressent ici sont, en partie, des substances qui se décomposent très facilement. (En effet, ces aminocétones, comme bases libres, se transforment très facilement en dérivés pyraziniques, surtout en solution alcline; De même, les solutions aqueuses des chlorhydrates d'aminocétones sont encore extrêmement instables, ce-que l'on peut reconnaître au changement de couleur et au trouble qui se produisent au bout de quelques minutes. Les aminoalcools en question sont au contraire très stables).
Lors de la préparation des aminoalcools précités, on évitera donc le-,plus possible l'isolement des aminocétones qui doivent être acceptées comme produits intermédiaires; à cet effet, lorsqu'on suit la voie indiquée plus haut en b), l'emploi de catalyseur activés au palladium a déjà été indiqué plus haut comme méthode réalisable. Dans ce cas, la réduction du groupe céto et du groupe isonitroso se fait en une seule opération.
On a en outre constaté, selon l'invention, que l'on peut aussi suivre cette dernière voie pour la préparation des 2-amino-indanols-(3) d'une manière particulièrement avantageuse en employant les catalyseurs au nickel qui, techniquement, sont le plus souvent préférables, en particulier le nickel de Raney, en solution neutre ou même alcaline, en effectuant l'hydrogénation de préférence dans des conditions normales, c'est-à-dire sans surpression et à la température ambiante.
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Or, d'après l'état actuel de la technique, on ne pouvait pas s'attendre à cela.
Winans et Adkins (Journ.Am.Chem.Soc.vol 55, page 4167) indiquent en effet que lors de l'hydrogénation d'isonitriso-indanone avec du nickel comme catalyseur il se forme exclusivement le dérivé pyrazinique.
Pour cette raison, la préparation du 2-amino-indanol-(3) directement à partir de l'isonitroso-indanone se faisait jusque présent exclusivement par hydrogénation en présence de catalyseur en métaux précieux (cf. brevet allemand 598.142). On pouvait certes effectuer aussi cette transformation en deux temps. Pour cela, on n'hydrogénait d'abord l'isonitroso-indanone (par exemple en présence de charbon palladié) que jusqu'à obtention de l'amino-indanone et on continuait ensuite à hydrogéner celle-ci séparément, et la possibilité de réaliser ce deuxième temps en présence de catalyseurs. en nickel avait déjà été reconnue.
Toutefois,pour le premier temps, pareille possibilité paraissait ne pas exister d'après les constatations de Winans et Adkins, et l'on doit être surpris au plus haut point que précisément dans le présent cas, malgré cela, comme on l'a découvert selon l'invention, la réunion des deux temps par l'exécution de l'hydrogénation en présence de nickel de Raney soit non seulement possible, mais qu'elle soit même particulièrement avantageuse à de multiples égards par rapport aux modes de travail connus jusqu'à présent. On peut faire ressortir comme avantage les rendements qui dans certains cas sont très supérieurs, les conditions de travail d'une douceur inattendue (pas de surpression, pas de température supérieure à la température ordinaire) et la possibilité de travailler en solutions relativement concentrées.
La réaction peut être expliquée par les formules suivantes :
EMI2.1
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dans lesquelles R et R' sont les significations indiquées plus haut et R1 et R2 peuvent être = hydrogène, alcoyle et/ou aralcoyle. R1 et R2 peuvent cependant aussi former avec N un cycle ferme,qui peut encore contenir en outre des atomes différents tels que, par exemple, 0, S ou N .
Exemple 1.
EMI3.1
l-nhénvl-2-isonitroso-indanone-(3)0
20,8 g de 1-phénylindanone-(3), qui peut être préparée selon Auwers, Bericht der deutschen chemischen Gesellschaft, 52, 110, sont dissous dans 200 cm3 d'éther et 150 cm3 de benzène. Tout en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution, on y ajoute goutte à goutte, en agitant, 10,8 g de nitrite de butyle. Au bout de quelque temps, 1'isonitrosocétone précipite. Ensuite, on ajoute encore 100 cm3 de benzène et l'on refroidit le mélange réactionnel. Après séparation par filtration à la trompe, on obtient 20 g d'isonitrosocétone (point de fusion 202-204 avec brunissement). Le produit peut être recristallisé dans du méthanol; point de fusion 211-212 (avec décomposition).
EMI3.2
Hydrogénation de la 'onitroso-indanone-(3). La réduction du groupe isonitroso peut se faire avec du charbon
EMI3.3
palladié comme catalyseur. Il est possible d'isoler l'amînocétorië. Si l'on active le catalyseur par addition de solution de chlorure palladeux, on est à même d'hydrogéner aussi le groupe céto. Si l'on ajoute du chlorure palladeux dès le début, la réduction peut aussi être effectuée sans isolement de l'aminocétone par rapport à l'amino-alcoolo Chlorhydrate de l-phényl-2-amino-indanone-(3).
11,8 g de 1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3) sont dissous dans 1 00 cm3 de méthanol contenant 5,5 g de chlorure d'hydrogène. On ajoute 3 g de charbon palladié comme catalyseur et on hydrogène à la température ambiante et sous pression normale. Au bout de deux heures, l'hydrogénation est achevée. Le catalyseur est séparé par filtration à la trompe et la solution est concentrée dans le vide sous une atmosphère d'azote. Par addition d'éther, on précipite le chlorhydrate (point de fusion 274-280 ).
EMI3.4
l-ohénvl-2-amino-indanol-(3).
8,3 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-amino-indanone-(3) sont dissous dans de l'éthanol et hydrogénés avec le catalyseur précité et moyennant addition d'une solution de chlorure palladeux contenant 0,5 g de chlorure palladeux. Après 2 heures l'hydrogénation est achevée. La solution séparée du catalyseur par filtration est concentrée par évaporation et le résidu est repris par de l'eau. En refroidissant, on précipite la base de la solution avec de l'ammoniaque. Le 1-phényl-2-aminoindanol-(3) peut être recristallisé dans le dioxane. Point de fusion 189-191 . (Le dioxane est fixé sous forme de cristaux de dioxane). A partir de la base, on peut d'une manière connue obtenir des sels.
Le bitartrate fond à 187-189 (avec décomposition), le sulfate neutre à 219-221 (avec décomposition), le chlorhydrate est fortement hygroscopique.
Exemple 2.
EMI3.5
1-ohénvl-2-diméthvlm;no-indanol-(3) 4,4 g de l-phényl-2-amino-indanol-(3) sont additionnés de 5,1 g d'acide formique à 90% et de 3,6 g d'une solution d'aldéhyde formique à 37%. On chauffe pendant 4-5heures au bain de vapeur. Lorsque le dégagement
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de gaz s'est ralenti, il se forme un liquide limpide jaunâtre. Lorsque le chauffage est achevé, on ajoute 2 g d'acide chlorhydrique concentré et amène le mélange réactionnel à siccité dans le vide. On reprend ensuite par de l'eau et on décolore la solution avec du charbon. On précipite la base avec de l'ammoniaque et on l'extrait avec du chloroforme chaud.
La base isolée de ce mélange est broyée avec de l'éther de pétrole, séparée par filtration à la trompe et transformée en chlorhydrate (point de fusion 194-196 ).
Exemple 3.
EMI4.1
1-D ',nvl-2-amino-indanol-3).
1,2 g de 1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3) est hydrogéné dans une solution d'hydroxyde de sodium dans. du méthanol (5 g d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol) et 5 cm3 de méthanol avec du nickel de Raney dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,93 molécule-gramme H2 de la théorie au bout d'une heure. On dilue la solution d'hydrogénation avec de l'eau après la séparation du catalyseur et l'on sépare la base qui précipite (point de fusion 159-163 ).
La base peut être recristallisée dans le dioxane. Le point de fusion est alors de 162-164 . Le rendement en composé pur s'élève à 80% de la théorie.
Exemple 4.
EMI4.2
l-Dhénvl-2-amino-indanol- t 3 )
1,2 g de 1-phényl-2-isonitroso-indanone-(3) est hydrogéné dans 5 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (5 g d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de iléthanol) et 5 cm3 de méthanol, avec du nickel de Raney sous une pression effective initiale de 20 atmonsphères. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,93 mole de H2 de la théorie au bout de 5 minutes. On dilue la solution d'hydrogénation, après la séparation du catalyseur, avec de l'eau et l'on sépare par filtration la base qui précipite (point de fusion 159-163 ). La base peut être recristallisée dans le dioxane. Le point de fusion est alors de 162-164 . Le rendement en composé pur s'élève à 88% de la théorie.
Exemple 5.
EMI4.3
l-méthvl-2-amino-indanol-(3)-chlorhvdrateo 1,74 g de 1-méthyl-2-isonitroso-indanone est hydrogéné dans 100 cm3 de méthanol avec du nickel de Raney dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0.98 mole de H2 de la théorie au bout de 3 1/2 heures. On sépare du catalyseur en filtrant et l'on concentre la solution. Ensuite, on précipite le chlorhydrate par une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Rendement ::2.05 g, c'est-à-dire 96,8% de la théorie.
Point de fusion 234-236 (avec décomposition).
Exemple 6.
EMI4.4
"méthv -2-amino-indanol- i' )-ch'!.ry r ts .
8,8 g de 1-méthyl-2-isonitroBo--indanone-(3) sont hydrogénés dans 50 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (5 g d'hy- droxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol) et 50 cm3 de méthanol, avec du nickel de Raney, dans des conditions normales. L'absorption d'hydrogène s'élève à 0,9 mole de H2 de la théorie au bout de 3 1/4 heures La continuation du traitement fournit un chlorhydrate fondant à 234-246 avec décomposition.
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Exemple 7.
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I-phénvl-2-méthxlamino- indanol-(3)
EMI5.2
EMI5.3
11,3 g de 1-phéhyl-2-amino-indanol-(3) sont additionnés de 75 cm3 d'éthanol, de 5,3 g de benzaldéhyde et de 2 gouttes de pipéridine et chauffés pendant 2 heures à l'ébullition au reflux.
Après le refroidissement à la température ambiante, on ajoute en agitant à 200 cm3 d'eau glacée. La base de Schiff formée précipite d'abord sous la forme d'une masse onctueuse mais se solidifie peu à peu. Recristallisation dans le méthanol. Rendement 9,7 g.
Point de fusion 142-143 . Pour l'hydrogénation de la base de Schiff, on dissout 8,9 g dans 120 cm3 de dioxane. Comme catalyseur, on emploie du nickel de Raney et on effectue la réduction dans des conditions normales. Au bout de 2 heures, l'absorption d'hydrogène s'élève à 100% de la théorie. A cemoment, on interrompt l'hydrogénation. On sépare ensuite du catalyseur en filtrant et.l'on concentre la solution dans le vide. Puis, on ajoute de l'eau, on sépare par filtration à la trompe la base obtenue par hydrogénation et on la lave ensuite à l'eau. Après le séchage sur de l'anhydride phbsphori-
EMI5.4
que et de l'hydroxyde de potassium, on obtient 8,7 g de 1-phényl-2-Éenzyla- mino-indanol-(3). Le point de fusion après recristallisation dans le méthanol est de 155-156 .
5,1 g de 1-phényl-2-benzylamino-indanol-(3) sont additionnés, pour la méthylation, de 4,2 g d'acide formique à 85% et de 1,5 d'aldéhyde formique à 38%. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures au bain de vapeur.
Ceci provoque un fort dégagement d'acide carbonique et il se forme une solution limpide brune. Après addition de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, on concentre dans le vide le plus fortement possible. On alcalinise le résidu avec une solution de carbonate de soude et l'on extrait le 1-phé- nyl-2-benzyl-méthyl-amino-indanol-(3) avec du chloroforme. La solution chlo-roformique est concentrée au bain de vapeur. On précipite le chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique éthéré. La substance peut être reprécipitée d'un mélange méthanol-éther. Rendement 5,4 g, point de fusion 224- 225 (décomposition). Pour la débenzylation, 4,8 g de chlorhydrate de 1-phényl-2-benzyl-méthyl-amino-indanol-(3) sont dissous dans 70 cm3 de méthanol et hydrogénés avec 960 mg de noir de palladium à 50 et sous pression normale.
Au bout de 35 minutes, 1.' absorption d'hydrogène s'élève à 1 mole de H2. Ensgite, on sépare du catalyseur par filtetion à la trompe, on concentre la solution dans le vide et on l'additionne d'éther,. Le chlorhydrate de 1-phényl-2-méthylamino-indanol-(3) précipité est séparé par filtration à la trompe et lavé à l'éther. Rendement 4 g; point de fusion 150-152 . La substance séchée à 100 contient 1/2 mole d'eau. La base libre obtenue à partir du chlorhydrate fond à 165-1679, Exemple 8.
EMI5.5
.n ¯2- i , i . n ¯ n 2,25 g de 1-.phényl-2-sminv .indanol-(3) sont additionnés de 2,3 g de dibromure de pentaméthylène et de 20 cm3 de toluène -anhydre). On fait
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bouillir au reflux pendant 3 heures à l'abri de l'humidité, en agitant.
Ensuite, on ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium et 10 cm3 de toluène.
En agitant bien, on fait encore bouillir pendant 15 heures au reflux.
Après le refroidissement, on additionne de lessive de soude caustique di-
EMI6.1
luée et de chloroforme. La solution chloroforme-toluénïque est séparée et lavée à l'eau. On concentre cette solution au bain de vapeur et l'on précipite ensuite avec de l'acide chlorhydrique éthéré le chlorhydrate de
EMI6.2
1-phényl-2-pipéridino-indanol-(3). Pour la réprécipitation, on dissout le chlorhydrate dans du méthanol, on décolore avec du charbon et l'on additionne ensuite d'éther, ce qui provoque la précipitation du chlorhydrate. Point de fusion 247-248
Exemple 9.
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l-Dhénvl-1-méthyl-2-amino-indanol-(3) o 15 g de 1-phénl-1-méthyl-indanone-(3), préparée selon O.F.
Koelsch, Journ.Am.Chem.Soc. 65, 59 (43), sont additionnés de 150 cm3 de benzène. En agitant et en refroidissant à l'eau glacée, on introduit du gaz chlorhydrique et l'on ajoute lentement, goutte à goutte, 8 g de nitrite de butyle. Au bout de 30 minutes, on enlève le bain de refroidissement et après 30 autres minutes on sépare par filtration à la trompe l'isonitrosocétone formée. Les cristaux sont ensuite lavés à l'éther de pétrole.
Point de fusion 196-198 .
EMI6.4
Pour la réduction, 12 g de 1-phényl-1-méthyl-2-.sonitrosoinda- none- (3) sont additionnés de 96 cm3 de méthanol, contenant 3,3 g de chlorure d'hydrogène. Comme catalyseur, on emploie 2,8 g de charbon palladié à Dû%. L'hydrogénation est effectuée dans des conditions normales.
Après une absorption d'hydrogène de 96% de la théorie pour la réduction du groupe isonitroso, on active le catalyseur par addition de 2,9 cm3 d'une solution de chlorure palladeux (à 10% de palladium). Maintenant, l'hydrogénation du groupe céto se poursuit. Après une absorption d'hydrogène de 96,1% de la théorie, l'hydrogénation s'arrête pratiquement.
On sépare alors le catalyseur par filtration à la trompe, on dilue avec de l'eau et l'on alcalinise avec une solution de carbonate de soude. La base précipitée est séparée par filtration à la trompe et lavée à l'eau.
Après le séchage à l'exsiccateur, on dissout dans du chloroforme, on décolore avec du charbon et l'on précipite par de l'acide chlorhydrique éthéré
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le chlorhydrate de 1-phényl-1-méthyl-2-amino-indanal-(3) Point de fusion : 222224 .
Exemple 10.
EMI6.6
1-méthvl-2-diméthvlami.no-indanol-.,,
4 g de 1-méthyl-2-amino-indanol-(3) sont additionnés de 5,2 g d'acide formique à 9C% et de 3,7 g d'une solution d'aldéhyde formique à 38%. On chauffe pendant 4 heures au bain de vapeur. Il se produit un fort dégagement d'acide carbonique et le mélange réactionnel forme une solution limpide brunâtre. On additionne ensuite de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et l'on concentre la solution par évaporation au bain de vapeur dans le vide. Le résidu est dissous dans l'eau chaude et traité par du charbon décolorant. La solution filtrée est alcalinisée avec une solution de carbo-
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nate de soude et ainsi le 1-méthyl-2-e4-méthylamino-indanol-(3) précipite. La base est reprise par du chloroforme.
On sèche sur du carbonate de potassium et l'on concentre ensuite la solution chloroformique au bain de vapeur.
De la solution ainsi concentrée, le chlorhydrate est précipité par de l'acide chlorhydrique éthéré. Point de fusion : 172-173 .
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Amino-indanic compounds have already been prepared. Thus, 2-amino-indanone-1 is known, as well as the benzyl ether of 2-amino-indanol and the alkyl and aralkyl compounds with nitrogen, however the aromatic ring of the indan ring may still contain d. other substituents, such as, for example, hydroxyl, methoxyl and other oxyalkyl substituents such as, for example,; the methylene-o-dioxyl group.
1-amino-indanols-2 have also already been prepared.
However, it has been observed, according to the invention, that 2-amino-indan compounds of interest for therapy are obtained starting from indanones-3 carrying in position 1 the group = R ,, where R = hydrogen or a radical
R or hydrocarbon residue, in particular an alkyl or phenyl residue, and R 'denotes an aryl, alkyl or aralkyl residue, and by converting these ^ in a manner known per se, into the 2-aminocompounds. a) This is done by halogenating the 3-indanones substituted in position 1, the halogen being introduced in position 2 and being exchanged for ammonia or primary or secondary amines.
If desired, the corresponding indanols are obtained by reduction of the keto group in position 3. b) However, the indanones-3 can also be transformed with the aid of nitrosating products, such as, for example, nitrous acid, to the 2-oximes and converting these to the 2-amino compounds by hydrogenation.
If it is desired that during this operation the keto group in position 3 remains, it must be protected accordingly, for example by acetalization, or choose sufficiently gentle reduction conditions ±. for example by reduction with palladium on carbon as catalyst in the presence of: hydrochloric acid under normal conditions. The alkylation of the amino group then takes place in a manner known per se, for example by reductive alkylation or by means of the Eschweilero reaction. The aromatic ring of indane can, just as well as the aryl or aralkyl groups designated by R and R ', carry in position 1 other substituents, for example alkyl groups, alkoxyls, etc ...
As products of the process, it is the amino alcohols which can claim the "main interest, since the aminoketones of the indane compounds of interest here are, in part, substances which decompose very easily. (Indeed, these aminoketones, like free bases, convert very easily into pyrazine derivatives, especially in alcline solution; Likewise, aqueous solutions of aminoketone hydrochlorides are still extremely unstable, which can be recognized by the color change and cloudiness that occurs after a few minutes (the amino alcohols in question are on the contrary very stable).
During the preparation of the above-mentioned aminoalcohols, the isolation of the aminoketones which must be accepted as intermediate products will therefore be avoided as much as possible; for this purpose, when following the route indicated above in b), the use of catalyst activated with palladium has already been indicated above as a feasible method. In this case, the reduction of the keto group and the isonitroso group is done in one operation.
It has also been found, according to the invention, that the latter route can also be followed for the preparation of 2-amino-indanols- (3) in a particularly advantageous manner by using nickel catalysts which, technically, are most often preferable, in particular Raney nickel, in neutral or even alkaline solution, by carrying out the hydrogenation preferably under normal conditions, that is to say without overpressure and at room temperature.
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However, according to the current state of the art, this could not be expected.
Winans and Adkins (Journ.Am.Chem.Soc.vol 55, page 4167) indeed indicate that during the hydrogenation of isonitriso-indanone with nickel as catalyst, exclusively the pyrazine derivative is formed.
For this reason, the preparation of 2-amino-indanol- (3) directly from isonitroso-indanone has hitherto been carried out exclusively by hydrogenation in the presence of a precious metal catalyst (cf. German patent 598,142). Of course, this transformation could also be carried out in two stages. To do this, the isonitroso-indanone was first hydrogenated (for example in the presence of palladium-on-charcoal) until amino-indanone was obtained, and the latter was then continued to hydrogenate separately, and the possibility of carry out this second step in the presence of catalysts. nickel had already been recognized.
However, for the first time, such a possibility did not appear to exist according to the findings of Winans and Adkins, and one must be greatly surprised that precisely in the present case, despite this, as has been discovered according to the invention, the combination of the two stages by carrying out the hydrogenation in the presence of Raney nickel is not only possible, but it is even particularly advantageous in many respects compared to the working methods known until then. now. One can bring out as an advantage the yields which in some cases are much higher, the working conditions of unexpected softness (no overpressure, no temperature higher than ordinary temperature) and the possibility of working in relatively concentrated solutions.
The reaction can be explained by the following formulas:
EMI2.1
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in which R and R 'are the meanings indicated above and R1 and R2 can be = hydrogen, alkyl and / or aralkyl. R1 and R2 can, however, also form with N a firm ring, which may also additionally contain different atoms such as, for example, 0, S or N.
Example 1.
EMI3.1
l-nhénvl-2-isonitroso-indanone- (3) 0
20.8 g of 1-phenylindanone- (3), which can be prepared according to Auwers, Bericht der deutschen chemischen Gesellschaft, 52, 110, are dissolved in 200 cm3 of ether and 150 cm3 of benzene. While passing a stream of hydrochloric gas through the solution, 10.8 g of butyl nitrite was added dropwise with stirring. After some time, isonitrosoketone precipitates. Then a further 100 cm 3 of benzene is added and the reaction mixture is cooled. After separation by suction filtration, 20 g of isonitrosoketone are obtained (mp 202-204 with browning). The product can be recrystallized from methanol; mp 211-212 (with decomposition).
EMI3.2
Hydrogenation of 'onitroso-indanone- (3). The reduction of the isonitroso group can be done with charcoal
EMI3.3
palladium as a catalyst. It is possible to isolate aminocetoria. If the catalyst is activated by the addition of palladium chloride solution, it is also possible to hydrogenate the keto group. If palladous chloride is added at the start, the reduction can also be carried out without isolation of the aminoketone from the amino-alcoholo-1-phenyl-2-amino-indanone- hydrochloride (3).
11.8 g of 1-phenyl-2-isonitroso-indanone- (3) are dissolved in 100 cm3 of methanol containing 5.5 g of hydrogen chloride. 3 g of palladium on charcoal are added as catalyst and the mixture is hydrogenated at room temperature and under normal pressure. After two hours, the hydrogenation is complete. The catalyst is removed by suction filtration and the solution is concentrated in vacuo under a nitrogen atmosphere. By addition of ether, the hydrochloride is precipitated (melting point 274-280).
EMI3.4
1-ohenvl-2-amino-indanol- (3).
8.3 g of 1-phenyl-2-amino-indanone- (3) hydrochloride are dissolved in ethanol and hydrogenated with the aforementioned catalyst and with the addition of a solution of palladium chloride containing 0.5 g of chloride palladeux. After 2 hours the hydrogenation is completed. The solution separated from the catalyst by filtration is concentrated by evaporation and the residue is taken up in water. On cooling, the base of the solution is precipitated with ammonia. 1-Phenyl-2-aminoindanol- (3) can be recrystallized from dioxane. Melting point 189-191. (Dioxane is fixed in the form of dioxane crystals). Salts can be obtained from the base in a known manner.
Bitartrate melts at 187-189 (with decomposition), neutral sulfate at 219-221 (with decomposition), hydrochloride is strongly hygroscopic.
Example 2.
EMI3.5
1-ohénvl-2-diméthvlm; no-indanol- (3) 4.4 g of 1-phenyl-2-amino-indanol- (3) are added with 5.1 g of 90% formic acid and 3 , 6 g of a 37% formaldehyde solution. It is heated for 4-5 hours in a steam bath. When the clearance
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of gas has slowed down, a clear yellowish liquid is formed. When the heating is complete, 2 g of concentrated hydrochloric acid is added and the reaction mixture is brought to dryness in a vacuum. The residue is then taken up in water and the solution is decolorized with charcoal. The base is precipitated with ammonia and extracted with hot chloroform.
The base isolated from this mixture is ground with petroleum ether, separated by suction filtration and converted into the hydrochloride (melting point 194-196).
Example 3.
EMI4.1
1-D ', nvl-2-amino-indanol-3).
1.2 g of 1-phenyl-2-isonitroso-indanone- (3) is hydrogenated in a solution of sodium hydroxide in. methanol (5 g of sodium hydroxide in 5 cm3 of water and 90 cm3 of methanol) and 5 cm3 of methanol with Raney nickel under normal conditions. Hydrogen uptake is theoretically 0.93 gram molecule H2 after one hour. The hydrogenation solution is diluted with water after separation of the catalyst and the base which precipitates is separated off (mp 159-163).
The base can be recrystallized from dioxane. The melting point is then 162-164. The yield of pure compound is 80% of theory.
Example 4.
EMI4.2
l-Dhénvl-2-amino-indanol- t 3)
1.2 g of 1-phenyl-2-isonitroso-indanone- (3) is hydrogenated in 5 cm3 of a solution of sodium hydroxide in methanol (5 g of sodium hydroxide in 5 cm3 of water and 90 cm3 of ethanol) and 5 cm3 of methanol, with Raney nickel under an initial effective pressure of 20 atmospheres. The hydrogen uptake rises to theoretical 0.93 mol of H2 after 5 minutes. The hydrogenation solution is diluted, after separation of the catalyst, with water and the precipitated base is filtered off (mp 159-163). The base can be recrystallized from dioxane. The melting point is then 162-164. The yield of pure compound is 88% of theory.
Example 5.
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1-methvl-2-amino-indanol- (3) -chlorhvdrateo 1.74 g of 1-methyl-2-isonitroso-indanone is hydrogenated in 100 cm3 of methanol with Raney nickel under normal conditions. The absorption of hydrogen amounts to 0.98 mol of H2 from theory after 3 1/2 hours. The catalyst is filtered off and the solution is concentrated. Then, the hydrochloride is precipitated with an ethereal solution of hydrochloric acid. Yield :: 2.05 g, i.e. 96.8% of theory.
Melting point 234-236 (with decomposition).
Example 6.
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"methv -2-amino-indanol- i ') -ch'!. ry r ts.
8.8 g of 1-methyl-2-isonitroBo - indanone- (3) are hydrogenated in 50 cm3 of a solution of sodium hydroxide in methanol (5 g of sodium hydroxide in 5 cm3 of (water and 90 cm3 of methanol) and 50 cm3 of methanol, with Raney nickel, under normal conditions. Hydrogen uptake is theoretically 0.9 moles of H2 after 3 1/4 hours. Continuation of treatment affords hydrochloride melting at 234-246 with decomposition.
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Example 7.
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I-phenvl-2-methxlamino- indanol- (3)
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11.3 g of 1-phéhyl-2-amino-indanol- (3) are added with 75 cm3 of ethanol, 5.3 g of benzaldehyde and 2 drops of piperidine and heated for 2 hours at boiling point. reflux.
After cooling to room temperature, it is added with stirring to 200 cm3 of ice water. The Schiff base formed first precipitates in the form of a smooth mass but gradually solidifies. Recrystallization from methanol. Yield 9.7 g.
Melting point 142-143. For the hydrogenation of the Schiff's base, 8.9 g is dissolved in 120 cm3 of dioxane. As the catalyst, Raney nickel is used and the reduction is carried out under normal conditions. After 2 hours, the hydrogen uptake is 100% of theory. At this point, the hydrogenation is stopped. The catalyst is then separated by filtration and the solution is concentrated in vacuo. Then, water is added, the base obtained by hydrogenation is separated by suction filtration and then washed with water. After drying over phbsphori- anhydride
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that and potassium hydroxide, 8.7 g of 1-phenyl-2-Eenzylamine-indanol- (3) are obtained. The melting point after recrystallization from methanol is 155-156.
5.1 g of 1-phenyl-2-benzylamino-indanol- (3) are added for methylation, 4.2 g of 85% formic acid and 1.5 38% formic aldehyde. The reaction mixture is heated for 4 hours in a steam bath.
This causes a strong evolution of carbonic acid and a clear brown solution forms. After addition of 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid, it is concentrated in a vacuum as strongly as possible. The residue is basified with sodium carbonate solution and the 1-phenyl-2-benzyl-methyl-amino-indanol- (3) is extracted with chloroform. The chloroform solution is concentrated in a steam bath. The hydrochloride is precipitated by the addition of ethereal hydrochloric acid. The substance can be reprecipitated from a methanol-ether mixture. Yield 5.4 g, mp 224-225 (decomposition). For the debenzylation, 4.8 g of 1-phenyl-2-benzyl-methyl-amino-indanol- (3) hydrochloride are dissolved in 70 cm3 of methanol and hydrogenated with 960 mg of palladium black at 50 and under normal pressure .
After 35 minutes, 1. ' hydrogen absorption amounts to 1 mole of H2. After stirring, the catalyst is separated off by suction filtration, the solution is concentrated in vacuo and added with ether. The precipitated 1-phenyl-2-methylamino-indanol- (3) hydrochloride is filtered off with suction and washed with ether. Yield 4 g; melting point 150-152. The 100-dried substance contains 1/2 mole of water. The free base obtained from the hydrochloride melts at 165-1679, Example 8.
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.n ¯2- i, i. n ¯ n 2.25 g of 1-.phenyl-2-sminv .indanol- (3) are added 2.3 g of pentamethylene dibromide and 20 cm3 of anhydrous toluene). We do
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boil at reflux for 3 hours in the absence of moisture, with stirring.
Then, 1.7 g of sodium bicarbonate and 10 cm3 of toluene are added.
With good stirring, the mixture is further boiled for 15 hours at reflux.
After cooling, sodium hydroxide solution is added.
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lue and chloroform. The chloroform-toluenic solution is separated and washed with water. This solution is concentrated on a steam bath and the hydrochloride of hydrochloride is then precipitated with ethereal hydrochloric acid.
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1-Phenyl-2-piperidino-indanol- (3). For reprecipitation, the hydrochloride is dissolved in methanol, decolorized with charcoal, and then ether is added, causing the hydrochloride to precipitate. Melting point 247-248
Example 9.
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1-Dhénvl-1-methyl-2-amino-indanol- (3) o 15 g of 1-phenl-1-methyl-indanone- (3), prepared according to O.F.
Koelsch, Journ.Am.Chem.Soc. 65, 59 (43), are added 150 cm3 of benzene. While stirring and cooling with ice-water, hydrochloric gas is introduced and 8 g of butyl nitrite are added slowly, dropwise. After 30 minutes, the cooling bath is removed and after another 30 minutes the isonitrosoketone formed is separated by suction filtration. The crystals are then washed with petroleum ether.
Melting point 196-198.
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For the reduction, 12 g of 1-phenyl-1-methyl-2-.sonitrosoinda- none- (3) are added with 96 cm3 of methanol, containing 3.3 g of hydrogen chloride. As catalyst, 2.8 g of D4% palladium-on-charcoal is used. The hydrogenation is carried out under normal conditions.
After absorption of hydrogen of 96% of theory for the reduction of the isonitroso group, the catalyst is activated by the addition of 2.9 cm3 of a solution of palladium chloride (10% palladium). Now the hydrogenation of the keto group continues. After absorption of hydrogen of 96.1% of theory, the hydrogenation practically stops.
The catalyst is then separated by suction filtration, diluted with water and basified with sodium carbonate solution. The precipitated base is separated by suction filtration and washed with water.
After drying in the desiccator, it is dissolved in chloroform, decolorized with charcoal and precipitated with ethereal hydrochloric acid.
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1-Phenyl-1-methyl-2-amino-indanal- (3) hydrochloride Melting point: 222224.
Example 10.
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1-methvl-2-dimethvlami.no-indanol -. ,,
4 g of 1-methyl-2-amino-indanol- (3) are added to 5.2 g of 9C% formic acid and 3.7 g of a 38% solution of formaldehyde. Heated for 4 hours in a steam bath. A strong evolution of carbonic acid occurs and the reaction mixture forms a clear brownish solution. Then 2 cm3 of concentrated hydrochloric acid are added and the solution is concentrated by evaporation in a steam bath in vacuum. The residue is dissolved in hot water and treated with decolorizing charcoal. The filtered solution is made alkaline with a carbohydrate solution.
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sodium hydroxide and thus 1-methyl-2-e4-methylamino-indanol- (3) precipitates. The base is taken up in chloroform.
It is dried over potassium carbonate and the chloroform solution is then concentrated in a steam bath.
From the solution thus concentrated, the hydrochloride is precipitated with ethereal hydrochloric acid. Melting point: 172-173.