<Desc/Clms Page number 1>
" Prooédé de préparation de composés nitrilés et des aci- des oarboxyliques formés par saponification du groupe nitrile de ces composés ".
La présente invention est relative à un procédé de préparation de composés nitrilés et des acides carboxyli- ques formés par saponification du groupe nitrile de ces composés.
Conformément à la présente invention, des composés d'aminométhyle tertiaire, dont le groupe aminométhyle ter- tiaire a été formé par l'action de formaldéhyde et d'une amine secondaire sur un composé contenant un atome d'hydro- gène réactif avecremplacement de cet atome d'hydrogène, peu- vent être transformés en composés de oyanométhyle corres- pondants par réaction sur ledit composé d'aminométhyle tertiaire,d'acide cyanhydrique ou d'un sel d'acide oyanhy- drique en présence d'un diluant qui est inerte par rapport aux oomposés réactionnels,et à température élevée. Dans
<Desc/Clms Page number 2>
ce procédé, le groupe amino tertiaire attaché au groupe méthyle est remplacé par le groupe cyane aveo élimination sous la forme d'une amine secondaire.
Des composés conve- nables contenant un groupe aminométhyle tertiaire qui a été formé par l'action de formaldéhyde et d'une amine secondai- ré avec remplacement d'un atome d'hydrogène réactif sont par exemple les composés d'indol, en particulier les compo- sés d'indol qui contiennent le groupe aminométhyle tertiai- re en position 3. D'autres composés convenables du type spécifié sont,par exemple, les composés hydroxylés aromati- ques dans lesquels un atome d'hydrogène réactif a été rem- placé par un groupe aminométhyle tertiaire par l'action de formaldéhyde et d'une amine secondaire, par exemple des
EMI2.1
dialcoylaminomâthylphénols et des dîalcoylaminométhylnaph- tols. Dans lesdits composés contenant le substituant amino- méthyle tertiaire, l'atome d'azote tertiaire peut contenir
EMI2.2
les sukstituants les plus variés.
Les groupes aminométhyle tertiaire dérivés des dialcoylamines aliphatiques inférieure sont préférés parce que ces composés d'aminométhyle tertiai- re peuvent être obtenus plus facilement. Mais dans le pré- sent procédé on peut aussi employer des composés d'aminomé- thyle tertiaire dérivés d'autres amines secondaires,par exemple d'amines secondaires hétérocycliques,telles que la pyrrolidine et la pipéridine. La réaction est effectuée en présence d'un solvant ou d'un diluant qui est inerte par rapport aux matières premières,comme l'eau, les aloools, de préférence les alcools hydrosolubles tels que l'alcool mé- thylique, l'alcool éthylique, l'alcool propylique , qui peuvent être employés en mélange avec l'eau,
ou aussi des alcools qui sont légèrement solubles dans l'eau comme l'al- cool amylique, l'alcool octylique etc. D'autres solvants qui sont particulièrement utiles quand on emploie l'acide cyanhydrique comme réactif, sont, par exemple, le benzène,le toluène, le tétrahydronaphtaline, le xylène, le décahydro-
<Desc/Clms Page number 3>
naphtàlène, la ligrolne, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane etc. Comme sels d'acide cyanhydri- que, les sels hydrosolubles sont préférés; par exemple,le sel d'ammonium et les sels alcalins comme le sel de sodium, de potassium et de lithium. Les sels à réaction alcaline sont particulièrement utiles en solution alcoolique aqueuse.
@@@@@ Les composés nitrilés formés principslement dans un sembla- ble mélange réactionnel sont saponifiés simultanément pour donner les acides carboxyliques correspondants par la réac- tion alcaline du mélange, de sorte que les composés d'amino- méthyle tertiaire peuvent être dransformés de cette manière en une seule opération en acides méthyloarboxyliques cor- respondants.
L'invention peut être réalisée, par exemple, par chauf- fage du mélange au bain-marie, mais des températures plus élevées,de l'ordre de 150-800 0.,sont à conseiller pour ac- célérer l'accomplissement de la réaction. Dans de tels cas; la réaction est effectuée avantageusement dans un récipient fermé qui est capable de résister à une pression élevée.
L'invention est encore illustrée par les exemples sui- vants, sans y être limitée : EXEMPLE 1.
100 g. de 3-diméthylaminomêthyl-indol sont chauffés pendant un certain temps avec 300 cm3 d'éthanol et une so- lution de 100 g. de cyanure de sodium dans 150 cm3 d'eau @ dans une autoclave à une température de 200 C. au/bain chauffant. La solution ainsi obtenue est mélangée avec 200 cm3 dteau et l'éthanol est chassé à la vapeur. Après filtra- tion, la solution aqueuse est acidifiée avec de l'acide sulfurique diluée jusqu'à ce qu'elle présente une réaction acide au rouge oongo. L'acide indol-3-acétique formé préci- pite alors sous forme de oristaux incolores fondant à 164-
165 C. Le rendement correspond presque à celui calculé théo- riquement .'
<Desc/Clms Page number 4>
EXEMPLE 2.
5 g. de 3-diméthylaminométhyl-indol sont chauffés avec 10 g. de cyanure d'hydrogène anhydre et 30 cm3 de benzène pendant un certain temps dans une autoclave à une température de 150 C dans le bain chauffant. La solution est alors mélangée avec une solution aqueuse de carbonate de so-' dium et la couche de benzène est séparée. Après séchage de cette dernière avec du sulfate de sodium, le benzène est éva- poré et le résidu est distillé.
EMI4.1
L'indol-3-aoêtonitrile formé distille sous la forme d'une huile à 160 sous 0,2 mm de pression. Par saponifica- tion avec de l'alcali, le nitrile peut être transformé d'u- ne manière connue en acide carboxylique correspondant.
EXEMPLE 3.
5 g. de 3-pipéridinomêthyl-indol sont traités par 10 g. de cyanure d'hydrogène anhydre et 30 cm3 de benzène confor-
EMI4.2
mément aux instructions de l'exemple 2. L'indol-3-ae6toni- trile obtenu distille sous la forme d'une huile à 160 C sous 0,2 mm de pression.
EXEMPLE 4.
10 g. de 3-diéthylaminométhyl-indol sont traités par 30 cm3 d'éthanol et une solution.de 10 g. de cyanure de sodium dans 15 cm3 d'eau conformément aux instructions de l'exemple 1. On obtient l'acide indol -3-acétique fondant à l64-l65 C.
EXEMPLE 5.
EMI4.3
10 g. de 2-phényl-3-diméthylaminométhyl -indol (obtenu à partir de 2-phényl-indol, de diméthylamine et de formal- déhyde dans l'acide acétique glacial) sont traités par 30 cm3 d'éthanol et une solution de 10 g. de cyanure de sodium dans 15 cm3 d'eau conformément aux instructions de l'exem-
EMI4.4
ple 1. L'acide 2-ph6nyl-indol-3-aa6tîque est obtenu en cristaux fondant à 174 C.
<Desc/Clms Page number 5>
EXEMPLE 6.
EMI5.1
10 g. de 1-hydroxy-2-dimét hylaminométhyl-4-méthyl-benzë- ne sont chauffés pendant quelque temps avec 10 cm3 d'éthanol, 5 g. de cyanure de sodium et 10 cm3 d'eau dans une autocla- ve à 150 0. Le mélange de réaction est ensuite mélangé avec 30 cm3 d'eau et l'éthanol est évaporé sous pression ré- duite. La solution aqueuse est extraite une fois à l'éther et ensuite acidifiée par de l'acide sulfurique dilué jus- qu'à ce que la réaotion soit acide au rouge oongo. L'acide
EMI5.2
1-hyàroxy-4-méthyl-phényl-2-aoétigue ainsi précipité est dissous dans l'éther, la solution est séchée et l'éther est évaporé.
Ledit acide est alors obtenu sous la forme d'une huile incolore, qui est facilement soluble dans une solu- tion aqueuse de bioarbonate alcalin. L'ester méthylique de
EMI5.3
l'acide 1-méthoxy-4mëthyl-phényl-2-acéitiq,ue obtenu par méthylation bout à lû0-125 0. sous 5 mm. de pression.
EXEMPLE 1.
10 g. de 1-hyàroxy-a-àiméthylaminométhyl-4-allyl-6- méthoxy-benzène (obtenu à partir d'eugénol, de formaldéhyde et de diméthlamine) sont chauffés pendant quelque temps à 150 C dans une autoclave aveo 10 cm3 d'éthanol, 5 g. de cyanure de sodium et 10 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est traité de la manière indiquée dans l'exemple 6. L'aci-
EMI5.4
de 1-hyàroxy-4-allyl-6-méthoxy-phenyl-2-aoétigue est ainsi obtenu en cristaux fondant à 9200.
Quand on emploie du 1-hydroxy-2-diéthylaminométhyl- 4allyl-6 .éthoxy-benzène (obtenu à partir d'eugénol, de formaldéhyde et de diéthylamine), on obtient le même produit final.
EXEMPLE 8.
EMI5.5
10 g. de 1-diméthylaminométhyt-z-hydroxynaphtalène sont traités de la façon indiquée dans l'exemple 6, par 10 cm3 d'éthanol, 5 g. de cyanure de sodium et 10 om d'eau.
L'acide 2-naphtol-1-acétique est obtenu en cristaux fondant à 147 0.
<Desc/Clms Page number 6>
Quand on part de 2,6-dihydroxy-l,5-bis-(diméthylamino- méthyle)-naphtalène, on obtient l'acide 2,6-dihydroxy-naph-
EMI6.1
talène (1,5)diacétique . Quand il est chauffé, il se décom- pose à environ 270 C. Le dilactone correspondant se dêcom- pose à 205 C.
EXEMPLE 9.
10 g. de 1-hydroxy-2-diméthylaminométhyl-4-méthyl-6- bromobenzène (obtenu à partir de 1-hydroxy-4-méthyl-6-bromo- benzène, de formaldéhyde et de diméthylamine) sont traités de la façon indiquée dans l'exemple 6, par 10 cm3 d'éthanol, 5 g. de cyanure de potassium et 10 cm3 d'eau. L'acide 1-
EMI6.2
hydroxy-4-méthyl-6bramop'r.ënyl-2-acêtique est obtenu ainsi en cristaux fondant à 83 C.
EXEMPLE 10.
EMI6.3
10 g. de 5-diméthylaminométhyl-6-hydraxyquinoléine (fondant à 100 C, obtenue à partir de 6-hydroxyquinoléine, de formaldéhyde, et de diméthylamine) sont traités par 10 cm3 d'éthanol, 5 g. de cyanure de sodium et 10 cm3 d'eau de la façon indiquée dans l'exemple 6.
EMI6.4
L'acide ô-hydroxyquinoléine-5-acétique. est obtenu en cristaux fondant à 222 C.
EXEMPLE 11.
EMI6.5
5 g. de 1-dimëthylaminomëthyl-2-hydroxynap htalène sont chauffés pendant quelque temps avec 5 g. d'acide cyanhydri- que anhydre et 30 cm3 de benzène dans une autoclave . 150 C.
Le mélange réactionnel est mélangé avec du chlorure de mé- thylène; la solution filtrée est lavée deux fois avec de l'acide chlorhydrique dilué et ensuite séchée; et le solvant
EMI6.6
est évaporé. Le résidu solide contient le 1-eyanométhyl-2- hydroxynaphtalène qui peut être transformé en acide 2-naph- tol-1-acétique formant des cristaux fondant à 147 C. par chauffage du résidu avec une solution de 3 g. d'hydrate de
EMI6.7
potassium dans 10 cm3 d'éthanol et 5 cm3' d'eau jusquda ce que le dégagement d'ammoniaque ait cessé. Après l'addition d'eau et l'évaporation de l'éthanol sous pressn réduite,
<Desc/Clms Page number 7>
ledit acide 2-naphtol-1-acétique est obtenu après aoidifica- tion de la solution.
REVENDICATIONS.
-----------------
1'. Le procédé qui comprend la réaction sur un composé d'aminométhyle tertiaire dont le groupe aminométhyle ter- tiaire a été formé par l'action de formaldéhyde et d'une amine secondaire avec remplacement d'un atome d'hydrogène réactif,d'acide oyanhydrique ou de ses sels en présence d'un diluant qui est inerte par rapport aux composants réactionnels,et à température élevée.
<Desc / Clms Page number 1>
"Process for the preparation of nitrile compounds and oarboxylic acids formed by saponification of the nitrile group of these compounds".
The present invention relates to a process for the preparation of nitrile compounds and of the carboxylic acids formed by saponification of the nitrile group of these compounds.
According to the present invention, tertiary aminomethyl compounds, the tertiary aminomethyl group of which has been formed by the action of formaldehyde and a secondary amine on a compound containing a reactive hydrogen atom with the replacement of this. hydrogen atom, can be converted into the corresponding oyanomethyl compounds by reaction with said compound of tertiary aminomethyl, hydrocyanic acid or a salt of oyanhydric acid in the presence of a diluent which is inert with respect to the reaction compounds, and at elevated temperature. In
<Desc / Clms Page number 2>
In this process, the tertiary amino group attached to the methyl group is replaced by the cyane group with elimination as a secondary amine.
Suitable compounds containing a tertiary aminomethyl group which has been formed by the action of formaldehyde and a secondary amine with replacement of a reactive hydrogen atom are, for example, indol compounds, in particular those compounds. indol compounds which contain the tertiary aminomethyl group in position 3. Other suitable compounds of the type specified are, for example, aromatic hydroxy compounds in which a reactive hydrogen atom has been replaced. by a tertiary aminomethyl group by the action of formaldehyde and a secondary amine, for example
EMI2.1
dialkyllaminomathylphenols and dialkylaminomethylnaphthols. In said compounds containing the tertiary aminomethyl substituent, the tertiary nitrogen atom may contain
EMI2.2
the most varied substitutes.
Tertiary aminomethyl groups derived from lower aliphatic dialkylamines are preferred because these tertiary aminomethyl compounds can be obtained more easily. However, in the present process it is also possible to employ tertiary aminomethyl compounds derived from other secondary amines, for example heterocyclic secondary amines, such as pyrrolidine and piperidine. The reaction is carried out in the presence of a solvent or a diluent which is inert with respect to the raw materials, such as water, aloools, preferably water-soluble alcohols such as methyl alcohol, ethyl alcohol. , propyl alcohol, which can be used as a mixture with water,
or also alcohols which are slightly soluble in water such as amyl alcohol, octyl alcohol etc. Other solvents which are particularly useful when hydrocyanic acid is employed as a reagent are, for example, benzene, toluene, tetrahydronaphthaline, xylene, decahydro-
<Desc / Clms Page number 3>
naphthalene, ligrolne, chloroform, carbon tetrachloride, dioxane etc. As the hydrocyanic acid salts, the water soluble salts are preferred; for example, ammonium salt and alkali salts such as sodium, potassium and lithium salt. Alkaline reacting salts are particularly useful in aqueous alcoholic solution.
The nitrile compounds formed mainly in a similar reaction mixture are simultaneously saponified to give the corresponding carboxylic acids by the alkaline reaction of the mixture, so that the tertiary amino methyl compounds can be transformed from this way in a single operation into the corresponding methyloarboxylic acids.
The invention can be carried out, for example, by heating the mixture in a water bath, but higher temperatures, of the order of 150-800 ° C., are advisable in order to accelerate the completion of the process. reaction. In such cases; the reaction is advantageously carried out in a closed vessel which is able to withstand high pressure.
The invention is further illustrated by the following examples, without being limited thereto: EXAMPLE 1.
100 g. of 3-dimethylaminomethyl-indol are heated for some time with 300 cm3 of ethanol and a solution of 100 g. of sodium cyanide in 150 cm3 of water @ in an autoclave at a temperature of 200 C. au / heating bath. The solution thus obtained is mixed with 200 cm3 of water and the ethanol is removed with steam. After filtration, the aqueous solution is acidified with dilute sulfuric acid until it shows an acidic reaction to oongo red. The indol-3-acetic acid formed then precipitates in the form of colorless oristals melting at 164-
165 C. The yield almost corresponds to that calculated theoretically. '
<Desc / Clms Page number 4>
EXAMPLE 2.
5 g. of 3-dimethylaminomethyl-indol are heated with 10 g. of anhydrous hydrogen cyanide and 30 cm3 of benzene for a while in an autoclave at a temperature of 150 C in the heating bath. The solution is then mixed with an aqueous solution of sodium carbonate and the benzene layer is separated. After drying the latter with sodium sulphate, the benzene is evaporated and the residue is distilled off.
EMI4.1
The indol-3-aoetonitrile formed distills in the form of an oil at 160 under 0.2 mm pressure. By saponification with alkali, the nitrile can be converted in a known manner into the corresponding carboxylic acid.
EXAMPLE 3.
5 g. of 3-piperidinomethyl-indol are treated with 10 g. of anhydrous hydrogen cyanide and 30 cm3 of conformal benzene
EMI4.2
Following the instructions of Example 2. The indol-3-ae6tonitrile obtained distilled in the form of an oil at 160 ° C. under 0.2 mm pressure.
EXAMPLE 4.
10 g. of 3-diethylaminomethyl-indol are treated with 30 cm3 of ethanol and a solution of 10 g. of sodium cyanide in 15 cm3 of water according to the instructions of Example 1. Indol -3-acetic acid is obtained, melting at 164-165 C.
EXAMPLE 5.
EMI4.3
10 g. 2-phenyl-3-dimethylaminomethyl -indol (obtained from 2-phenyl-indol, dimethylamine and formaldehyde in glacial acetic acid) are treated with 30 cm3 of ethanol and a solution of 10 g. of sodium cyanide in 15 cm3 of water according to the instructions of the
EMI4.4
ple 1. 2-phenyl-indol-3-aa6tic acid is obtained in crystals melting at 174 C.
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE 6.
EMI5.1
10 g. of 1-hydroxy-2-dimet hylaminomethyl-4-methyl-benzene are heated for some time with 10 cm3 of ethanol, 5 g. of sodium cyanide and 10 cm3 of water in a 150 ° autoclave. The reaction mixture is then mixed with 30 cm3 of water and the ethanol is evaporated off under reduced pressure. The aqueous solution is extracted once with ether and then acidified with dilute sulfuric acid until the reaction is acidic to oongo red. Acid
EMI5.2
1-hydroxy-4-methyl-phenyl-2-aoétigue thus precipitated is dissolved in ether, the solution is dried and the ether is evaporated.
Said acid is then obtained in the form of a colorless oil, which is easily soluble in an aqueous solution of alkali bioarbonate. Methyl ester of
EMI5.3
1-methoxy-4methyl-phenyl-2-aceitic acid obtained by methylation at 10-125 ° C. under 5 mm. pressure.
EXAMPLE 1.
10 g. of 1-hydroxy-a-toimethylaminomethyl-4-allyl-6-methoxy-benzene (obtained from eugenol, formaldehyde and dimethlamine) are heated for some time at 150 C in an autoclave with 10 cm3 of ethanol, 5 g. of sodium cyanide and 10 cm3 of water. The reaction mixture is worked up as in Example 6. The acid
EMI5.4
of 1-hydroxy-4-allyl-6-methoxy-phenyl-2-aoétigue is thus obtained in crystals melting at 9200.
When 1-hydroxy-2-diethylaminomethyl-4allyl-6 .ethoxy-benzene (obtained from eugenol, formaldehyde and diethylamine) is used, the same end product is obtained.
EXAMPLE 8.
EMI5.5
10 g. of 1-dimethylaminomethyt-z-hydroxynaphthalene are treated as indicated in Example 6, with 10 cm3 of ethanol, 5 g. of sodium cyanide and 10 ounces of water.
2-Naphthol-1-acetic acid is obtained in crystals melting at 147 0.
<Desc / Clms Page number 6>
When starting from 2,6-dihydroxy-1,5-bis- (dimethylaminomethyl) -naphthalene, we obtain 2,6-dihydroxy-naphthalene.
EMI6.1
talene (1.5) diacetic. When heated, it decomposes at about 270 C. The corresponding dilactone decomposes at 205 C.
EXAMPLE 9.
10 g. 1-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-4-methyl-6-bromobenzene (obtained from 1-hydroxy-4-methyl-6-bromobenzene, formaldehyde and dimethylamine) are treated as indicated in example 6, per 10 cm3 of ethanol, 5 g. of potassium cyanide and 10 cm3 of water. Acid 1-
EMI6.2
4-hydroxy-methyl-6bramop'r.enyl-2-acetic is thus obtained in crystals melting at 83 C.
EXAMPLE 10.
EMI6.3
10 g. of 5-dimethylaminomethyl-6-hydraxyquinoline (melting point at 100 C, obtained from 6-hydroxyquinoline, formaldehyde, and dimethylamine) are treated with 10 cm3 of ethanol, 5 g. of sodium cyanide and 10 cm3 of water as indicated in Example 6.
EMI6.4
Ô-Hydroxyquinoline-5-acetic acid. is obtained in crystals melting at 222 C.
EXAMPLE 11.
EMI6.5
5 g. of 1-dimethylaminomethyl-2-hydroxynap htalene are heated for some time with 5 g. of anhydrous hydrocyanic acid and 30 cm3 of benzene in an autoclave. 150 C.
The reaction mixture is mixed with methylene chloride; the filtered solution is washed twice with dilute hydrochloric acid and then dried; and the solvent
EMI6.6
is evaporated. The solid residue contains 1-eyanomethyl-2-hydroxynaphthalene which can be converted to 2-naph-tol-1-acetic acid forming crystals melting at 147 ° C. by heating the residue with a solution of 3 g. hydrate
EMI6.7
potassium in 10 cm3 of ethanol and 5 cm3 of water until the evolution of ammonia has ceased. After the addition of water and the evaporation of the ethanol under reduced pressure,
<Desc / Clms Page number 7>
said 2-naphthol-1-acetic acid is obtained after aoidification of the solution.
CLAIMS.
-----------------
1 '. The process which comprises the reaction with a tertiary aminomethyl compound of which the tertiary aminomethyl group has been formed by the action of formaldehyde and a secondary amine with replacement of a reactive hydrogen atom, of hydroyan acid or its salts in the presence of a diluent which is inert to the reaction components, and at elevated temperature.