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La demanderesse a trouvé que l'on pouvait obtenir de nouveaux dérivés des l-alcoyl-4-salicylyl-amino-pipéridines de formule générale 1 annexée (dans laquelle R1 représente de 1' hydrogène, un radical a.lcoylique, alcénylique, alcynylique ou acylique et R2 un groupe alcoylique inférieur) en condensant la l-alcoyl-4-amino-pipéridine avec le chlorure de l'acide sa- licylique, condensation qui donne naissance à des composés de formule générale 2 annexée, dans laquelle R2 a.la signification donnée ci-dessus, et en faisant réagir cet amide avec des composés de formule générale
Hal-R1 dans laquelle R1 a la signification précédemment donnée et Hal représente le chlore, le brome ou l'iode.
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On met en pratique ce procédé par exemple de la manière suivante : on dissout le chlorure de l'acide salicylique dans un sol vant organique approprié comme par exemple l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétone, et, à la température ambiante, à froid ou à température élevée, on fait réagir le chlorure d' acide sur la. l-alcoyl-4-amino-pipéridine en présence d'un corps pouvant fixer l'acide chlorhydrique comme par exemple un carbona- te ou un bicarbonate alcalin, des alcalis caustiques ou des bases organiques tertiaires.
On peut aussi réaliser la formation de l'amide sans ajouter d'agent fixateur diacide. Dans ce cas il convient d'utili- ser un excès de la composante réactionnelle basique. On peut aussi faire réagir le dérivé 4-amino-pipéridinique sur le chlo- rure de l'acide salicylique en l'absence de solvant.
Lorsque la réaction est terminée on sépare'par filtration le précipité qui est constitué d'un mélange du produit de la réaction et du produit de réaction avec l'acide chlorhydrique, soit de l'agent fixateur d'acide, soit, éventuellement, du dé- rivé 4-amino-pipéridinique en excès et on fait digérer ce préci- pité dans l'eau, ce qui permet de séparer la 1-alcoyl-4-salicylyl- aminro-pipéridine des sels solubles dans l'eau.
On peut, dans la l-alcoyl-4-salicylyl-amino-pipéridine aimnsi obteenue,éthérifier ou estérifier le groupe hydroxylique p@@énolique. Les agents d'éthérification convenables sont les chlorures d'alcoyles, d'alcényles et d'alcynyles, pour l'estéri- fication les halogénures d'acides carboxyliques aliphatiques ou aromatiques conviennent, par exemple les halogénures des acides acétique, propionique, butyrique, carbamique, allophanique, ben- zolque, salicylique, acétyl-salicylique.
On procède par exemple de la façon suivante : on fait réagir à la température ambiante ou à température élevée, en présence ou en l'absence d'agent fixa- teur d'acides halohydriques comme par exemple les carbonates ou les bicarbonates alcalins, les alcalis caustiques ou les bases
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pipéridiniques obtenus dans le premier stade du procédé sur des composés organiques halogénés de formule III. Il est bon, mais cela n'est pas indispensable, de diluer le mélange réactionnel par un solvant organique tel que par exemple l'éther, le benzène, le toluène, le xylène, l'acétone.
Les dérivés: basiques amidés salicyliques préparés diaprés le présent procédé, jusqu'alors inconnus, sont cristallisés ou huileux à la température ambian- te et ils forment, avec les acides, des sels cristallisés sta- bles. Ils possèdent une forte et intéressante activité analgésique et sédative.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucune- ment la limiter. Les points de fusion et les points d'ébullition ne sont pas corrigés.
EXEMPLE 1. -
On ajoute goutte-à-goutte, à 0 , sous agitation en l'espace d'l heure 1/4, une solution de 228,4 g de 1-méthyl- 4-aminopipéridine (ébullition 50 /la mm de mercure) dans 735cm3 d'éther absolu, dans une solution de 156,6 g de chlorure de l' acide salicylique (ébullition 92 /15 mm de mercure, point de fu- sion 17-18 ) dans 236 cm3 d'éther absolu. Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation, à 0 , pendant encore 1 heure 1/4. On sépare par filtration le précipité, on le laisse digérer à la température ambiante dans 700 cm3 d'eau, on l'exprime et on le lave à plusieurs reprises avec au total 800 cm3 d'eau. Le fil- trat renferme le chlorhydrate de la 1-méthyl-4-amino-pipéridine en excès.
On sèche sous pression réduite à 60 le résidu non
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dissous qui est de la 1-méthyl-4-sa,licylyl-amino-pipéridine; point de fusion 193-196 . On recristallise la substance séchée dans 1570 cm3 d'éthanol auquel on a ajouté du charbon actif. Le
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point de fusion de la I-méthyJ.-4-salitylyl-amino-pipéridine ana- lytiquement pure est de 196-198 .
On traite par 14cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique à 10% la suspension de 10,0 g de l'amide dans 25cm3
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d'eau et l'on provoque la dissolution de la substance par agita tion. On évapore à sec, sous pression réduite, en chauffant par un bain à 70 , la solution qui est acide au rouge Congo. On dis- sout le résidu de l'évaporation à deux reprises dans 50 cm3 d' éthanol absolu à chaque fois et l'on évapore de nouveau. On dis- sout à chaud dans 80 cm3 d'éthanol absolu le résidu d'évaporation séché et on traite par 450 cm3 d'éther absolu. Le chlorhydrate
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de 1-méthyl-4-salleylyl-aniino-pipéridine analytiquement pur fond à 178-180 .
On chauffe au reflux pendant 4 heures dans un bain à 70 le mélange constitué de 2,34 g de l-méthyl-4-salicylyl-amino- pipéridine et de 3,55 g de chlorure d'acétyle et l'on évapore en- suite à 70 , sous pression réduite, le chlorure d'acétyle en excès. On recristallise dans 40 cm3 d'isopropanol le résidu de l'évaporation et l'on obtient ainsi le chlorhydrate de 1-méthyl-
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4-(0-acétyl-aalicylyi-amino)-pipéridine analytiquement pur, point de fusion 197-199 .
EXEMPLE 2. -
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On prépare la 1-méthyl-/-salicylyl-amino-pipéridine selon le procédé décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1. On chauffe au reflux, pendant 72 heures, sous agitation, dans un bain à 80 , 46,86 g de ce corps avec 13,82 g de carbonate de potassium et 16,84 g de chlorure d'allyle. On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, à 60 , d'une façon aussi pous- sée que possible, on reprend le résidu par 150 cm3 d'eau, on rend alcalin à la phénol-phtaléine par 50 cm3 d'une lessive de soude à 30% et on extrait la base qui a précipité avec en tout 1000 cm3 d'éther. On sèche la solution éthérée sur carbonate de potassium, et, après évaporation de 1'éther, on obtient un résidu que l'on dissout dans 50 cm3 d'éther.
On acidifie cette solution par une solution éthérée d'acide chlorhydrique (rouge Congo). On sépare' par filtration le sel qui aprécipité et on recristallise dans 60cm d'isopropanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-méthy1-4-
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(O-al1yl-slicylyl-ffiino)-pipéridine analytiquement pur, fondant à 169-170 .
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2¯= On prépare la 1-.éthyl-.-salicylyl-ar,ino-pipéridine selon le procédé décrit dans le premier paragraphe de l'exemple 1. On chauffe au reflux pendant 72 heures, sous agitation, dans un bain à 80 , 46,86 g de ce produit avec 13,82g de carbonate de potas- sium et 16,4 g de chlorure de propargyle.
On évapore le mélange réactionnel sous pression réduite, à 60 , de façon aussi poussée que possible, on reprend le résidu par 150 cm3 d'eau, on rend al- calin à la phénol-phtaléine par addition de 40 cm3 d'une lessive de soude à 30% et on extrait la base qui a précipité avec en tout 1000 cm3 d'éther. 'extrait éthéré séché sur carbonate de potassium donne, après évaporation, un résidu que l'on met en so- lution dans 80cm3 d'éther. On acidifie cette solution par de 1, acide chlorhydrique en solution éthérée (rouge Congo). On sépare par filtration le sel qui a précipité et on'le recristallise dans 40 cm3 d'isopropanol.
On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-mé-
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thyl-4- (O-propargyl-salicylyl-8..t'1lino) --pipériè.ine analytiquement pur, fondant à 192-193 .
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The Applicant has found that it is possible to obtain novel derivatives of 1-alkyl-4-salicylyl-amino-piperidines of the appended general formula 1 (in which R1 represents hydrogen, an α-alkyl, alkenyl, alkynyl or acyl and R2 a lower alkyl group) by condensing 1-alkyl-4-amino-piperidine with salicylic acid chloride, condensation which gives rise to compounds of general formula 2 appended hereto, in which R2 a.la meaning given above, and by reacting this amide with compounds of general formula
Hal-R1 in which R1 has the meaning given above and Hal represents chlorine, bromine or iodine.
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This process is carried out for example as follows: the chloride of salicylic acid is dissolved in a suitable organic solvent such as, for example, ether, benzene, toluene, xylene, acetone, and, at room temperature, cold or at elevated temperature, the acid chloride is reacted with. 1-Alkyl-4-amino-piperidine in the presence of a hydrochloric acid-binding body such as, for example, an alkali carbonate or bicarbonate, caustic alkalis or tertiary organic bases.
The formation of the amide can also be carried out without adding a diacid fixing agent. In this case an excess of the basic reaction component should be used. The 4-amino-piperidin derivative can also be reacted with salicylic acid chloride in the absence of a solvent.
When the reaction is complete, the precipitate which consists of a mixture of the reaction product and the reaction product with hydrochloric acid, either of the acid-fixing agent, or, optionally, of the acid-fixing agent, is separated by filtration. excess 4-amino-piperidin and this precipitate is digested in water, thereby separating 1-alkyl-4-salicylyl-aminro-piperidine from the water soluble salts.
In the obtained 1-alkyl-4-salicylyl-amino-piperidine, it is possible to etherify or esterify the p @@ enol hydroxyl group. Suitable etherifying agents are alkyl, alkenyl and alkynyl chlorides, for esterification the halides of aliphatic or aromatic carboxylic acids are suitable, for example the halides of acetic, propionic, butyric acids, carbamic, allophanic, benzol, salicylic, acetyl-salicylic.
The procedure is, for example, as follows: reacting at room temperature or at elevated temperature, in the presence or in the absence of a fixing agent for hydrohalic acids such as, for example, alkali carbonates or bicarbonates, alkalis caustics or bases
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piperidines obtained in the first stage of the process on halogenated organic compounds of formula III. It is good, but this is not essential, to dilute the reaction mixture with an organic solvent such as, for example, ether, benzene, toluene, xylene, acetone.
The basic salicylic amide derivatives prepared by the present process, heretofore unknown, are crystallized or oily at room temperature and together with the acids they form stable crystallized salts. They have a strong and interesting analgesic and sedative activity.
The following examples illustrate the invention without limiting it in any way. Melting points and boiling points are not corrected.
EXAMPLE 1. -
A solution of 228.4 g of 1-methyl-4-aminopiperidine (boiling 50 µm of mercury) is added dropwise at 0, with stirring over the course of 1 1/4 hours. 735cm3 of absolute ether, in a solution of 156.6 g of salicylic acid chloride (boiling 92/15 mm Hg, melting point 17-18) in 236cm3 of absolute ether. When the addition is complete, stirring is continued at 0 for a further 1 1/4 hour. The precipitate is filtered off, allowed to digest at room temperature in 700 cm3 of water, expressed and washed several times with a total of 800 cm3 of water. The filtrate contains excess 1-methyl-4-amino-piperidine hydrochloride.
The residue is dried under reduced pressure at 60.
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dissolved which is 1-methyl-4-sa, licylyl-amino-piperidine; melting point 193-196. The dried substance is recrystallized from 1570 cm3 of ethanol to which activated carbon has been added. The
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The melting point of analytically pure I-methyl-4-salitylyl-amino-piperidine is 196-198.
The suspension of 10.0 g of the amide in 25cm3 is treated with 14cm3 of an aqueous solution of hydrochloric acid at 10%.
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of water and the substance is dissolved by stirring. The solution which is acidic to Congo red is evaporated to dryness under reduced pressure, while heating in a bath at 70. The residue from the evaporation is dissolved twice in 50 cm3 of absolute ethanol each time and evaporated again. The dried evaporation residue is dissolved in 80 cm3 of absolute ethanol in hot conditions and treated with 450 cm3 of absolute ether. Hydrochloride
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analytically pure 1-methyl-4-salleylyl-aniino-piperidine melts at 178-180.
The mixture consisting of 2.34 g of 1-methyl-4-salicylyl-amino-piperidine and 3.55 g of acetyl chloride is heated under reflux for 4 hours in a 70 bath and evaporated. after 70, under reduced pressure, the excess acetyl chloride. The residue of the evaporation is recrystallized from 40 cm3 of isopropanol and the hydrochloride of 1-methyl- is thus obtained.
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Analytically pure 4- (0-acetyl-alicylyi-amino) -piperidine, mp 197-199.
EXAMPLE 2. -
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1-methyl - / - salicylyl-amino-piperidine is prepared according to the process described in the first paragraph of Example 1. The mixture is heated under reflux for 72 hours, with stirring, in a bath at 80, 46.86 g. of this body with 13.82 g of potassium carbonate and 16.84 g of allyl chloride. The reaction mixture is evaporated off under reduced pressure at 60 in as high a manner as possible, the residue is taken up in 150 cm3 of water, the phenol-phthalein is made alkaline with 50 cm3 of a washing powder. 30% sodium hydroxide and the base which precipitated is extracted with a total of 1000 cm3 of ether. The ethereal solution is dried over potassium carbonate and, after evaporation of the ether, a residue is obtained which is dissolved in 50 cm3 of ether.
This solution is acidified with an ethereal solution of hydrochloric acid (Congo red). The salt which aprecipitates is filtered off and recrystallized from 60 cm 3 of isopropanol. This gives 1-methyl-4- hydrochloride.
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Analytically pure (O-al1yl-slicylyl-ffiino) -piperidine, mp 169-170.
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2¯ = 1-.ethyl -.- salicylyl-ar, ino-piperidine is prepared according to the method described in the first paragraph of Example 1. The mixture is refluxed for 72 hours, with stirring, in a bath at 80 , 46.86 g of this product with 13.82 g of potassium carbonate and 16.4 g of propargyl chloride.
The reaction mixture is evaporated off under reduced pressure at 60 as thoroughly as possible, the residue is taken up in 150 cm3 of water, made alkaline with phenol-phthalein by the addition of 40 cm3 of a lye of 30% sodium hydroxide and the base which precipitated is extracted with a total of 1000 cm3 of ether. The ethereal extract dried over potassium carbonate gives, after evaporation, a residue which is dissolved in 80 cm 3 of ether. This solution is acidified with hydrochloric acid in ethereal solution (Congo red). The salt which precipitated is filtered off and recrystallized from 40 cm3 of isopropanol.
This gives 1-me-hydrochloride.
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thyl-4- (O-propargyl-salicylyl-8..t'1lino) - pipériè.ine analytically pure, melting at 192-193.