"Esters phtalidyliques d'acides aryl-alcanoiques thérapeutiquement actifs et procédé pour leur préparation" La présente invention porte sur des esters phtalidyliques d'acides aryl-alcanoiques thérapeutiquement actifs et sur un procédé en vue de leur obtention.
Ces composés ont la formule I ci-après:
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
ou un groupe méthyl
R2 est un p-chlorophénoxy ou l-(p-chloro-benzol)5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-il ou 10-méthylphénotiacine-2-il.
Plus particulièrement, ce brevet d'invention se rapporte à des esters phthalidyliques d' acides a-(p-chlorophénoxy)a ,a -diméthylacétique, 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl indol-3-acétique et 10-méthyl phénotiacine-2-acétique.
Les propriétés pharmacologiques de ces acides arylalcanoiques sont bien connues en thérapeutique. Ainsi, l'acide a-(p-chlorophénoxy)- a, a-diméthyl acétique est un agent antilipémique qui fait baisser le taux de cholestérol du sang
(Tharp, J.M. J. Atherosclerosis Res.3, 427, 1963) en tant que métabolite des sels, esters ou amides correspondants utilisés couramment en thérapie antilipémique. Parmi eux, nous pouvons citer: sel d'aluminium (Drug of Today 6, 6 (1) 1970), sel de magnésium (brevet espagnol n[deg.]400.435), sel de procaîne (brevet japonais n[deg.] 74-118.824), de même que l'ester éthylique (brevet allemand n[deg.] 2.112.546 et le brevet roumain n[deg.] 52.802), les
<EMI ID=3.1> (brevets allemands n[deg.]s 1.935.344, 2.038.717, 2.516.046) et les dérivés aryliques et alkylamides (brevet allemand n[deg.]2.107.630). Un des objectifs de cette invention est la préparation d'un nouvel ester d'acide a-(p-chlorophénoxy)- a,a-diméthylacétique qui est presque complètement absorbé par l'épithélium gastrointestinal et qui est hydrolysé dans le sang plus lentement que d'autres agents antilipémiques utilisés couramment.
D'autre part, l'acide 10-méthyl phénothiazine-2acétique ainsi que l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2méthyl-indol-3-acétique dont la syntyèse a été décrite dans
la documentation des brevets (brevet français n[deg.] M-4163 et brevet américain n[deg.] 3.161.654) sont des composés qui présentent une activité anti-inflammatoire et analgésique bien connue. Le principal inconvénient de ces composés est qu'ils ont un effet ulcérogène sur la muqueuse de l'estomac (Sherrer et Whitehouse, Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 13-1, Academic Press, New York, 1974). En conséquence, divers dérivés desdits acides ont été synthétisés.
Ainsi, pour ce qui est de l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-acétique, divers dérivés sont décrits: sels d'aluminium et de magnésium (brevet britannique n[deg.] 1.385.764), sels d'arginine et de lisine (brevet espagnol n[deg.] 370.970), esters méthylique, butylique et tert-butylique (brevets américains n[deg.]s 3.629.284 et
3.770.552 et brevet hongrois n[deg.] 9689), et des hydroxamates
(Bull. Chim. Farm.114,309 (6) 1975) ont été obtenus. De même, des dérivés de l'acide 10-méthyl-phénothiazine-2-acétique tels qu'esters aminoalkyliques (brevet hollandais n[deg.] 6.614.516) et ester salicylique (brevet français n[deg.] 1.551.212) ont été décrits dans la documentation.
Un autre objectif de cette invention est le procédé pour la préparation d'esters phthalidyliques d'acides aryl-
<EMI ID=4.1> étape consiste à salifier les acides arylalc.anoîques correspondants avec des bases minérales ou organiques et à la seconde étape, ces acides salifiés entrent en réaction avec un phthalide trisubstitué dans un milieu de réaction polaire de préférence pour donner des composés de formule générale I. Le schéma de la synthèse est le suivant:
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
des significations mentionnées précédemment; B est une base minérale ou organique et dans lequel, pour un phtalide de formule III, X est un halogène, un atome, ou un groupe hydroxy, alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.
Dans la salification d'acides arylalcanoîques de formule générale (II), les bases organiques solubles capables de donner des dérivés solubles sont utilisées de préférence.
<EMI ID=7.1>
d'hydrogène ou un groupe aryl ou alkyl de Cl-C4 tel que:
diéthylamine, diéthanolamine, triéthanolamine, benzylamine,
<EMI ID=8.1>
préférence. Les solvants ou mélanges de solvants utilisés dans la salification doivent avoir des propriétés polaires, 1'acétone, l'acétonitrile ou le diméthylformamide étant les solvants utilisés de préférence. La salification se fait à la température ambiante. Le sel correspondant de l'acide arylalcanoîque une fois obtenu, le sel formé est ensuite soumis à l'estérification. Cette estérification s'effectue dans le même milieu de réaction que la salification. Cette étape comprend la mise en
<EMI ID=9.1>
(III). Le principal avantage de ce procédé est la non-séparation du sel formé de son milieu de réaction et l'emploi de ce milieu de réaction pour réaliser l'estérification. En conséquence, de meilleurs rendements sont obtenus.
Divers phthalides trisubstitués ont été expérimentés. Ainsi, la réaction entre le 3-hydroxyphthalide et les sels arylalcanoîques est lente et incomplètement réalisée. La réaction entre ces sels et le 3-alkyl ou le 3-arylsulfonyl-phthalide améliore les résultats mais les meilleurs résultats sont obtenus en utilisant des phthalides trisubstitués halogénés. Ainsi, en utilisant le 3-bromophthalide, on atteint les rendements les meilleurs. Le 3-bromophthalide est préparé en faisant réagir du N-bromosuccinimide avec du phthalide dans le tétrachlorure de carbone (Org. Synth. 42, 26, 1962). Le type de solvant décrit dans la présente invention est d'une importance déterminante car il doit permettre la solubilisation dudit phthalide et son absence d'eau fait éviter la décomposition du 3-bromophthalide en acide phthaldéhydique (Org.Synth.Coll.Vol.3,
<EMI ID=10.1>
réaction, des propriétés physico-chimiques de chaque composé formé et des sous-produits formés au cours de la réaction.
<EMI ID=11.1> méthoxy-2-méthyl-indol-3-acétique et 10-méthyl-phénotiacine2-acétique sont extraits de leur milieu de réaction où on avait auparavant ajouté de l'eau en utilisant des solvants tels que l'acétate d'éthyle et le dichlorométhane.
L'invention va être expliquée plus en détail dans les exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs:
Exemple I.
De l'acide 2-(p-chlorophénoxy)-2- éthyl propionique (32 g) a été versé dans 200 ml d'acétone. La dissolution terminée, 42 ml de triéthylamine ont été ajoutés. Après 15 minutes d'agitation, on a ajouté du 3-bromophthalide (57,6 g) et le mélange de réaction a été refondu pendant 4 heures. L'ensemble ?. été refroidi à la température ambiante puis versé dans 1000 ml d'eau distillée. Cette addition s'est faite lentement et quand elle a été terminée, on a laissé reposer le mélange de réaction pendant 3 heures à 0-5[deg.]C. Le précipité a été recueilli par filtra-
<EMI ID=12.1> l'éthanol-benzène (95:5) donne 44,25 g (84,9%) dudit ester, point de fusion 110-115[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption : 1770, 1750, 1485,
1375, 1255, 1230, 1205, 1190, 1160, 1150, 1120, 1040, 950 et
<EMI ID=13.1>
Obtenu: C 62,09; H 4,30; Cl 10,23.
Exemple II
<EMI ID=14.1>
méthyl-indol-3-acétique (35,8 g) dans 200 ml d'acétone, on a ajouté de la triéthylamine (28 ml) et ensuite du 3-bromophtha-lide (37,3 g). L'ensemble a été agité pendant 30 minutes puis chauffé jusqu'à reflux. Après une heure, le mélange de réaction a été refroidi et versé dans 100 ml d'eau distillée. Le composé formé a été extrait au dichlorométhane en éliminant le dépôt aqueux. Du sulfate anhydre de sodium (20 g) a été ajouté à la solution organique. Après 30 minutes, la solution a été filtrée par aspiration puis évaporée à 40-45[deg.] sous vide. Le résidu
a été repris dans l'isopropanol bouillant (800 ml). La solution isopropanolique a été filtrée et le filtrat a été mis à reposer pendant 16 heures. Le solide a été recueilli par filtration et
<EMI ID=15.1>
de fusion 162-165[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption: 1785, 1745, 1680,
<EMI ID=16.1>
Calculé : C 66,19; H 4,11; Cl 7,24; N 2,86
Obtenu: C 65,92; H 4,11; Cl 7,54; N 2,97
Exemple III
De l'acide 10-méthylphénothiazine-2-acétique (21,7 g) a été ajouté à 130 ml d'acétone en agitant continuellement. Après 10 minutes, on a ajouté de la triéthylamine (22,4 ml) puis du 3-bromophthalide (30 g). Après addition, le mélange a été refondu pendant 2 heures puis refroidi à 0-5[deg.]C. L'ensemble refroidi a été versé dans 1600 ml d'eau distillée préalablement refroidie. Ensuite, le composé formé a été extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 400 ml) après quoi le dépôt aqueux a été séparé et rejeté; au reste de la solution organique, 20 g de sulfate anhydre de magnésium ont été ajoutés. Le sulfate de magnésium
<EMI ID=17.1>
1/10 de son volume, sous vide. On a ajouté à la solution organique concentrés 500 ml d'un mélange acétate d'éthyle -propane! (3:2) puis on a laissé reposer la solution pendant 20 heures.
Le composé cristallisé a été filtré par aspiration et séché à 40-45[deg.]C sous vide. Rendement 68,4% (22g) de phthalidyl-10méthyl-phénothiazine-2-acétate, point de fusion 129-131[deg.]C.
I.R. (Nujol): bandes de forte absorption: 1785, 1760, 1370, 1315,
<EMI ID=18.1>
Calculé : C 68,47; H 4,25; N 3,47; S 7,95 Obtenu : C 68,39; H 4,40; N 3,35; S 7,69
REVENDICATIONS
<EMI ID=19.1>
thérapeutiquement actifs de formule générale (I)
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
d'hydrogène ou un groupe méthyl et R2 est un groupe p-chlorophénoxy ou un 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-indol-3-il ou un 10-méthyl phénothiazine-2-il.
<EMI ID=22.1>
tate.
3.- Phthalidyl 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2méthyl-indol-3-acétate.
4.- Phthalidyl 10-méthyl phénothiazine-3-acétate.
5.- Procédé pour, la préparation de composés de la for-
"Therapeutically active aryl alkanoic acid phthalidyl esters and process for their preparation" The present invention relates to therapeutically active aryl alkanoic acid phthalidyl esters and a process for their production.
These compounds have the formula I below:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
or a methyl group
R2 is p-chlorophenoxy or 1- (p-chloro-benzol) 5-methoxy-2-methyl-indol-3-il or 10-methylphenotiacin-2-il.
More particularly, this patent relates to phthalidyl esters of a- (p-chlorophenoxy) a, a -dimethylacetic, 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl indol-3-acetic acids. and 10-methyl phenotiacin-2-acetic.
The pharmacological properties of these arylalkanoic acids are well known in therapy. For example, a- (p-chlorophenoxy) - a, a-dimethyl acetic acid is an antilipemic agent which lowers blood cholesterol levels.
(Tharp, J.M. J. Atherosclerosis Res. 3, 427, 1963) as a metabolite of the corresponding salts, esters or amides commonly used in antilipemic therapy. Among them we can cite: aluminum salt (Drug of Today 6, 6 (1) 1970), magnesium salt (Spanish patent n [deg.] 400,435), procaine salt (Japanese patent n [deg.] 74 -118,824), as well as the ethyl ester (German patent n [deg.] 2,112,546 and Romanian patent n [deg.] 52,802),
<EMI ID = 3.1> (German patents n [deg.] S 1,935,344, 2,038,717, 2,516,046) and aryl and alkylamide derivatives (German patent n [deg.] 2,107,630). One of the objectives of this invention is the preparation of a novel ester of a- (p-chlorophenoxy) - a, a-dimethylacetic acid which is almost completely absorbed by the gastrointestinal epithelium and which is hydrolyzed in the blood more slowly than other commonly used anti-lipemic agents.
On the other hand, 10-methyl phenothiazine-2acetic acid as well as 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2methyl-indol-3-acetic acid, the synthesis of which has been described in
the patent documentation (French patent n [deg.] M-4163 and American patent n [deg.] 3,161,654) are compounds which exhibit well-known anti-inflammatory and analgesic activity. The main disadvantage of these compounds is that they have an ulcerogenic effect on the mucous membrane of the stomach (Sherrer and Whitehouse, Anti-inflammatory Agents, Chemistry and Pharmacology, 13-1, Academic Press, New York, 1974). As a result, various derivatives of said acids have been synthesized.
Thus, as regards 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-indol-3-acetic acid, various derivatives are described: aluminum and magnesium salts (British patent no. .] 1,385,764), arginine and lisine salts (Spanish patent n [deg.] 370,970), methyl, butyl and tert-butyl esters (US patents n [deg.] S 3,629,284 and
3,770,552 and Hungarian patent n [deg.] 9689), and hydroxamates
(Bull. Chim. Farm.114,309 (6) 1975) were obtained. Likewise, derivatives of 10-methyl-phenothiazine-2-acetic acid such as aminoalkyl esters (Dutch patent n [deg.] 6,614,516) and salicylic ester (French patent n [deg.] 1,551,212) have been described in the documentation.
Another object of this invention is the process for the preparation of phthalidyl esters of aryl acids.
<EMI ID = 4.1> step consists in salifying the corresponding arylalkanoic acids with mineral or organic bases and in the second step, these salified acids react with a trisubstituted phthalide in a polar reaction medium, preferably to give compounds of general formula I. The diagram of the synthesis is as follows:
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
meanings mentioned above; B is an inorganic or organic base and in which, for a phthalide of formula III, X is a halogen, an atom, or a hydroxy, alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy group.
In the salification of arylalkanoic acids of general formula (II), the soluble organic bases capable of giving soluble derivatives are preferably used.
<EMI ID = 7.1>
hydrogen or an aryl or C1-C4 alkyl group such as:
diethylamine, diethanolamine, triethanolamine, benzylamine,
<EMI ID = 8.1>
preference. The solvents or mixtures of solvents used in salification should have polar properties, acetone, acetonitrile or dimethylformamide being the solvents preferably used. Salification takes place at room temperature. Once the corresponding salt of arylalkanoic acid has been obtained, the salt formed is then subjected to esterification. This esterification is carried out in the same reaction medium as the salification. This step includes setting
<EMI ID = 9.1>
(III). The main advantage of this process is the non-separation of the salt formed from its reaction medium and the use of this reaction medium to carry out the esterification. As a result, better yields are obtained.
Various trisubstituted phthalides have been tested. Thus, the reaction between 3-hydroxyphthalide and the arylalkanoic salts is slow and incompletely carried out. The reaction between these salts and 3-alkyl or 3-arylsulfonyl-phthalide improves the results but the best results are obtained by using halogenated tri-substituted phthalides. Thus, by using 3-bromophthalide, the best yields are achieved. 3-Bromophthalide is prepared by reacting N-bromosuccinimide with phthalide in carbon tetrachloride (Org. Synth. 42, 26, 1962). The type of solvent described in the present invention is of decisive importance because it must allow the solubilization of said phthalide and its absence of water prevents the decomposition of 3-bromophthalide into phthaldéhydic acid (Org.Synth.Coll.Vol.3 ,
<EMI ID = 10.1>
reaction, the physicochemical properties of each compound formed and the by-products formed during the reaction.
<EMI ID = 11.1> methoxy-2-methyl-indol-3-acetic and 10-methyl-phenotiacin2-acetic are extracted from their reaction medium where water had previously been added using solvents such as acetate ethyl and dichloromethane.
The invention will be explained in more detail in the following examples which should not be considered as limiting:
Example I.
2- (p-Chlorophenoxy) -2-ethyl propionic acid (32 g) was poured into 200 ml of acetone. When dissolution was complete, 42 ml of triethylamine was added. After 15 minutes of stirring, 3-bromophthalide (57.6 g) was added and the reaction mixture was recast for 4 hours. All ?. was cooled to room temperature and then poured into 1000 ml of distilled water. This addition proceeded slowly and when completed the reaction mixture was allowed to stand for 3 hours at 0-5 [deg.] C. The precipitate was collected by filtration.
<EMI ID = 12.1> ethanol-benzene (95: 5) gives 44.25 g (84.9%) of said ester, melting point 110-115 [deg.] C.
I.R. (Nujol): bands of strong absorption: 1770, 1750, 1485,
1375, 1255, 1230, 1205, 1190, 1160, 1150, 1120, 1040, 950 and
<EMI ID = 13.1>
Obtained: C 62.09; H 4.30; Cl 10.23.
Example II
<EMI ID = 14.1>
methyl-indol-3-acetic (35.8 g) in 200 ml of acetone, triethylamine (28 ml) was added and then 3-bromophthalide (37.3 g). The whole was stirred for 30 minutes then heated to reflux. After one hour, the reaction mixture was cooled and poured into 100 ml of distilled water. The compound formed was extracted with dichloromethane, removing the aqueous deposit. Anhydrous sodium sulfate (20 g) was added to the organic solution. After 30 minutes the solution was filtered with suction and then evaporated at 40-45 [deg.] Under vacuum. The residue
was taken up in boiling isopropanol (800 ml). The isopropanol solution was filtered and the filtrate was allowed to stand for 16 hours. The solid was collected by filtration and
<EMI ID = 15.1>
of fusion 162-165 [deg.] C.
I.R. (Nujol): bands of strong absorption: 1785, 1745, 1680,
<EMI ID = 16.1>
Calculated: C 66.19; H 4.11; Cl 7.24; N 2.86
Obtained: C 65.92; H 4.11; Cl 7.54; N 2.97
Example III
10-Methylphenothiazine-2-acetic acid (21.7 g) was added to 130 ml of acetone with continuous stirring. After 10 minutes, triethylamine (22.4 ml) was added followed by 3-bromophthalide (30 g). After addition the mixture was remelted for 2 hours then cooled to 0-5 [deg.] C. The cooled assembly was poured into 1600 ml of pre-cooled distilled water. Then, the formed compound was extracted with ethyl acetate (2 x 400 ml) after which the aqueous deposit was separated and discarded; to the remainder of the organic solution, 20 g of anhydrous magnesium sulfate was added. Magnesium sulfate
<EMI ID = 17.1>
1/10 of its volume, under vacuum. To the concentrated organic solution was added 500 ml of an ethyl acetate-propane mixture! (3: 2) then the solution was allowed to stand for 20 hours.
The crystallized compound was filtered off with suction and dried at 40-45 [deg.] C under vacuum. Yield 68.4% (22g) of phthalidyl-10methyl-phenothiazine-2-acetate, mp 129-131 [deg.] C.
I.R. (Nujol): bands of strong absorption: 1785, 1760, 1370, 1315,
<EMI ID = 18.1>
Calculated: C 68.47; H 4.25; N 3.47; S, 7.95 Obtained: C 68.39; H 4.40; N 3.35; S 7.69
CLAIMS
<EMI ID = 19.1>
therapeutically active of general formula (I)
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
of hydrogen or a methyl group and R2 is a p-chlorophenoxy group or a 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-indol-3-il or a 10-methyl phenothiazine-2-il.
<EMI ID = 22.1>
tate.
3.- Phthalidyl 1- (p-chlorobenzoyl) -5-methoxy-2methyl-indol-3-acetate.
4.- Phthalidyl 10-methyl phenothiazine-3-acetate.
5.- Process for the preparation of compounds of the