BE885657A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANIC ACID DERIVATIVES AND PRODUCTS THUS OBTAINED - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANIC ACID DERIVATIVES AND PRODUCTS THUS OBTAINED Download PDF

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BE885657A
BE885657A BE0/202430A BE202430A BE885657A BE 885657 A BE885657 A BE 885657A BE 0/202430 A BE0/202430 A BE 0/202430A BE 202430 A BE202430 A BE 202430A BE 885657 A BE885657 A BE 885657A
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

       

  "Procédé de préparation de dérivés de l'acide 1,1-dioxopénicilla-

  
nique et produits ainsi obtenus" La présente invention concerne ur. nouveau procédé pour la production des composés de formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou

  
 <EMI ID=2.1> 

  
groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
formule I sont intéressants comme inhibiteurs de la &#65533;-lactamase.et/ou antibiotiques et/ou comme intermédiaires dans la production d'anti-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
R peut représenter de préférence l'hydrogène, le chlore ou le brome.

  
Lorsque R2 représente un groupe carboxy estérifié,

  
il peut représenter un groupe ester qui peut être facilement hydrolysé soit spontanément, soit sous l'influence d'estérases ou un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
intéressant. Les esters facilement hydrolysables sont des types d'esters bien connus, par exemple les esters d'acyloxyalkyle, tels que les esters d'alcanoyloxyalkyle, par exemple esters d'acétoxyméthyle et de pivaloyloxyméthyle,et les esters- correspondants de 1-acétoxyéthyle et de 1-p ivaloyloxyéthyle, les esters d'alcoxycarbonyloxyalkyle&#65533; par exemple esters de méthoxycarbonyloxyméthyle et de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, les esters de lactonyle, par exemple esters de phtalidyle, ou les esters d'alcoxyméthyle inférieurs et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
les esters d'alkyle inférieurs, les esters de benzyle, les esters d'halogénoalkyle, par exemple les esters de chlorométhyle et les esters de cyanométhyle. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
par réaction avec des acides ou des bases convenables, respectivement. Dans le cas où les composés de formule I doivent Etre utilisés comme inhibiteurs de &#65533;-lactamase ou comme antibiotiques, l'acide

  
ou la base de salification doit être acceptable en pharmacie et

  
non toxique, tandis que, dans le cas où le composé de formule I

  
est un intermédiaire, n'importe quel acide ou base approprié pour l'utilisation de l'intermédiaire peut être utilisé dans la salification.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
non toxiques acceptables c:, pharmacie, tels qu'acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, acide acétique, acide propionique, acide citrique, acide tartrique, acide maléique, etc., mais on peut également utiliser n'importe quels acides inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie.

  
L'invention vise également les sels formés avec des bases inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie, par exemple les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac ou des aminés non toxiques convenables, telles qu'alkylamines inférieures, par exemple triéthylamine, hydroxyalky lamines inférieures, par exemple

  
 <EMI ID=9.1> 

  
dibenzylamine, sans que ces exemples limitent l'invention. Ainsi, on peut utiliser, par exemple, d'autres antibiotiques à caractère acide ou basique comme composants de ces sels des composés de formule I.

  
Selon La technique antérieure, certains des composés de formule I ont été préparés par oxydation d'un composé de formule 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  
de leurs sels tels que définis ci-dessus.

  
Selon la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à la disposition du public n[deg.] 2.824.535 et la demande de brevet européen n[deg.] 2927 publiée le 11 juillet 1979,

  
cette oxydation peut être effectuée en utilisant un certain nombre d'agents oxydants connus dans la technique pour l'oxydation des sulfures ou sulfoxydes en sulfones, mais, selon cette technique antérieure, l'oxydation est effectuée avantageusement en utilisant des permanganates métalliques, tels que permanganates de métaux alcalins

  
 <EMI ID=12.1> 

  
organiques, tels que l'acide 3-ehloroperbenzolque et l'acide peracétique. Cependant, ces méthodes tendent à poser des problèmes, en particulier lorsqu'on les utilise sur une grande échelle, en donnant des rendements plus faibles et/ou des difficultés techniques, telles que des problèmes! la filtration,

  
On a également décrit l'oxydation de sulfures organiques simples en sulfones correspondantes en utilisant le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable (J. Org. Chem.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
aux dérivés pénam, cette méthode n'a donné précédemment que des suif oxydes. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.993.646 décrit un procédé pour convertir des composés de formule II en composés de formule III en soumettant les premiers a un procédé d'oxydation utilisant des peracides, des sels de peracides ou le peroxyde d'hydrogène comme agents oxydants, en présence d'un composé contenant un métal du groupe Vb ou VIb de la Classification Périodique. 

  
La demanderesse a découvert de façon surprenante qu'il est possible d'oxyder certains dérivés d'acide pénicillanique ou leurs sulfoxydes en sulfones correspondantes sans détruire le cycle lactame en utilisant le peroxyde d'hydrogène, agent oxydant doux, à condition d'opérer en présence de tungstène ou de molybdène comme catalyseur. Ce procédé élimine les réactions secondaires de dégradation oxydante et simplifie l'isolement et la purification du produit, donnant ainsi des rendements élevés,et il est donc particulièrement approprié pour la production sur une grande échelle.

  
Selon l'invention, l'oxydation est généralement effectuée en dissolvant le produit de départ de formule II ou III

  
ou son sel dans l'eau, ou bien, s'il est insoluble dans l'eau, dans un solvant organique convenable. Le catalyseur est dissous dans l'eau ou dans un solvant organique convenable, on mélange les deux solutions, et on ajoute du peroxyde d'hydrogène au mélange, soit en une portion, soit progressivement, en agitant efficacement, de préférence en maintenant la température de réaction aux environs ou au-dessous

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Même dans le cas où le produit de départ de formule II ou III a une solubilité limitée dans l'eau, il est possible, en agitant bien, de mettre en oeuvre le procédé de l'invention en milieu aqueux avec un résultat satisfaisant. Dans le cas d'un produit de départ extrêmement insoluble, on peut ajouter des solvants miscibles à l'eau, tels qu'un alcanol ou le dioxanne. Les solvants non miscibles à l'eau peuvent également être utilisés, à condition d'ajouter un catalyseur de transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel que le bromure de tétrabutylammonium.

  
Des exemples de milieux de réaction organiques appropriés comprennent, mais sans limitation, les suivants : alcanols,

  
par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxanne, éthers dialkyliques, esters d'a lkyle inférieur d'acides gras inférieurs, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques substitués ou non substitués, tétrahydrofuranne, diméthylformamide et hexaméthylphosphorotriamide.

  
Des exemples de milieux de réaction organiques préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne. 

  
Le besoin d'un refroidissement efficace peut Être particulièrement approprié pendant la conversion du sulfure en sulfoxyde parce que la vitesse de réaction est élevée, et la réaction est exothermique, tandis que la conversion du sulfoxyde en sulfone nécessite un chauffage ou une plus longue durée de réaction à températures ambiantes.

  
Le procédé de l'invention est particulièrement intéressant aussi pour la préparation de certains esters de formule

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle, et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Les composés de formule la sont des intermédiaires importants dans la production de diesters de formule

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
Les composés de formule la peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
x) oxydation selon l'invention

  
 <EMI ID=21.1> 

  
+ +

  
un cation tel que Na , K , un ion ammonium, un ion trialkylammonium ou un ion tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylammonium, et Y représente un atome de bromre ou d'iode ou un radical alkylsulfonyloxy, halogénosulfonyloxy, a-halogénoalcoxysulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Les composés de formule la peuvent également être produits en soumettant d'abord un composé de formule V au procédé d'oxydation de l'invention et ensuite en estérifiant la sulfone obtenue pour obtenir le composé désiré de formule la. Cependant, lorsque l'on prépare les composés de formule la, on préfère effectuer d'abord l'estérification et ensuite l'oxydation selon l'invention. Les deux méthodes de préparation des composés de formule la font partie de l'invention.

  
Certains des composés de formule VII sont nouveaux

  
et comme tels font partie de l'invention. Un exemple particulier d'intermédiaire intéressant est le composé de formule VII, inconnu

  
 <EMI ID=23.1> 

  
X est le chlore.

  
Le catalyseur utilisé dans l'oxydation selon l'invention est avantageusement sous forme d'un sel. Si le milieu de réaction est aqueux, un sel de métal alcalin peut Être la forme préférée, tandis que, dans un milieu de réaction organique, il peut être approprié d'utiliser le catalyseur sous forme d'un sel avec un cation organique, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel qu'un sel de tétrabutylammonium.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=24.1> 

  
A - Pénicillanate de tétrabutylammonium

  
A une solution refroidie (+5[deg.]C) de 35,7 g (0,105 mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau, on ajoute
100 ml de dichlorométhane, puis de l'hydroxyde de sodium à 30% pour amener le pH à environ 3. On ajoute 24 g (0,1 mole) de pénicillanate de potassium et on ajuste le pH à 7 par l'hydroxyde de sodium à 30%. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse trois fois par des portions de 25 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide pour obtenir 45 g du composé recherché sous forme d'une huile brun-jaune.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
On dissout 45 g de pénicillanate de tétrabutylammonium dans 100 ml de chloroiodométhane et on laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante. On élimine l'excès de chloroiodométhane sous pression réduite, d'abord sous 10 mm Hg, enfin sous 0,1 mm Hg. On traite le résidu semi-cristallin par 200 ml d'acétate d'éthyle et on élimine par filtration l'iodure de tétrabutylammonium séparé et on le lave à l'acétate d'éthyle. On évapore. le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu brun sur gel de silice (hexaneacétate d'éthyle 4:1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pale. Le spectre IR (chloroforme) présente une

  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
100 mg de tungstate de sodium dissous dans 0,5 ml d'eau. On ajoute en une portion 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Il n'y a pas

  
de dégagement de chaleur immédiat mais, après quelques minutes,

  
une réaction exothermique démarre. On maintient la température audessous de 30[deg.]C en refroidissant dans l'eau glacée et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 20 h. On refroidit

  
 <EMI ID=28.1> 

  
on lave et on sèche et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir le composé recherché, F. 95-96[deg.]C. Le spectre IR (chloroforme) présente de fortes bandes à 1805, 1780,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
A une solution agitée refroidie (10[deg.]C) de 12 g (0,05 mole) de pénicillanate de potassium et 100 mg de tungstate de

  
 <EMI ID=30.1> 

  
d'hydrogène à 30%. Pendant l'addition des premiers 5 ml, il y a dégagement de chaleur et la température est maintenue au-dessous

  
de 30[deg.]C par refroidissement dans l'eau glacée. On laisse reposer

  
le mélange à la température ambiante pendant 20 h et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On sature le mélange par le chlorure de sodium et on ajuste le pH à 1,5 par l'acide chlorhydrique concentré sous 50 ml d'acétate d'éthyle.On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse par deux fois

  
25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide. On lave le résidu cristallin par l'hexane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 154[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=31.1>  A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml d'éther, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0&#65533;25 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 jours à température ambiante, puis on élimine l'éther sous vide et on sépare les cristaux par filtration, on lave par l'eau, puis par le propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores,

  
F. 96-97[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle

  
 <EMI ID=32.1> 

  
cillanate de chlorométhyle et 0,5 g de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient

  
 <EMI ID=33.1> 

  
agitation pendant 2 jours à température ambiante, on élimine le dichlorométhane sous vide, et on extrait le résidu par l'éther. On évapore la phase éthérée sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 3:2) pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-97[deg.]C.

  
EXEMPLE 5

  
1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
et on lave au propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-97[deg.]C. 

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=35.1> 

  
obtient le composé recherché sous forme d'une substance huileuse que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

  
B - 1,1-Dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1C, mais en remplaçant le pénicillanate de chlorométhyle par le pénicillanate de 1-chloroéthyle préparé selon A ci-dessus, on obtient le composé recherché sous forme d'un mélange cristallin des deux diastéréoisomères.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de sodium aqueux 0,5 M puis 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après environ 5 min, la température s'élève progressivement à 50[deg.]C et on maintient le mélange à cette température pendant 2 h. Après refroidissement par la glace, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium et on amène le mélange à siccité sous vide. On extrait le résidu par 50 ml d'éther et on évapore l'extrait sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éther-éther diisopropylique pour obtenir le composé recherché sous forme de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
A une solution de 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxopénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on  <EMI ID=38.1> 

  
potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant
18 h. Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par quatre fois 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole 8:2) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une mousse légèrement jaunâtre.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=39.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant le phénoxyméthylpénicillanate de potassium par le 6-(D-aamino,a-phénylacétamido)-pénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une mousse incolore.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon externe.

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On acidifie a pH 3,4 par l'acide chlorhydrique une solution agitée de 288 g (1 mole) de pénicillanate de morpholine dans 1 litre d'eau, après quoi on ajoute 12,5'g de tungstate de sodium. On ajoute par portions 330 ml (3,3 moles) de peroxyde d'hydrogène a 30% en environ 4 h, en maintenant la température au-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On

  
 <EMI ID=43.1> 

  
l'acide chlorhydrique, après quoi on extrait le mélange par trois fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Après séchage, on concentre la

  
 <EMI ID=44.1>   <EMI ID=45.1> 

  
EXEMPLE 11

  
l,l-Dioxopénicillanate de potassium

  
On chauffe une solution de 23,3 g (0,1 mole) d'acide

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de vapeur. On ajoute une solution de 10 g d'acétate de potassium

  
 <EMI ID=47.1> 

  
par grattage. Après repos pendant environ 10 min, on sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'éthanol et à l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores.

  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=48.1> 

  
On obtient un sel de potassium cristallisé du composé ci-dessus par addition d'une quantité équimola ire de 2-éthylhexanoate de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée d'acide

  
 <EMI ID=49.1> 

  
late de chlorométhyle. Après agitation pendant 24 h, on ajoute 100 ml d'éther et on lave le mélange par 100 ml et par 50 ml d'eau. On sèche la couche organique et on l'amène à siccité sous vide pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pale.

  
Le spectre IR (CECI...) présente une forte bande large
-1  centrée à 1765 cm .

  
 <EMI ID=50.1> 

  
A une solution agitée de 3,14 g (0,01 mole) du composé obtenu sous A dans 25 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 2,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%,puis 1 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à environ 35[deg.]C en 10 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine l'éthanol sous vide. On extrait l'huile séparée par l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 103-104[deg.]C.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(s); 1,47 (s); 1,62 (s); 3,52 (m); 4,47 (s); 4,70 (m); 5,73 (d, J=6 Hz); 5,98 (d, J-6 Hz).

  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=52.1> 

  
A une suspension agitée de 4,61 g (0,01 mole) de 4-toluèneculfonate de 6-aminopénicillanate d'acétoxyméthyle dans

  
 <EMI ID=53.1> 

  
d'eau, on ajoute 3,45 g (0,05 mole) de nitrite de sodium et 1,90 g
(0,01 mole) d'acide 4-toluènesulfonique, ce dernier étant ajouté en trois portions égales à intervalles de 5 min. Après agitation à

  
 <EMI ID=54.1> 

  
sèche et on la concentre sous vide jusqu'à environ 40 ml. On ajoute, en agitant, 2 ml de méthanol et 0,2 ml d'éthérate de trifluorure

  
de bore, ce qui provoque immédiatement un dégagement d'azote. Après

  
 <EMI ID=55.1> 

  
potassium aqueux 0,2 14. On sépare la couche organique, on la lave par 2 fois 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromato-graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle-hexane 3:7) pour obtenir le compose recherché pur sous forme d'une huile jaune paie.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
A une solution agitée de 0,72 g (0,0024 mole) du composé obtenu sous A dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute

  
0,52 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% puis 0,24 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à 36[deg.]C en 5 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 20 ml d'eau et on élimine le tétrahydrofuranne sous vide. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle pour obtenir une huile jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éther) pour donner une huile qui cristallise dans l'éther en donnant le composé recherché sous forme de cristaux inco-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
J=l,5 Hz) et 5,72-5,91 (ABq, J-5,8 Hz).

  
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée

  
 <EMI ID=58.1> 

  
tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé pour la production de composés de formule générale

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide, caractérisé en ce

  
que l'on soumet un composé de formule

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
d'hydrogène en présence d'un catalyseur au tungstène ou au molybdène.



  "Process for the preparation of 1,1-dioxopenicilla- acid derivatives

  
The present invention relates to a new process for the production of the compounds of general formula.

  

 <EMI ID = 1.1>


  
in which R. represents a hydrogen or halogen atom or

  
 <EMI ID = 2.1>

  
carboxy group or a protected carboxy group, in particular an esterified carboxy group; or their salts in the case where R2 is a carboxy group or contains a basic or acid group.

  
 <EMI ID = 3.1>

  
formula I are useful as inhibitors of lactamase. and / or antibiotics and / or as intermediates in the production of anti

  
 <EMI ID = 4.1>

  
R may preferably represent hydrogen, chlorine or bromine.

  
When R2 represents an esterified carboxy group,

  
it can represent an ester group which can be easily hydrolyzed either spontaneously or under the influence of esterases or a group

  
 <EMI ID = 5.1>

  
interesting. Easily hydrolyzable esters are well known types of esters, for example acyloxyalkyl esters, such as alkanoyloxyalkyl esters, for example acetoxymethyl and pivaloyloxymethyl esters, and the corresponding esters of 1-acetoxyethyl and 1-p ivaloyloxyethyl, esters of alkoxycarbonyloxyalkyle &#65533; for example methoxycarbonyloxymethyl and 1-ethoxycarbonyloxyethyl esters, lactonyl esters, for example phthalidyl esters, or lower alkoxymethyl esters and

  
 <EMI ID = 6.1>

  
lower alkyl esters, benzyl esters, haloalkyl esters, for example chloromethyl esters and cyanomethyl esters.

  
 <EMI ID = 7.1>

  
by reaction with suitable acids or bases, respectively. In the event that the compounds of formula I are to be used as inhibitors of lactamase or as antibiotics, the acid

  
or the base of salification must be acceptable in pharmacies and

  
non-toxic, while in the case where the compound of formula I

  
is an intermediate, any acid or base suitable for the use of the intermediate can be used in salification.

  
 <EMI ID = 8.1>

  
non-toxic acceptable c :, pharmacy, such as hydrochloric acid, phosphoric acid, nitric acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, etc., but n can also be used No matter what non-toxic pharmacy-acceptable inorganic or organic acids.

  
The invention also relates to the salts formed with non-toxic inorganic or organic bases which are acceptable in pharmacy, for example the alkali and alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as the salts formed with ammonia or suitable non-toxic amines, such as lower alkylamines, for example triethylamine, hydroxyalky lower lamines, for example

  
 <EMI ID = 9.1>

  
dibenzylamine, without these examples limiting the invention. Thus, it is possible to use, for example, other antibiotics of acidic or basic character as components of these salts of the compounds of formula I.

  
According to the prior art, some of the compounds of formula I were prepared by oxidation of a compound of formula
 <EMI ID = 10.1>
 <EMI ID = 11.1>

  
their salts as defined above.

  
According to the patent application of the Federal Republic of Germany made available to the public n [deg.] 2,824,535 and the European patent application n [deg.] 2927 published on July 11, 1979,

  
this oxidation can be carried out using a certain number of oxidizing agents known in the art for the oxidation of sulfides or sulfoxides to sulfones, but, according to this prior technique, the oxidation is advantageously carried out using metal permanganates, such as alkali metal permanganates

  
 <EMI ID = 12.1>

  
organic, such as 3-ehloroperbenzolque acid and peracetic acid. However, these methods tend to be problematic, especially when used on a large scale, giving lower yields and / or technical difficulties, such as problems! filtration,

  
The oxidation of simple organic sulfides to corresponding sulfones has also been described using hydrogen peroxide in the presence of a suitable catalyst (J. Org. Chem.

  
 <EMI ID = 13.1>

  
penam derivatives, this method previously only gave tallow oxides. Thus, the patent of the United States of America n [deg.] 3,993,646 describes a process for converting compounds of formula II into compounds of formula III by subjecting the former to an oxidation process using peracids, salts of peracids or hydrogen peroxide as oxidizing agents, in the presence of a compound containing a metal from group Vb or VIb of the Periodic Table.

  
The Applicant has surprisingly discovered that it is possible to oxidize certain penicillanic acid derivatives or their sulfoxides to the corresponding sulfones without destroying the lactam ring using hydrogen peroxide, a mild oxidizing agent, provided that it operates in presence of tungsten or molybdenum as catalyst. This process eliminates secondary oxidative degradation reactions and simplifies the isolation and purification of the product, thus giving high yields, and is therefore particularly suitable for large-scale production.

  
According to the invention, the oxidation is generally carried out by dissolving the starting product of formula II or III

  
or its salt in water, or, if it is insoluble in water, in a suitable organic solvent. The catalyst is dissolved in water or in a suitable organic solvent, the two solutions are mixed, and hydrogen peroxide is added to the mixture, either in a portion or gradually, with effective stirring, preferably maintaining the temperature around or below

  
 <EMI ID = 14.1>

  
Even in the case where the starting product of formula II or III has a limited solubility in water, it is possible, with good stirring, to carry out the process of the invention in an aqueous medium with a satisfactory result. In the case of an extremely insoluble starting product, water-miscible solvents, such as an alkanol or dioxane, can be added. Water-immiscible solvents can also be used, provided that a phase transfer catalyst is added, for example a quaternary ammonium salt, such as tetrabutylammonium bromide.

  
Examples of suitable organic reaction media include, but are not limited to the following: alkanols,

  
for example methanol, ethanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxane, dialkyl ethers, lower alkyl esters of lower fatty acids, substituted or unsubstituted aliphatic and aromatic hydrocarbons, tetrahydrofuran, dimethylformamide and hexamethylphosphorotriamide.

  
Examples of preferred organic reaction media are ethanol, isopropanol, methylene chloride and tetrahydrofuran.

  
The need for efficient cooling may be particularly appropriate during the conversion of sulfide to sulfoxide because the reaction rate is high, and the reaction is exothermic, while the conversion of sulfoxide to sulfone requires heating or a longer duration of reaction. reaction at ambient temperatures.

  
The process of the invention is also particularly advantageous for the preparation of certain esters of formula

  
 <EMI ID = 15.1>

  

 <EMI ID = 16.1>


  
 <EMI ID = 17.1>

  
preferably hydrogen or a methyl, phenyl or benzyl group, and X represents a halogen atom, preferably chlorine. The compounds of formula la are important intermediates in the production of diesters of formula

  

 <EMI ID = 18.1>


  
 <EMI ID = 19.1>

  
The compounds of formula la can be prepared according to the following reaction scheme:

  

 <EMI ID = 20.1>


  
x) oxidation according to the invention

  
 <EMI ID = 21.1>

  
+ +

  
a cation such as Na, K, an ammonium ion, a trialkylammonium ion or a tetraalkylammonium ion, for example a tetrabutylammonium ion, and Y represents a bromine or iodine atom or an alkylsulfonyloxy, halosulfonyloxy, a-haloalkoxysulfonyloxy or arylsulfonyloxy radical.

  
 <EMI ID = 22.1>

  
Compounds of formula la can also be produced by first subjecting a compound of formula V to the oxidation process of the invention and then esterifying the sulfone obtained to obtain the desired compound of formula la. However, when preparing the compounds of formula la, it is preferred to carry out the esterification first and then the oxidation according to the invention. The two methods for preparing the compounds of formula la form part of the invention.

  
Some of the compounds of formula VII are new

  
and as such are part of the invention. A particular example of an interesting intermediary is the compound of formula VII, unknown

  
 <EMI ID = 23.1>

  
X is chlorine.

  
The catalyst used in the oxidation according to the invention is advantageously in the form of a salt. If the reaction medium is aqueous, an alkali metal salt may be the preferred form, while in an organic reaction medium it may be appropriate to use the catalyst as a salt with an organic cation, for example. example a quaternary ammonium salt, such as a tetrabutylammonium salt.

  
The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope.

  
EXAMPLE 1

  
 <EMI ID = 24.1>

  
A - Tetrabutylammonium penicillanate

  
To a cooled solution (+5 [deg.] C) of 35.7 g (0.105 mole) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate in 80 ml of water, the following is added
100 ml of dichloromethane, then 30% sodium hydroxide to bring the pH to approximately 3. 24 g (0.1 mole) of potassium penicillanate are added and the pH is adjusted to 7 with sodium hydroxide at 30%. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted three times with 25 ml portions of dichloromethane. The combined extracts are dried and the solvent is removed in vacuo to obtain 45 g of the desired compound in the form of a brown-yellow oil.

  
 <EMI ID = 25.1>

  
45 g of tetrabutylammonium penicillanate are dissolved in 100 ml of chloroiodomethane and the mixture is left to stand for 20 h at room temperature. The excess chloroiodomethane is removed under reduced pressure, first under 10 mm Hg, finally under 0.1 mm Hg. The semi-crystalline residue is treated with 200 ml of ethyl acetate and the filter is removed. separate tetrabutylammonium iodide and washed with ethyl acetate. We evaporate. the filtrate under vacuum and the brown residue is chromatographed on silica gel (ethyl hexaneacetate 4: 1) to obtain the desired compound in the form of a pale yellow oil. The IR spectrum (chloroform) presents a

  
 <EMI ID = 26.1>

  
 <EMI ID = 27.1>

  
100 mg of sodium tungstate dissolved in 0.5 ml of water. 11 ml of 30% hydrogen peroxide are added in one portion. There's no

  
immediate heat release but after a few minutes

  
an exothermic reaction starts. The temperature is maintained below 30 [deg.] C while cooling in ice water and the mixture is left to stand at room temperature for 20 h. We cool

  
 <EMI ID = 28.1>

  
washed and dried and recrystallized from ethyl acetate-hexane to obtain the desired compound, F. 95-96 [deg.] C. The IR spectrum (chloroform) shows strong bands at 1805, 1780,

  
 <EMI ID = 29.1>

  
To a cooled stirred solution (10 [deg.] C) of 12 g (0.05 mole) of potassium penicillanate and 100 mg of tungstate

  
 <EMI ID = 30.1>

  
30% hydrogen. During the addition of the first 5 ml, heat is given off and the temperature is kept below

  
of 30 [deg.] C by cooling in ice water. We let it rest

  
mixing at room temperature for 20 h and destroying the excess hydrogen peroxide with sodium bisulfite. The mixture is saturated with sodium chloride and the pH is adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid under 50 ml of ethyl acetate. The layers are separated and the aqueous phase is extracted twice.

  
25 ml of ethyl acetate. The combined extracts are dried and the solvent is removed in vacuo. The crystalline residue is washed with hexane to obtain the desired compound in the form of colorless crystals, F. 154 [deg.] C (decomposition).

  
EXAMPLE 3

  
 <EMI ID = 31.1> To a stirred solution of 2.5 g (0.01 mole) of chloromethyl penicillanate in 25 ml of ether, 2.5 ml of 30% hydrogen peroxide and 40 mg of sodium tungstate in 0 25 25 ml of water. The mixture is stirred for 2 days at room temperature, then the ether is removed under vacuum and the crystals are separated by filtration, washed with water and then with cold 2-propanol to obtain the desired compound in the form of crystals colorless,

  
F. 96-97 [deg.] C.

  
EXAMPLE 4

  
Chloromethyl 1,1-Dioxopenicillanate

  
 <EMI ID = 32.1>

  
chloromethyl cillanate and 0.5 g of tetrabutylammonium bromide in 25 ml of dichloromethane, 2.5 ml of 30% hydrogen peroxide and 40 mg of sodium tungstate in 0.25 ml of water are added. We maintain

  
 <EMI ID = 33.1>

  
stirring for 2 days at room temperature, the dichloromethane is removed in vacuo, and the residue is extracted with ether. The ethereal phase is evaporated in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (hexane-ethyl acetate 3: 2) to obtain the desired compound in the form of colorless crystals, F. 96-97 [deg.] C.

  
EXAMPLE 5

  
Chloromethyl 1,1-Dioxopenicillanate

  
 <EMI ID = 34.1>

  
and washing with cold 2-propanol to obtain the desired compound in the form of colorless crystals, F. 96-97 [deg.] C.

  
EXAMPLE 6

  
 <EMI ID = 35.1>

  
obtains the desired compound in the form of an oily substance which is used in the next step without further purification.

  
B - 1-Chloroethyl 1,1-Dioxopenicillanate

  
Following the procedure of Example 1C, but replacing the chloromethyl penicillanate by the 1-chloroethyl penicillanate prepared according to A above, the desired compound is obtained in the form of a crystalline mixture of the two diastereoisomers.

  
EXAMPLE 7

  
 <EMI ID = 36.1>

  
0.5 M aqueous sodium and then 4 ml of 30% hydrogen peroxide. After about 5 min, the temperature gradually rises to 50 [deg.] C and the mixture is kept at this temperature for 2 h. After cooling with ice, the excess hydrogen peroxide is destroyed by sodium bisulfite and the mixture is brought to dryness under vacuum. The residue is extracted with 50 ml of ether and the extract is evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from an ether-diisopropyl ether mixture to obtain the desired compound in the form of

  
 <EMI ID = 37.1>

  
To a solution of 1.41 g (5 millimoles) of chloromethyl 1,1-dioxopenicillanate in 25 ml of dimethylformamide, we have <EMI ID = 38.1>

  
potassium and the mixture is stirred at room temperature for
6 p.m. After dilution with 100 ml of ethyl acetate, the mixture is washed with four times 25 ml of water, dried and evaporated in vacuo. The residual oil is purified by chromatography on a dry column of silica gel (ethyl acetate-petroleum ether 8: 2) to obtain the desired compound in the form of a slightly yellowish foam.

  
EXAMPLE 9

  
 <EMI ID = 39.1>

  
Following the procedure of Example 8, but replacing the potassium phenoxymethylpenicillanate by potassium 6- (D-aamino, a-phenylacetamido) -penicillanate, the desired compound is obtained in the form of a colorless foam.

  
 <EMI ID = 40.1>

  
Tetramethylsilane is used as an external standard.

  
EXAMPLE 10

  
 <EMI ID = 41.1>

  
An agitated solution of 288 g (1 mol) of morpholine penicillanate in 1 liter of water is acidified to hydrochloric acid, after which 12.5 μg of sodium tungstate are added. 330 ml (3.3 moles) of 30% hydrogen peroxide are added in portions over approximately 4 hours, maintaining the temperature at

  
 <EMI ID = 42.1>

  
excess hydrogen peroxide by sodium bisulfite. We

  
 <EMI ID = 43.1>

  
hydrochloric acid, after which the mixture is extracted with three times 1 liter of ethyl acetate. After drying, the

  
 <EMI ID = 44.1> <EMI ID = 45.1>

  
EXAMPLE 11

  
potassium l, l-Dioxopenicillanate

  
A solution of 23.3 g (0.1 mole) of acid is heated

  
 <EMI ID = 46.1>

  
steam. A solution of 10 g of potassium acetate is added

  
 <EMI ID = 47.1>

  
by scraping. After standing for approximately 10 min, the crystals are separated by filtration and washed with ethanol and ether to obtain the desired compound in the form of colorless crystals.

  
EXAMPLE 12

  
 <EMI ID = 48.1>

  
A crystallized potassium salt of the above compound is obtained by adding an equimolar amount of 0.8 M potassium 2-ethylhexanoate in acetone to a stirred solution of acid.

  
 <EMI ID = 49.1>

  
chloromethyl late. After stirring for 24 h, 100 ml of ether are added and the mixture is washed with 100 ml and with 50 ml of water. The organic layer is dried and brought to dryness under vacuum to obtain the desired compound in the form of a pale yellow oil.

  
The IR spectrum (CECI ...) has a strong wide band
-1 centered at 1765 cm.

  
 <EMI ID = 50.1>

  
To a stirred solution of 3.14 g (0.01 mole) of the compound obtained under A in 25 ml of 96% ethanol, 2.2 ml of 30% hydrogen peroxide are added, then 1 ml of tungstate 0.5 M aqueous sodium. The temperature rises to about 35 [deg.] C in 10 min. After stirring for 20 h, 50 ml of water are added and the ethanol is removed in vacuo. The separated oil is extracted with ethyl acetate, dried and evaporated to dryness under vacuum. The residue is recrystallized from ether to obtain the desired compound in the form of colorless crystals, F. 103-104 [deg.] C.

  
 <EMI ID = 51.1>

  
(s); 1.47 (s); 1.62 (s); 3.52 (m); 4.47 (s); 4.70 (m); 5.73 (d, J = 6 Hz); 5.98 (d, J-6 Hz).

  
EXAMPLE 14

  
 <EMI ID = 52.1>

  
To a stirred suspension of 4.61 g (0.01 mole) of acetoxymethyl 6-aminopenicillanate 4-tolueneculfonate in

  
 <EMI ID = 53.1>

  
of water, 3.45 g (0.05 mole) of sodium nitrite and 1.90 g are added
(0.01 mole) of 4-toluenesulfonic acid, the latter being added in three equal portions at 5 min intervals. After shaking at

  
 <EMI ID = 54.1>

  
dry and concentrated in vacuo to about 40 ml. 2 ml of methanol and 0.2 ml of trifluoride etherate are added, with stirring

  
boron, which immediately gives off nitrogen. After

  
 <EMI ID = 55.1>

  
0.2 potassium aqueous 14. The organic layer is separated, washed with 2 times 5 ml of saturated aqueous sodium chloride, dried and evaporated in vacuo. The residual oil is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate-hexane 3: 7) to obtain the desired pure compound in the form of a yellow oil.

  
 <EMI ID = 56.1>

  
To a stirred solution of 0.72 g (0.0024 mole) of the compound obtained under A in 6 ml of tetrahydrofuran, the following is added

  
0.52 ml of 30% hydrogen peroxide then 0.24 ml of 0.5 M aqueous sodium tungstate The temperature rises to 36 [deg.] C in 5 min. After stirring for 20 h, 20 ml of water are added and the tetrahydrofuran is removed in vacuo. The residue is treated with ethyl acetate to obtain a yellowish oil which is purified by chromatography on silica gel (ether) to give an oil which crystallizes in ether, giving the desired compound in the form of inco crystals. -

  
 <EMI ID = 57.1>

  
J = 1.5 Hz) and 5.72-5.91 (ABq, J-5.8 Hz).

  
It is understood that the invention is not limited

  
 <EMI ID = 58.1>

  
tration and that the skilled person can make modifications without departing from the scope of the invention.

CLAIMS

  
1. Process for the production of compounds of general formula

  

 <EMI ID = 59.1>


  
 <EMI ID = 60.1>

  
carboxy group or a protected carboxy group, in particular an esterified carboxy group; or their salts in the case where R2 is a carboxy group or contains a basic or acid group, characterized in that

  
that we submit a compound of formula

  

 <EMI ID = 61.1>


  
 <EMI ID = 62.1>

  
of hydrogen in the presence of a tungsten or molybdenum catalyst.


    

Claims (1)

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée dans un solvant convenable à une température comprise entre le point d'ébullition du solvant utilisé <EMI ID=63.1> 2. Method according to claim 1, characterized in that the oxidation is carried out in a suitable solvent at a temperature between the boiling point of the solvent used <EMI ID = 63.1> ambiante, de préférence entre 20 et 30[deg.]C. ambient, preferably between 20 and 30 [deg.] C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le catalyseur est utilisé sous forme d'un sel. 4. Procédé selon la reyendication 1, caractérisé en ce 3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that the catalyst is used in the form of a salt. 4. Method according to reyendication 1, characterized in that <EMI ID=64.1>  <EMI ID = 64.1> 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il se forme un sel d'un composé de formule I. 6. Method according to claim 4 or 5, characterized in that a salt of a compound of formula I is formed. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce 7. Method according to claim 1, characterized in that <EMI ID=65.1>  <EMI ID = 65.1> 9. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans le procédé selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 9. New compounds useful as intermediates in the process according to claim 1, characterized in that they correspond to the formula <EMI ID=66.1>  <EMI ID = 66.1> x) oxydation selon l'invention x) oxidation according to the invention <EMI ID=67.1>  <EMI ID = 67.1> d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle et hydrogen or a lower alkyl, aryl or arylalkyl group and X représente un atome d'halogène. X represents a halogen atom. 10. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 1,1-dioxopénicillanique et dérivés ainsi obtenus, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. 10. Process for the preparation of 1,1-dioxopenicillanic acid derivatives and derivatives thus obtained, as described above, in particular in the examples given.
BE0/202430A 1979-10-11 1980-10-10 PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,1-DIOXOPENICILLANIC ACID DERIVATIVES AND PRODUCTS THUS OBTAINED BE885657A (en)

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