BE885657A

BE885657A - Procede de preparation de derives de l'acide 1,1-dioxopenicillanique et produits ainsi obtenus

Info

Publication number: BE885657A
Application number: BE0/202430A
Authority: BE
Original assignee: Leo Pharm Prod Ltd
Priority date: 1979-10-11
Filing date: 1980-10-10
Publication date: 1981-04-10
Also published as: JPS5661386A

Description


  "Procédé de préparation de dérivés de l'acide 1,1-dioxopénicilla-

  
nique et produits ainsi obtenus" La présente invention concerne ur. nouveau procédé pour la production des composés de formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou

  
 <EMI ID=2.1> 

  
groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
formule I sont intéressants comme inhibiteurs de la &#65533;-lactamase.et/ou antibiotiques et/ou comme intermédiaires dans la production d'anti-

  
 <EMI ID=4.1> 

  
R peut représenter de préférence l'hydrogène, le chlore ou le brome.

  
Lorsque R2 représente un groupe carboxy estérifié,

  
il peut représenter un groupe ester qui peut être facilement hydrolysé soit spontanément, soit sous l'influence d'estérases ou un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
intéressant. Les esters facilement hydrolysables sont des types d'esters bien connus, par exemple les esters d'acyloxyalkyle, tels que les esters d'alcanoyloxyalkyle, par exemple esters d'acétoxyméthyle et de pivaloyloxyméthyle,et les esters- correspondants de 1-acétoxyéthyle et de 1-p ivaloyloxyéthyle, les esters d'alcoxycarbonyloxyalkyle&#65533; par exemple esters de méthoxycarbonyloxyméthyle et de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, les esters de lactonyle, par exemple esters de phtalidyle, ou les esters d'alcoxyméthyle inférieurs et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
les esters d'alkyle inférieurs, les esters de benzyle, les esters d'halogénoalkyle, par exemple les esters de chlorométhyle et les esters de cyanométhyle. 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
par réaction avec des acides ou des bases convenables, respectivement. Dans le cas où les composés de formule I doivent Etre utilisés comme inhibiteurs de &#65533;-lactamase ou comme antibiotiques, l'acide

  
ou la base de salification doit être acceptable en pharmacie et

  
non toxique, tandis que, dans le cas où le composé de formule I

  
est un intermédiaire, n'importe quel acide ou base approprié pour l'utilisation de l'intermédiaire peut être utilisé dans la salification.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
non toxiques acceptables c:, pharmacie, tels qu'acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide nitrique, acide p-toluènesulfonique, acide acétique, acide propionique, acide citrique, acide tartrique, acide maléique, etc., mais on peut également utiliser n'importe quels acides inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie.

  
L'invention vise également les sels formés avec des bases inorganiques ou organiques non toxiques acceptables en pharmacie, par exemple les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple sels de sodium, potassium, magnésium ou calcium, ainsi que les sels formés avec l'ammoniac ou des aminés non toxiques convenables, telles qu'alkylamines inférieures, par exemple triéthylamine, hydroxyalky lamines inférieures, par exemple

  
 <EMI ID=9.1> 

  
dibenzylamine, sans que ces exemples limitent l'invention. Ainsi, on peut utiliser, par exemple, d'autres antibiotiques à caractère acide ou basique comme composants de ces sels des composés de formule I.

  
Selon La technique antérieure, certains des composés de formule I ont été préparés par oxydation d'un composé de formule 
 <EMI ID=10.1> 
 <EMI ID=11.1> 

  
de leurs sels tels que définis ci-dessus.

  
Selon la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne mise à la disposition du public n[deg.] 2.824.535 et la demande de brevet européen n[deg.] 2927 publiée le 11 juillet 1979,

  
cette oxydation peut être effectuée en utilisant un certain nombre d'agents oxydants connus dans la technique pour l'oxydation des sulfures ou sulfoxydes en sulfones, mais, selon cette technique antérieure, l'oxydation est effectuée avantageusement en utilisant des permanganates métalliques, tels que permanganates de métaux alcalins

  
 <EMI ID=12.1> 

  
organiques, tels que l'acide 3-ehloroperbenzolque et l'acide peracétique. Cependant, ces méthodes tendent à poser des problèmes, en particulier lorsqu'on les utilise sur une grande échelle, en donnant des rendements plus faibles et/ou des difficultés techniques, telles que des problèmes! la filtration,

  
On a également décrit l'oxydation de sulfures organiques simples en sulfones correspondantes en utilisant le peroxyde d'hydrogène en présence d'un catalyseur convenable (J. Org. Chem.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
aux dérivés pénam, cette méthode n'a donné précédemment que des suif oxydes. Ainsi, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.993.646 décrit un procédé pour convertir des composés de formule II en composés de formule III en soumettant les premiers a un procédé d'oxydation utilisant des peracides, des sels de peracides ou le peroxyde d'hydrogène comme agents oxydants, en présence d'un composé contenant un métal du groupe Vb ou VIb de la Classification Périodique. 

  
La demanderesse a découvert de façon surprenante qu'il est possible d'oxyder certains dérivés d'acide pénicillanique ou leurs sulfoxydes en sulfones correspondantes sans détruire le cycle lactame en utilisant le peroxyde d'hydrogène, agent oxydant doux, à condition d'opérer en présence de tungstène ou de molybdène comme catalyseur. Ce procédé élimine les réactions secondaires de dégradation oxydante et simplifie l'isolement et la purification du produit, donnant ainsi des rendements élevés,et il est donc particulièrement approprié pour la production sur une grande échelle.

  
Selon l'invention, l'oxydation est généralement effectuée en dissolvant le produit de départ de formule II ou III

  
ou son sel dans l'eau, ou bien, s'il est insoluble dans l'eau, dans un solvant organique convenable. Le catalyseur est dissous dans l'eau ou dans un solvant organique convenable, on mélange les deux solutions, et on ajoute du peroxyde d'hydrogène au mélange, soit en une portion, soit progressivement, en agitant efficacement, de préférence en maintenant la température de réaction aux environs ou au-dessous

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Même dans le cas où le produit de départ de formule II ou III a une solubilité limitée dans l'eau, il est possible, en agitant bien, de mettre en oeuvre le procédé de l'invention en milieu aqueux avec un résultat satisfaisant. Dans le cas d'un produit de départ extrêmement insoluble, on peut ajouter des solvants miscibles à l'eau, tels qu'un alcanol ou le dioxanne. Les solvants non miscibles à l'eau peuvent également être utilisés, à condition d'ajouter un catalyseur de transfert de phase, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel que le bromure de tétrabutylammonium.

  
Des exemples de milieux de réaction organiques appropriés comprennent, mais sans limitation, les suivants : alcanols,

  
par exemple méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, t-butanol, dioxanne, éthers dialkyliques, esters d'a lkyle inférieur d'acides gras inférieurs, hydrocarbures aliphatiques et aromatiques substitués ou non substitués, tétrahydrofuranne, diméthylformamide et hexaméthylphosphorotriamide.

  
Des exemples de milieux de réaction organiques préférés sont l'éthanol, l'isopropanol, le chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne. 

  
Le besoin d'un refroidissement efficace peut Être particulièrement approprié pendant la conversion du sulfure en sulfoxyde parce que la vitesse de réaction est élevée, et la réaction est exothermique, tandis que la conversion du sulfoxyde en sulfone nécessite un chauffage ou une plus longue durée de réaction à températures ambiantes.

  
Le procédé de l'invention est particulièrement intéressant aussi pour la préparation de certains esters de formule

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, phényle ou benzyle, et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Les composés de formule la sont des intermédiaires importants dans la production de diesters de formule

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
Les composés de formule la peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : 

  

 <EMI ID=20.1> 


  
x) oxydation selon l'invention

  
 <EMI ID=21.1> 

  
+ +

  
un cation tel que Na , K , un ion ammonium, un ion trialkylammonium ou un ion tétraalkylammonium, par exemple un ion tétrabutylammonium, et Y représente un atome de bromre ou d'iode ou un radical alkylsulfonyloxy, halogénosulfonyloxy, a-halogénoalcoxysulfonyloxy ou arylsulfonyloxy.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Les composés de formule la peuvent également être produits en soumettant d'abord un composé de formule V au procédé d'oxydation de l'invention et ensuite en estérifiant la sulfone obtenue pour obtenir le composé désiré de formule la. Cependant, lorsque l'on prépare les composés de formule la, on préfère effectuer d'abord l'estérification et ensuite l'oxydation selon l'invention. Les deux méthodes de préparation des composés de formule la font partie de l'invention.

  
Certains des composés de formule VII sont nouveaux

  
et comme tels font partie de l'invention. Un exemple particulier d'intermédiaire intéressant est le composé de formule VII, inconnu

  
 <EMI ID=23.1> 

  
X est le chlore.

  
Le catalyseur utilisé dans l'oxydation selon l'invention est avantageusement sous forme d'un sel. Si le milieu de réaction est aqueux, un sel de métal alcalin peut Être la forme préférée, tandis que, dans un milieu de réaction organique, il peut être approprié d'utiliser le catalyseur sous forme d'un sel avec un cation organique, par exemple un sel d'ammonium quaternaire, tel qu'un sel de tétrabutylammonium.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=24.1> 

  
A - Pénicillanate de tétrabutylammonium

  
A une solution refroidie (+5[deg.]C) de 35,7 g (0,105 mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium dans 80 ml d'eau, on ajoute
100 ml de dichlorométhane, puis de l'hydroxyde de sodium à 30% pour amener le pH à environ 3. On ajoute 24 g (0,1 mole) de pénicillanate de potassium et on ajuste le pH à 7 par l'hydroxyde de sodium à 30%. On sépare la couche organique et on extrait la phase aqueuse trois fois par des portions de 25 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide pour obtenir 45 g du composé recherché sous forme d'une huile brun-jaune.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
On dissout 45 g de pénicillanate de tétrabutylammonium dans 100 ml de chloroiodométhane et on laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante. On élimine l'excès de chloroiodométhane sous pression réduite, d'abord sous 10 mm Hg, enfin sous 0,1 mm Hg. On traite le résidu semi-cristallin par 200 ml d'acétate d'éthyle et on élimine par filtration l'iodure de tétrabutylammonium séparé et on le lave à l'acétate d'éthyle. On évapore. le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu brun sur gel de silice (hexaneacétate d'éthyle 4:1) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pale. Le spectre IR (chloroforme) présente une

  
 <EMI ID=26.1>  

  
 <EMI ID=27.1> 

  
100 mg de tungstate de sodium dissous dans 0,5 ml d'eau. On ajoute en une portion 11 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Il n'y a pas

  
de dégagement de chaleur immédiat mais, après quelques minutes,

  
une réaction exothermique démarre. On maintient la température audessous de 30[deg.]C en refroidissant dans l'eau glacée et on laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 20 h. On refroidit

  
 <EMI ID=28.1> 

  
on lave et on sèche et on recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-hexane pour obtenir le composé recherché, F. 95-96[deg.]C. Le spectre IR (chloroforme) présente de fortes bandes à 1805, 1780,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
A une solution agitée refroidie (10[deg.]C) de 12 g (0,05 mole) de pénicillanate de potassium et 100 mg de tungstate de

  
 <EMI ID=30.1> 

  
d'hydrogène à 30%. Pendant l'addition des premiers 5 ml, il y a dégagement de chaleur et la température est maintenue au-dessous

  
de 30[deg.]C par refroidissement dans l'eau glacée. On laisse reposer

  
le mélange à la température ambiante pendant 20 h et on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On sature le mélange par le chlorure de sodium et on ajuste le pH à 1,5 par l'acide chlorhydrique concentré sous 50 ml d'acétate d'éthyle.On sépare les couches et on extrait la phase aqueuse par deux fois

  
25 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis et on élimine le solvant sous vide. On lave le résidu cristallin par l'hexane pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 154[deg.]C (décomposition).

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=31.1>  A une solution agitée de 2,5 g (0,01 mole) de pénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml d'éther, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0&#65533;25 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 jours à température ambiante, puis on élimine l'éther sous vide et on sépare les cristaux par filtration, on lave par l'eau, puis par le propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores,

  
F. 96-97[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle

  
 <EMI ID=32.1> 

  
cillanate de chlorométhyle et 0,5 g de bromure de tétrabutylammonium dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% et 40 mg de tungstate de sodium dans 0,25 ml d'eau. On maintient

  
 <EMI ID=33.1> 

  
agitation pendant 2 jours à température ambiante, on élimine le dichlorométhane sous vide, et on extrait le résidu par l'éther. On évapore la phase éthérée sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice (hexane-acétate d'éthyle 3:2) pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-97[deg.]C.

  
EXEMPLE 5

  
1,1-Dioxopénicillanate de chlorométhyle

  
 <EMI ID=34.1> 

  
et on lave au propanol-2 froid pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 96-97[deg.]C. 

  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=35.1> 

  
obtient le composé recherché sous forme d'une substance huileuse que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.

  
B - 1,1-Dioxopénicillanate de 1-chloroéthyle

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 1C, mais en remplaçant le pénicillanate de chlorométhyle par le pénicillanate de 1-chloroéthyle préparé selon A ci-dessus, on obtient le composé recherché sous forme d'un mélange cristallin des deux diastéréoisomères.

  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=36.1> 

  
de sodium aqueux 0,5 M puis 4 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. Après environ 5 min, la température s'élève progressivement à 50[deg.]C et on maintient le mélange à cette température pendant 2 h. Après refroidissement par la glace, on détruit l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium et on amène le mélange à siccité sous vide. On extrait le résidu par 50 ml d'éther et on évapore l'extrait sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éther-éther diisopropylique pour obtenir le composé recherché sous forme de

  
 <EMI ID=37.1> 

  
A une solution de 1,41 g (5 millimoles) de 1,1-dioxopénicillanate de chlorométhyle dans 25 ml de diméthylformamide, on  <EMI ID=38.1> 

  
potassium et on agite le mélange à la température ambiante pendant
18 h. Après dilution par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange par quatre fois 25 ml d'eau, on sèche et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne sèche de gel de silice (acétate d'éthyle-éther de pétrole 8:2) pour obtenir le composé recherché sous forme d'une mousse légèrement jaunâtre.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=39.1> 

  
En suivant le mode opératoire de l'exemple 8, mais en remplaçant le phénoxyméthylpénicillanate de potassium par le 6-(D-aamino,a-phénylacétamido)-pénicillanate de potassium, on obtient le composé recherché sous forme d'une mousse incolore.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
On utilise le tétraméthylsilanne comme étalon externe.

  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=41.1> 

  
On acidifie a pH 3,4 par l'acide chlorhydrique une solution agitée de 288 g (1 mole) de pénicillanate de morpholine dans 1 litre d'eau, après quoi on ajoute 12,5'g de tungstate de sodium. On ajoute par portions 330 ml (3,3 moles) de peroxyde d'hydrogène a 30% en environ 4 h, en maintenant la température au-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
l'excès de peroxyde d'hydrogène par le bisulfite de sodium. On

  
 <EMI ID=43.1> 

  
l'acide chlorhydrique, après quoi on extrait le mélange par trois fois 1 litre d'acétate d'éthyle. Après séchage, on concentre la

  
 <EMI ID=44.1>   <EMI ID=45.1> 

  
EXEMPLE 11

  
l,l-Dioxopénicillanate de potassium

  
On chauffe une solution de 23,3 g (0,1 mole) d'acide

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de vapeur. On ajoute une solution de 10 g d'acétate de potassium

  
 <EMI ID=47.1> 

  
par grattage. Après repos pendant environ 10 min, on sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'éthanol et à l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores.

  
EXEMPLE 12

  
 <EMI ID=48.1> 

  
On obtient un sel de potassium cristallisé du composé ci-dessus par addition d'une quantité équimola ire de 2-éthylhexanoate de potassium 0,8 M dans l'acétone à une solution agitée d'acide

  
 <EMI ID=49.1> 

  
late de chlorométhyle. Après agitation pendant 24 h, on ajoute 100 ml d'éther et on lave le mélange par 100 ml et par 50 ml d'eau. On sèche la couche organique et on l'amène à siccité sous vide pour obtenir le composé recherché sous forme d'une huile jaune pale.

  
Le spectre IR (CECI...) présente une forte bande large
-1  centrée à 1765 cm .

  
 <EMI ID=50.1> 

  
A une solution agitée de 3,14 g (0,01 mole) du composé obtenu sous A dans 25 ml d'éthanol à 96%, on ajoute 2,2 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%,puis 1 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à environ 35[deg.]C en 10 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 50 ml d'eau et on élimine l'éthanol sous vide. On extrait l'huile séparée par l'acétate d'éthyle, on sèche et on évapore à siccité sous vide. On recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir le composé recherché sous forme de cristaux incolores, F. 103-104[deg.]C.

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(s); 1,47 (s); 1,62 (s); 3,52 (m); 4,47 (s); 4,70 (m); 5,73 (d, J=6 Hz); 5,98 (d, J-6 Hz).

  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=52.1> 

  
A une suspension agitée de 4,61 g (0,01 mole) de 4-toluèneculfonate de 6-aminopénicillanate d'acétoxyméthyle dans

  
 <EMI ID=53.1> 

  
d'eau, on ajoute 3,45 g (0,05 mole) de nitrite de sodium et 1,90 g
(0,01 mole) d'acide 4-toluènesulfonique, ce dernier étant ajouté en trois portions égales à intervalles de 5 min. Après agitation à

  
 <EMI ID=54.1> 

  
sèche et on la concentre sous vide jusqu'à environ 40 ml. On ajoute, en agitant, 2 ml de méthanol et 0,2 ml d'éthérate de trifluorure

  
de bore, ce qui provoque immédiatement un dégagement d'azote. Après

  
 <EMI ID=55.1> 

  
potassium aqueux 0,2 14. On sépare la couche organique, on la lave par 2 fois 5 ml de chlorure de sodium aqueux saturé, on sèche et on évapore sous vide. On purifie l'huile résiduelle par chromato-graphie sur gel de silice (acétate d'éthyle-hexane 3:7) pour obtenir le compose recherché pur sous forme d'une huile jaune paie.

  
 <EMI ID=56.1> 

  
A une solution agitée de 0,72 g (0,0024 mole) du composé obtenu sous A dans 6 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute

  
0,52 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% puis 0,24 ml de tungstate de sodium aqueux 0,5 M. La température s'élève à 36[deg.]C en 5 min. Après agitation pendant 20 h, on ajoute 20 ml d'eau et on élimine le tétrahydrofuranne sous vide. On traite le résidu par l'acétate d'éthyle pour obtenir une huile jaunâtre que l'on purifie par chromatographie sur gel de silice (éther) pour donner une huile qui cristallise dans l'éther en donnant le composé recherché sous forme de cristaux inco-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
J=l,5 Hz) et 5,72-5,91 (ABq, J-5,8 Hz).

  
Il est entendu que l'invention n'est pas limitée

  
 <EMI ID=58.1> 

  
tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. 

REVENDICATIONS

  
1. Procédé pour la production de composés de formule générale

  

 <EMI ID=59.1> 


  
 <EMI ID=60.1> 

  
groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé, en particulier un groupe carboxy estérifié; ou leurs sels dans le cas où R2 est un groupe carboxy ou contient un groupe basique ou acide, caractérisé en ce

  
que l'on soumet un composé de formule

  

 <EMI ID=61.1> 


  
 <EMI ID=62.1> 

  
d'hydrogène en présence d'un catalyseur au tungstène ou au molybdène.

Claims

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée dans un solvant convenable à une température comprise entre le point d'ébullition du solvant utilisé <EMI ID=63.1>

ambiante, de préférence entre 20 et 30[deg.]C.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le catalyseur est utilisé sous forme d'un sel. 4. Procédé selon la reyendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=64.1>

6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il se forme un sel d'un composé de formule I.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce

<EMI ID=65.1>

9. Nouveaux composés utiles comme intermédiaires dans le procédé selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule

<EMI ID=66.1>

x) oxydation selon l'invention

<EMI ID=67.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle et

X représente un atome d'halogène.

10. Procédé de préparation de dérivés de l'acide 1,1-dioxopénicillanique et dérivés ainsi obtenus, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.