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La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de la forme
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dans laquelle
R est un radical benzhydryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxy;
R' est identique à R ou est un radical alcoyle n'ayant pas plus de six atomes de carbone, un radical phényle ou un radical benzyle.
Les diéthers, répondant à la formule précédente, ont une action remarquable dans les cas d'allergie.
Les produits sont obtenus par réaction des éthers mixtes halo-
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génés de la forme R-0-OH 2CH2-Hal ou R' -ü-GH2CH2-Hal1..sur des éthers dérivés de la pipérazine tels que .
NH(C HS)NCH2CH OR' ou ROCH2CH2N(C4H8)NH. Dans ces formules R et R' ont la même signification que plus haut et Hal désigne un atome d'halogène.
Les composés ainsi préparés peuvent être transformés en dichlorhydrates par dissolution dans l'éthanol et traitement par l'acide chlorhydrique gazeux. Le dichlorhydrate précipite après addition d'un excès d'éther éthylique ; on le redissout dans un minimum d'alcool et ajoute lentement de l'éther jusqu'à début de cristallisation.
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Exemple 1. 1-(2-v-c±lorobenzhvdrvloxzéthvl)-±-(2-benzzloxréÉhvl)- pipérazine.
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Un mélange de 0,1 mole de 1-2-hydroxyéthyl)-4-carbéthoxy-pipé- razine et de chlorure de p-chlorobenzhydryle est chauffé à 150-160 C pendant 3 heures.
La masse est reprise par une solution'diluée de soude caustique et extraite au benzène. La solution benzénique est évaporée et le résidu
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distillé sous vide. On recueille 0,08 mole de l-(2-p-chlorobenzhydryloxyBtbyl)*- 4-carbéthoxy-pipérazine de P.Ebull. 210-215 C/0,01 mm Hg. Ce produit est déoarboxylé par chauffage à reflux pendant 48 heures avec une solution alcoolique contenant 10%'de potasse caustique. On obtient ainsi 0,072 mole
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de 1-(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl) -pipérazine de P.Ebull. 175-1800C/O,,Olmm ig.
Un mélange de 0,072 mole de lr(2-p-chlorobenzhydryloxyéthyl)- pipérazine et de 0,072 mole d'éther mixte 2-chloréthyl-benzylique est chauffé à 150 C pendant 2 heures.
Après refroidissement, la masse est reprise avec agitation par 100 cm3 d'une solution aqueuse à 15% de soude caustique et extraite au benzène. La solution benzénique est lavée à l'eau et puis concentrée. Le ré-
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sidu est distillé sous vide poussé. On recueille la 1-(2-p-chlorobenzhy+ dryloéthyl)-4-(2-benzyloxyéthyl) pipérazine. P.bul7¯. 220-230G/0,07 mm Hg.
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Le dichlorhydrate se prépare comme il est dit plis haut.
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Exemple 2. 1-(2-p-méthoxvbenzhYdrvloxvéthvl)-4-(2-benzYloxv- éthYl)-pipérazine.
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On fait réagir l'éther mixte 2-chloréthyl-benzylique sur un excès de pipérazine pendant 6 heures à 150-160 C. La masse est reprise par une solution alcaline et extraite à l'éther. Par distillation on sépare la pipérazine en excès et le produit de condensation monosubstitué 1-(2-ben- zyloxy-éthyl)-pipérazine qui bout à 132-133 C sous 1,5 mm Hg.
Un mélange de 0,1 mole de 1-(2-benzyloxyéthyl)-pipérazine et de 0,1 mole d'éther mixte de 2-chloréthanol et de p-méthoxybenzyhydrol (P.Ebull.
150-151 C/0,1 mm Hg) est chauffé à 150 C pendant une heure.
Après refroidissement la masse est traitée comme il est dit plus
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haut. On obtient par distillation la 1-(2 p-méthoxybenzhydrylox,yéthyl) t,.- (2-benzyloxyéthyl)-pipérazine dont le point d'ébullition est de 248 C sous 0,01 mm Hg.
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Exemple 3. 1-(2-benzhvdrYloxvéthvl)-4-(2-phénoxvéthvl)-pipérazine et 1.4 bis-(2benzhydryloxêthyl, xibérazine.
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On fait réagir l'éther mixte de 2-chloréthanol et de benzhydrol sur un excès de pipérazine anhydre comme il est dit dans l'exemple 2. Après
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lavage par une solution[àcaline et extraction au benzène, on distille sous vide poussé et on-sep are d'abord la 1-(2-benzhydryloyéthyl) pipéraz,ne bouillant à 1$0 1$5 G%1,5 mm Hg et ensuite la 1,4-bis-(2-benzhydryloxy- éthyl),-pipérazine bouillant à 250-255C/0,01 mm Hg. Ce composé, dont le point de fusion est de 106 C (après recris-
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tallisation dan1!:¯l' alcool), peut être transformé en dichlorhydrate de manière connue.
Un mélange de 1 ; benzhydryloxyéthyl) pi.pérazine et d'éther mix- te 2-chloréthyl-phénylique est chauffé à 150 C pendant 2 heures.
En opérant comme il est dit .dans les exemples précédents, on ob-
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tient la 1-(2 laenzhydryloxyéthyl) 4-( p3a.énoéthy.) pipérazine de P.Ebull.
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205-210 o/o,005 mm Hg dont on prépare le dichlorhydrate de la manière indiquée plus haut.
Exemple 4. 1-(2-benzhydrYloxvéthyl)-4-(2-(2'-éthylbutoxv)- éthyq-piDérazine.
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On emploie la 1-(2-benzbydrylozyéthyl)-pipérazine et l'éther mixte de 2-brométhanol et de 2-étbylbutanol.
Le processus est le même que celui de l'exemple 1.
Le point d'ébullition du produit de condensation est de 220 C/ 0,05 mm Hg.
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The present invention relates to a process for preparing compounds of the form
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in which
R is a benzhydryl radical optionally substituted by a halogen atom or an alkyloxy radical;
R 'is identical to R or is an alkyl radical having not more than six carbon atoms, a phenyl radical or a benzyl radical.
The diethers, responding to the previous formula, have a remarkable action in cases of allergy.
The products are obtained by reaction of mixed halo- ethers
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generated from the form R-0-OH 2CH2-Hal or R '-ü-GH2CH2-Hal1..on ethers derived from piperazine such as.
NH (C HS) NCH2CH OR 'or ROCH2CH2N (C4H8) NH. In these formulas R and R 'have the same meaning as above and Hal denotes a halogen atom.
The compounds thus prepared can be converted into dihydrochlorides by dissolution in ethanol and treatment with gaseous hydrochloric acid. The dihydrochloride precipitates after addition of an excess of ethyl ether; it is redissolved in a minimum of alcohol and slowly added ether until the start of crystallization.
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Example 1. 1- (2-v-c ± lorobenzhvdrvloxzéthvl) - ± - (2-benzzloxreÉhvl) - piperazine.
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A mixture of 0.1 mole of 1-2-hydroxyethyl) -4-carbethoxy-piperazine and p-chlorobenzhydryl chloride is heated at 150-160 C for 3 hours.
The mass is taken up in a dilute solution of caustic soda and extracted with benzene. The benzene solution is evaporated and the residue
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vacuum distilled. 0.08 mol of 1- (2-p-chlorobenzhydryloxyBtbyl) * - 4-carbethoxy-piperazine is collected from P.Ebull. 210-215 C / 0.01 mm Hg. This product is deoarboxylated by heating under reflux for 48 hours with an alcoholic solution containing 10% of caustic potassium hydroxide. This gives 0.072 mole
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of 1- (2-p-chlorobenzhydryloxyethyl) -piperazine from P.Ebull. 175-1800C / O ,, Olmm ig.
A mixture of 0.072 mol of 1r (2-p-chlorobenzhydryloxyethyl) - piperazine and 0.072 mol of 2-chlorethyl-benzyl mixed ether is heated at 150 ° C. for 2 hours.
After cooling, the mass is taken up with stirring in 100 cm3 of a 15% aqueous solution of caustic soda and extracted with benzene. The benzene solution is washed with water and then concentrated. The re-
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sidu is distilled under high vacuum. 1- (2-p-chlorobenzhy + dryloethyl) -4- (2-benzyloxyethyl) piperazine is collected. P.bul7¯. 220-230G / 0.07mm Hg.
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The dihydrochloride is prepared as it says high folds.
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Example 2. 1- (2-p-méthoxvbenzhYdrvloxvéthvl) -4- (2-benzYloxv- ethYl) -piperazine.
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The mixed 2-chlorethyl-benzyl ether is reacted with an excess of piperazine for 6 hours at 150-160 ° C. The mass is taken up in an alkaline solution and extracted with ether. By distillation, the excess piperazine and the monosubstituted condensation product 1- (2-benzyloxy-ethyl) -piperazine which boils at 132-133 C under 1.5 mm Hg are separated off.
A mixture of 0.1 mole of 1- (2-benzyloxyethyl) -piperazine and 0.1 mole of mixed ether of 2-chlorethanol and p-methoxybenzyhydrol (P.Ebull.
150-151 C / 0.1 mm Hg) is heated to 150 C for one hour.
After cooling the mass is treated as it says more
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high. 1- (2 p-methoxybenzhydrylox, yethyl) t, .- (2-benzyloxyethyl) -piperazine is obtained by distillation, the boiling point of which is 248 C at 0.01 mm Hg.
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Example 3. 1- (2-benzhvdrYloxvéthvl) -4- (2-phenoxvéthvl) -piperazine and 1.4 bis- (2benzhydryloxethyl, xiberazine.
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The mixed ether of 2-chlorethanol and benzhydrol is reacted with an excess of anhydrous piperazine as described in Example 2. After
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washing with a alkaline solution and extraction with benzene, distilled under high vacuum and the 1- (2-benzhydryloyethyl) piperaz are separated first, not boiling at 1 $ 0 1 $ 5 G% 1.5 mm Hg and then 1,4-bis- (2-benzhydryloxy-ethyl), - piperazine boiling at 250-255C / 0.01 mm Hg. This compound, whose melting point is 106 C (after recrystallization
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tallization dan1!: ¯ alcohol), can be converted into the dihydrochloride in a known manner.
A mixture of 1; benzhydryloxyethyl) pi.perazine and 2-chlorethyl-phenyl mixed ether is heated at 150 ° C. for 2 hours.
By operating as it is said in the preceding examples, one obtains
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holds 1- (2 laenzhydryloxyethyl) 4- (p3a.énoéthy.) piperazine from P.Ebull.
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205-210 o / o, 005 mm Hg, of which the dihydrochloride is prepared as indicated above.
Example 4. 1- (2-benzhydrYloxvethyl) -4- (2- (2'-ethylbutoxv) - ethyq-piDerazine.
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1- (2-Benzbydrylozyethyl) -piperazine and the mixed ether of 2-bromethanol and 2-etbylbutanol are used.
The process is the same as that of Example 1.
The boiling point of the condensation product is 220 C / 0.05 mm Hg.