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Procédé de préparation de nouveaux éthers-sels basiques d'acides
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1-arj;1-cyclopentane-1-monot?Lio-carboxyliques.
La présente invention a pour objet la préparation d'éthers-
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sels basiques d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxyliques de formule générale I, doués de remarquables propriétés thérapeu- tiques. Dans ladite formule
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou méthoxylique, n un nombre entier de 2 à 6 inclusivement, m un nombre entier, au minimum 4 et
Am le radical d'une amine aliphatique, cyclo- aliphatique ou hétérocyclique secondaire.
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Dans la précédente définition l'expression "aniines hétéro- cycliques secondaires" s'applique à des composés hétérocycliques contenant un groupe aminogène endocyclique, tels que, par exeùi- ple la pipéridine ou la. morpholine.
Nous avons découvert que les éthers-sels basiques de formule I peuvent s'obtenir en condensant des acides 1-aryl-cyclopentane-1- carboxyliques de formule II ou leurs dérivés fonctionnels suscep- tibles de réagir avec des amino-alcools de formule III ou leurs dérivés fonctionnels, susceptibles de réagir; l'un des deux coin- posants doit alors se présenter sous forme de dérivé de l'hydrogè- ne sulfuré, capable de réagir (d'une part, par exemple, on choi- sira l'acide monothio-carboxylique, l'éther-sel de l'acide monothio- carboxylique ou, d'autre part un mercaptan).
On pourra donc faire réagir soit un acide l-aryl-cyclopentane- 1-carboxylique (II) ou un de ses dérivés fonctionnels, susceptibles de réagir avec un mercaptan substitué à l'aide d'une base, de formule IV ou un de ses sels métalliques, soit un acide monothio- carboxylique de formule V, ses sels ou éthers-sels avec un composé de formule VI dans laquelle
X représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou sulfhydryle.
Pour illustrer le présent procédé nous enumérerons ci-après quelques-unes des réactions possibles: le chlorure d'un acide carboxylique de formule II est traité avec un mercaptan substitué par un groupe aminogène, de formule IV.
A la place du chlorure d'acide on peut aussi faire réagir avec le mercaptan un autre'halogénure acide, l'anhydride ou l'acide libre, en ajoutant de préférence à ce dernier des catalyseurs d'éthérifi- cation. Au lieu de marcaptan libre on pourra utiliser sas sels métalliques.
Une méthode d'exécution du présent procédé, suivie de préfé- rence consiste à faire réagir le chlorure de l'acide 1-aryl-cyclo-
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pentane-1 -carboxylique avec une quantité équimoléculaire de mer- captan basique (IV.) en présence ou absence de solvants organiques inertes tels que l'éther, le benzène, le dioxane ou l'acétorie, à la température ordinaire. A de plus hautes températures la réac- tion s'accomplit plus rapidement. Lette méthode produit directe- ment les hydrochlorures des nouvelles bases.
De plus on peut transposer des éthers-sels d'aciaes carboxy- liques de formule générale II avec des alcools, des phénols, des mercaptans et âes thiophénols par chauffage avec des mercaptans substitués à l'aide de bases, de formule IV, avantageusement en présence de catalyseurs tels que, par exemple, les mercaptures de sodium correspondants.
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Des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxyliquas et leurs sels réagissent avec des alcalamines halogénées de formule VII en provoquant la formation d'éthers-sels de formule I. Les mêmes éthers-sels de formule I sont obtenus par éthérification
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d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxyliques avec des amino-alcools de formule III et par alcoolyse d'éthers-sels al- coyliques ou aryliques des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monothio- carboxyliques à l'aide d'amino-alcools de formule III.
'Un autre procédé consiste à faire réagir des éthers-sels susceptibles de réagir tels que, par exemple, les éthers-sels hydro-halogéniques, sulfuriques ou aryl-sulfoniquea d'éthers-
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sels hydroxy-alcoyliques d'acides 1-aryl-cyclopentane-1-iùonotlio- carboxyliques de formule VIII avec des amines secondaires HAm.
Dans la précédente formule
Z représente le radical résultant de l'éthérification d'un groupe hydroxyle avec des acides hydro-halogéni- ques, sulfuriques, arylsulfoniques ou acides similaires.
Avec des aminés tertiaires au lieu d'amines secondaires, on ob- tiendra les sels quaternaires des éthers-sels basiques de for- mule I
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Les éthers-sels de formule VIII servant de produits de départ à ce procède peuvent être préparés, par exemple à partir
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des sels des acides 1-aryl-cyclopentane-1-monotnio-carboxyliques mis en réaction avec des composés de formule suivante halogène - CNH2n Z .
Les nouveaux éthers-sels de formule 1 forment avec des acides inorganiques et organiques des sels en général solubles dans l'eau; avec des éthers-sels susceptibles de réagir d'alcools aliphatiques ou araliphatiques, tels qu'halogénures alcoyliques, sulfates dialcoyliques ou halogénures aralcoyliques, les nouveaux éthers-sels se convertissent en sels quaternaires.
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Les acides nonothio-carboxyliques suivants, correspondant à la formule générale V peuvent être donnés comme exemples : acide l-phényl-cyclopentane-l-monothio-carboxylique, acide
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l-(2'-tolyl)-'cyclopentane-l-monothio-carboxylique ainsi que les composés isomères substitués en position 3' ou 4', l'acide 1-(à'.4'-diuéthyl-phényl) - cyclopentane-1-monothio-carboxylique et ses isomères, l'acide 1-('-ûnisyl)-cyclcpentane-1-ronothio- carboxylique ainsi que les acides substitués en position 3' ou 4', correspondants, les acides 1-(3'.4'-diméthoxy-phényl)-cyclo- pentane-1-rsonothio-carboxylique, 1-(5'-méthyl-4'-méthoxy-phényï)- cyclopentane-l-monothio-carboxylique, etc.
Comme amines aliphatiques, cycloaliphatiques et hétérocycli- ques secondaires, correspondant à la formule H-Am on peut mention- ner par exemple les diméthyl-, diéthyl-, dipropyl-, di-isopropyl- amines, la di-allylamine, la méthyl-éthylamine,, la cyclopentyl-
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éthylamine, la cyclol16xyl-[jéthyl-aflline, la pipéridine, la pyrrolidine, la morpholine et composés analogues.
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- CnH2n représente un radical d'hydrocarbure ali-
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phatiaue bivalent, -car exemple : -C2-#IZ-; CH-Gi -G1"'-;
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La présente invention est illustrée par les exemples suivants. Les parties se comprennent en poids. Les températures sont données a l'échelle centigrade. Les points de fusion sont corrigés. temple 1.
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Hydrochlorure de l'ester -diéthyl-amino-éthylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-l-monothio-carboxylique de formule IX.
20,85 Parties de chlorure de l'acide phényl-cyclo- pentane-carboxylique dissoutes dans 120 parties de benzène al- solu sont introduites goutte à goutte, tout en remuant dans
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une solution de 26,6 parties de -diéthyl-aàuino-éthyl-moeicaptan dissoutes dans 120 parties de benzène absolu. La température s'élève de 30-40 . Le mélange réactionnel est ensuite porté à l'ébullition durent quelques minutes à reflux, refroidi avec de la glace ; leprécipité est filtré par aspiration et lavé au benzène absolu. On môle les deux solutions de benzène, lave à l'eau, sèche et évapore le benzène. Le résidu ayant une tempéra- ture d'ébullition de 122-123 sous U,03 mm. de pression est la base désirée.
Pour obtenir l'hydrochlorure, la base est dissoute dans de l'éther absolu et traitée avec la quantité équivalente
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d'acide chlorhydrique en solution dans de l'éther. Le sel précipite et est isolé par aspiration. Après recristallisation dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol il fond à une température de 138-140 .
La base obtenue donne avec de l'acide sulfurique, phosphorique, acétique, citrique et maléique des sels solubles dans l'eau.
En la chauffant avec du bromure d'éthyle en excès on obtient le sel quaternaire sous forme de cristaux incolores, facilement solubles dans l'eau, d'un point de fusion de 175-175 .
Exemple ;.
Hydrochlorure de l'ester -diéthyl-amino-éthylique de l'acide 1-(4'-tolyl)-cyclopentane-1-monothio-carboxylique de formule X.
22,25 Parties de l-(p-tolyl)-cyclopentane-l-carboxy- chlorure dissoutes dans 25 parties de benzène absolu sont intro- duites dans une solution de 19,0 parties de ss -diethyl-amino- éthyl-mercaptan et de 12 parties de benzène, tout en refroidis- sant avec de la glace. Après avoir laissé reposer durant plu- sieurs heures on ajoute de la soude caustique a 1J% et extrait à l'éther; la solution d'éther et de benzène est lavée à l'eau et séchée. Après avoir distillé le solvant on obtient un produit, la base désirée; elle bout à 140-142 sous 0,12 mm. de pression.
Le chlorhydrate de cette base, préparé d'après le procédé décrit dans l'exemple 1, fond à une température de 190-192 .
Suivant les indications de l'exemple 2 on peut, par exemple préparer aussi les composés suivants :
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1-('.4'-dinu thyl-phényl)-cyclopewtane-1-monothio-carboxy- diéthyl-arnino-éthylester de formule XI.
Température d'ébullition de la base: 151-156 sous 0,55 mm. de pression. - Point de fusion de l'hydrochlorure: 157-168 .
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1-(4' -méthoxy-phényï) -cyclopentane-l-monothio-'carboxy- P -di- éthyl-amino-éthy16ter de formule XII.
Température d'ebullition de la base: 145-1470 sous U,02 mm. de pression. - Point de fusion de l'hydrochlorure: 176-178 .
De plus les éthers-sels de formules XIII, XIV, XV (Eb.0.12:
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169-1710 ; F. de l'hydrochlorure: 155-1570, et XVI (#b. : 169-170 ; F. de l'hydrochlorvre: 135-136 .
Exemple 5.
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Hydrochlorure de l'ester 1 -diéthyl-amino-propyliCiue de l'acide 1-Z,hényl-cyclopc;ntane-1-lTorothio-car;oxßlialue de formule XVII.
20,85 Parties de 1-phényl-cyclopentane-1-carboxy- chlorure dissoutes dans 100 parties de benzène absolu sont in-
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troduites dans 14,7 parties de T-diétnyl-amino-propylmercaptan dissoutes dans 100 parties de benzène ab'solu. La. température s'élève a 30-40 . Le mélange est a.gité durant un certain temps encore, puis le benzène est évaporé et le résidu re- cristallise dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol.
L'hydrochlorure de la base désirée d'un point de fusion de 117-118 est ainsi obtenu directement.
On peut obtenir occasionnellement une autre forme du même hydrochlorure par cristallisation dans les mêmes sol- vants; elle fond à une température de 137-138 .
La base libre bout à une température de 135-137 sous 0,07 mm. de pression.
Si l'on utilise au lieu de 14,7 parties de [gamma] -di-
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éthyl-aruino-propylrnercaptan 14,7 parties deze -diméti1yl- r - àia1é'tnfil-amino-pro,Jylwercaptan, on obtient suivant le même procédé l'hydrochlorure de formule XVIII.
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Exemple 4.
Hydrochlorure de l'ester -éthylique
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de l'acide 1-phnyl-cyclopentane-lnonothio-carboxylilue,de formle XIX.
0,85 parties de 1-phényl-cyclopentane-i-carboxy- chlorure dissoutes dans 150 parties de benzène absolu sont in- troduites, tout en agitant, dans une solution de 10,5 parties de -diméthyl-amino-éthylmercaptan dans 150 partiesde benzène absolu. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition durant 10 minutes, refroidit et filtre par aspiration. On obtient ainsi
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l'hydrochlorure de l'ester -diméthyl-amino-éthylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-iùonothio-carboxylique d'un point de fusion de 166-1670.
Exemple5.
Hyârochlorure de l'ester (! -pipéridino-éthylique de
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l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-rionothio-carboxylique de formule XX.
On chauffe à l'ébullition, durant 18 heures,20,6 par-
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ties d'acide 1-phényl-cyclopentane-1-rnonothiocarboxylique (obtenu par la réaction de phényl-cyclopentane-carboxy-chlo- rure dans la pyridine avec du sulfure d'hydrogène. Point de fusion: 116-117 après cristallisation dans l'acétone) avec 16 parties de chlorure de -pipridino-éthyle et 20 parties de carbonate de potassium (anhydre) dans 65 parties d'acétone sèche. Après refroidissement, on filtre, évapore le solvant par distillation et distille le résidu. Le distillat est la base désirée. Son point.d'ébullition: 138-140 sous 0,07 mm. de pression. L'hydrochlorure de cette base fond à 187-1880.
Si l'on utilise au lieu de 16 parties de chlorure de -pipéridino-éthyle, 16,2 parties de chlorure de -morpholino-
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éthyle, 24 parties de bromure de S -diéthyl-amino-'butyle ou 30 parties de bromure de W -pipéridino-hexyle on obtiendra, sui- vant le mêmeprocédé les éthers-sels de formules XXI, XXII
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(F. de l'hydrochlorure: 125-126 ) et XXIII (F. de l'hydrochlo- rure: 116-1180).
Les procédés décrits dans les exemples sont susceptibles de nombreuses modifications. On peut utiliser d'autres solvants inertes tels que, par exemple, l'étner, le dioxane, les produits de la distillation du pétrole ou d'autres hydrocarbures. Les concentrations, les températures et temps de réaction peuvent de même varier entre certaines limites.
Exemple
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Ether-sel ii-diéthyl-amino-propylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-monothio-carboxylique. wô,6 parties d'éther-sel phénylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-carboxylique sont chauffés durant deux heures au bain d'huile à 120-1300 (température du bain d'huile), tout en absorbant l'humidité, avec 4,6 parties de
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sodium métallique et 73,5 parties de T -diéthyl-a.liIDo-propyl- mercaptan sec. L'excès de T -diéthyl-amino-propylmercaptan est ensuite éliminé par distillation au vide avec une trompe à eau et, après refroidissement, le résidu est extrait avec de l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau et extraite avec de l'acide chlorhydrique dilué.
On libère la base des extraits de chlorhydrate réunis avec de la soude caustique à 10%, la reprend avec de l'éther et sèche la solution éthé- rée avec du sulfate de sodium. Après avoir éliminé l'éther par distillation au bain-marie,, on obtient l'éther-sel [gamma] -di- éthyl-amino-propylique de l'acide 1-phényl-cyclopentane-1-thio- carboxylique fondant à 135-139 sous 0,12 mm. de pression.
L'hydrochlorure, préparé suivant l'exemple 1, fond a une tem- pérature de 137-1380 après avoir été recristallisé dans un mélange d'éther-sel acétique et de méthanol.
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Process for the preparation of new basic acid ethers
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1-arj; 1-cyclopentane-1-monot? Lio-carboxylic acids.
The present invention relates to the preparation of ethers
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basic salts of 1-aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acids of general formula I, endowed with remarkable therapeutic properties. In said formula
R1 and R2 each represent a hydrogen atom, a methyl or methoxylic group, n an integer from 2 to 6 inclusive, m an integer, at least 4 and
Am is the radical of a secondary aliphatic, cycloaliphatic or heterocyclic amine.
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In the previous definition, the expression "secondary heterocyclic aniines" applies to heterocyclic compounds containing an endocyclic amino group, such as, for example, piperidine or la. morpholine.
We have discovered that the basic ethers-salts of formula I can be obtained by condensing 1-aryl-cyclopentane-1-carboxylic acids of formula II or their functional derivatives capable of reacting with amino alcohols of formula III or their functional derivatives, capable of reacting; one of the two coinposants must then be in the form of a derivative of hydrogen sulfide, capable of reacting (on the one hand, for example, the monothio-carboxylic acid, ether -salt of monothiocarboxylic acid or, on the other hand, a mercaptan).
It is therefore possible to react either an 1-aryl-cyclopentane-1-carboxylic acid (II) or one of its functional derivatives, capable of reacting with a substituted mercaptan using a base, of formula IV or one of its metal salts, or a monothiocarboxylic acid of formula V, its salts or ethers-salts with a compound of formula VI in which
X represents a halogen atom, a hydroxyl or sulfhydryl group.
To illustrate the present process we will list below some of the possible reactions: the chloride of a carboxylic acid of formula II is treated with a mercaptan substituted by an aminogenic group, of formula IV.
Instead of the acid chloride, it is also possible to react with the mercaptan another acid halide, the anhydride or the free acid, preferably by adding etherification catalysts to the latter. Instead of free marcaptan we can use metal salts.
One method of carrying out the present process, preferably followed, is to react the chloride of 1-aryl-cyclo-acid.
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pentane-1-carboxylic with an equimolecular amount of basic mer-captan (IV.) in the presence or absence of inert organic solvents such as ether, benzene, dioxane or acetory, at room temperature. At higher temperatures the reaction proceeds more quickly. This method produces the hydrochlorides of the new bases directly.
In addition, it is possible to transpose ethers-salts of carboxylic acids of general formula II with alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols by heating with mercaptans substituted with bases, of formula IV, advantageously in presence of catalysts such as, for example, the corresponding sodium mercaptides.
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1-Aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxyliquas acids and their salts react with halogenated alkalamines of formula VII causing the formation of ether-salts of formula I. The same ether-salts of formula I are obtained by etherification
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of 1-aryl-cyclopentane-1-monothio-carboxylic acids with amino-alcohols of formula III and by alcoholysis of alkyl or aryl ethers-salts of 1-aryl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acids to l using amino alcohols of formula III.
Another method consists of reacting ethers-salts capable of reacting such as, for example, the hydro-halogen, sulfuric or aryl-sulfonic ethers-salts of ethers.
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hydroxyalkyl salts of 1-aryl-cyclopentane-1-iùonotlio-carboxylic acids of formula VIII with secondary amines HAm.
In the previous formula
Z represents the radical resulting from the etherification of a hydroxyl group with hydrohalogenic, sulfuric, arylsulfonic or similar acids.
With tertiary amines instead of secondary amines, the quaternary salts of the basic ethers-salts of formula I will be obtained.
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The ethers-salts of formula VIII serving as starting materials for this process can be prepared, for example from
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salts of 1-aryl-cyclopentane-1-monotnio-carboxylic acids reacted with compounds of the following formula halogen - CNH2n Z.
The new ethers-salts of formula 1 form, with inorganic and organic acids, salts which are generally soluble in water; with ethers-salts capable of reacting with aliphatic or araliphatic alcohols, such as alkyl halides, dialkyl sulphates or aralkyl halides, the new ethers-salts are converted into quaternary salts.
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The following nonothiocarboxylic acids, corresponding to the general formula V can be given as examples: 1-phenyl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acid,
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1- (2'-tolyl) - 'cyclopentane-1-monothiocarboxylic as well as isomeric compounds substituted in the 3' or 4 'position, 1- (to'.4'-diuethyl-phenyl) - cyclopentane- 1-monothiocarboxylic and its isomers, 1 - ('- ûnisyl) -cyclcpentane-1-ronothiocarboxylic acid as well as the acids substituted in position 3' or 4 ', corresponding, acids 1- (3'. 4'-Dimethoxy-phenyl) -cyclopentane-1-rsonothio-carboxylic, 1- (5'-methyl-4'-methoxy-phenyl) - cyclopentane-1-monothio-carboxylic, etc.
As secondary aliphatic, cycloaliphatic and heterocyclic amines corresponding to the formula H-Am, there may be mentioned, for example, dimethyl-, diethyl-, dipropyl-, di-isopropyl- amines, di-allylamine, methyl-ethylamine. ,, cyclopentyl-
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ethylamine, cyclol16xyl- [ethyl-aflline, piperidine, pyrrolidine, morpholine and the like.
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- CnH2n represents an ali- hydrocarbon radical
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bivalent phatiaue, -car example: -C2- # IZ-; CH-Gi -G1 "'-;
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The present invention is illustrated by the following examples. The parts are understood by weight. The temperatures are given on the centigrade scale. The melting points are corrected. temple 1.
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1-Phenyl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acid -diethyl-amino-ethyl ester hydrochloride of formula IX.
20.85 parts of phenyl-cyclopentanecarboxylic acid chloride dissolved in 120 parts of al-benzene are added dropwise, while stirring in
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a solution of 26.6 parts of -diethyl-aàuino-ethyl-moeicaptan dissolved in 120 parts of absolute benzene. The temperature rises from 30-40. The reaction mixture is then brought to the boil for a few minutes at reflux, cooled with ice; the precipitate is filtered off by suction and washed with absolute benzene. The two benzene solutions are molten, washed with water, dried and the benzene evaporated. The residue having a boiling temperature of 122-123 at 0.03 mm. of pressure is the desired base.
To obtain the hydrochloride, the base is dissolved in absolute ether and treated with the equivalent amount
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hydrochloric acid dissolved in ether. The salt precipitates and is isolated by suction. After recrystallization from a mixture of ether-acetic salt and methanol, it melts at a temperature of 138-140.
The base obtained gives with sulfuric, phosphoric, acetic, citric and maleic acid salts which are soluble in water.
By heating it with excess ethyl bromide, the quaternary salt is obtained in the form of colorless crystals, easily soluble in water, with a melting point of 175-175.
Example;.
1- (4'-tolyl) -cyclopentane-1-monothiocarboxylic acid -diethyl-amino-ethyl ester hydrochloride of formula X.
22.25 parts of 1- (p-tolyl) -cyclopentane-1-carboxy-chloride dissolved in 25 parts of absolute benzene are introduced into a solution of 19.0 parts of ss -diethyl-amino-ethyl-mercaptan and of 12 parts of benzene, while cooling with ice. After having left to stand for several hours, 1J% caustic soda is added and extracted with ether; the solution of ether and benzene is washed with water and dried. After having distilled off the solvent, a product is obtained, the desired base; it boils at 140-142 under 0.12 mm. pressure.
The hydrochloride of this base, prepared according to the process described in Example 1, melts at a temperature of 190-192.
According to the indications of Example 2, it is possible, for example, also to prepare the following compounds:
EMI6.1
1 - ('. 4'-dinu thyl-phenyl) -cyclopewtane-1-monothio-carboxy-diethyl-arnino-ethyl ester of formula XI.
Boiling temperature of the base: 151-156 under 0.55 mm. pressure. - Hydrochloride melting point: 157-168.
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1- (4 '-methoxy-phenyl) -cyclopentane-1-monothio-'carboxy-P -di- ethyl-amino-ethylter of formula XII.
Boiling temperature of the base: 145-1470 at U, 02 mm. pressure. - Hydrochloride melting point: 176-178.
In addition, the ethers-salts of formulas XIII, XIV, XV (Eb.0.12:
EMI7.2
169-1710; F. hydrochloride: 155-1570, and XVI (#b.: 169-170; F. hydrochlorvre: 135-136.
Example 5.
EMI7.3
Hydrochloride of 1-Diethyl-amino-propyl acid ester of 1-Z, henyl-cyclopc; ntane-1-lTorothio-car; oxßlialue of formula XVII.
20.85 parts of 1-phenyl-cyclopentane-1-carboxy-chloride dissolved in 100 parts of absolute benzene are included.
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troduced in 14.7 parts of T-diethyl-amino-propylmercaptan dissolved in 100 parts of absolute benzene. The temperature rises to 30-40. The mixture is stirred for a while more, then the benzene is evaporated off and the residue recrystallizes from a mixture of ether-acetic salt and methanol.
The hydrochloride of the desired base with a melting point of 117-118 is thus obtained directly.
Occasionally another form of the same hydrochloride may be obtained by crystallization from the same solvents; it melts at a temperature of 137-138.
The free base boils at a temperature of 135-137 under 0.07 mm. pressure.
If we use instead of 14.7 parts of [gamma] -di-
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ethyl-aruino-propylrnercaptan 14.7 parts deze -dimétil- r - alia1é'tnfil-amino-pro, Jylwercaptan, the hydrochloride of formula XVIII is obtained by the same process.
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Example 4.
Ethyl ester hydrochloride
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1-phnyl-cyclopentane-lnonothio-carboxylilue acid, of form XIX.
0.85 parts of 1-phenyl-cyclopentane-i-carboxy-chloride dissolved in 150 parts of absolute benzene are introduced, while stirring, into a solution of 10.5 parts of -dimethyl-amino-ethyl mercaptan in 150 parts of absolute benzene. The mixture is then heated to the boil for 10 minutes, cooled and filtered by suction. We thus obtain
EMI8.2
1-phenyl-cyclopentane-1-iùonothio-carboxylic acid dimethyl-amino-ethyl ester hydrochloride with a melting point of 166-1670.
Example5.
Hyârochloride of the ester (! -Piperidino-ethyl
EMI8.3
1-phenyl-cyclopentane-1-rionothio-carboxylic acid of formula XX.
It is heated to the boil for 18 hours, 20.6 per
EMI8.4
parts of 1-phenyl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acid (obtained by the reaction of phenyl-cyclopentane-carboxy-chloride in pyridine with hydrogen sulphide. Melting point: 116-117 after crystallization in acetone) with 16 parts of -pipridino-ethyl chloride and 20 parts of potassium carbonate (anhydrous) in 65 parts of dry acetone. After cooling, it is filtered, the solvent evaporated off by distillation and the residue distilled off. The distillate is the desired base. Its boiling point: 138-140 under 0.07 mm. pressure. The hydrochloride of this base melts at 187-1880.
If one uses instead of 16 parts of -piperidino-ethyl chloride, 16.2 parts of -morpholino- chloride
EMI8.5
ethyl, 24 parts of S -diethyl-amino-'butyl bromide or 30 parts of W -piperidino-hexyl bromide, following the same process, the ethers-salts of formulas XXI, XXII will be obtained.
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(F. hydrochloride: 125-126) and XXIII (F. hydrochloride: 116-1180).
The methods described in the examples are susceptible to numerous modifications. Other inert solvents can be used such as, for example, eter, dioxane, products of the distillation of petroleum or other hydrocarbons. Concentrations, temperatures and reaction times can also vary within certain limits.
Example
EMI9.1
1-Phenyl-cyclopentane-1-monothiocarboxylic acid ii-diethyl-amino-propyl ether. wô, 6 parts of ether-phenyl salt of 1-phenyl-cyclopentane-1-carboxylic acid are heated for two hours in an oil bath at 120-1300 (oil bath temperature), while absorbing l moisture, with 4.6 parts of
EMI9.2
sodium metal and 73.5 parts of dry T -diethyl-a.liIDo-propyl-mercaptan. The excess of T -diethyl-amino-propylmercaptan is then removed by vacuum distillation with a water pump and, after cooling, the residue is extracted with ether. The ethereal solution is washed with water and extracted with dilute hydrochloric acid.
The base is freed from the combined hydrochloride extracts with 10% caustic soda, taken up in ether and the ethereal solution dried with sodium sulfate. After having removed the ether by distillation in a water bath, the ether-salt [gamma] -di- ethyl-amino-propylic acid of 1-phenyl-cyclopentane-1-thio-carboxylic acid is obtained, melting at 135 -139 under 0.12 mm. pressure.
The hydrochloride, prepared according to Example 1, melts at a temperature of 137-1380 after being recrystallized from a mixture of ether-acetic salt and methanol.