Procédé de préparation du benzilate de 3-hydroxy-pyrrolidines La présente invention a pour objet un procédé de préparation du benzilate de 3-hydroxy-pyrrolidines de formule
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dans laquelle RI est un groupe d'hydrocarbure alipha tique de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés obtenus par le procédé selon l'invention possèdent une nette activité du type de celle de la caféine et peuvent donc être utilisés comme analeptiques ou comme stimulants.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester alcoylique de l'acide benzilique avec une 3-hydroxy-pyrrolidine de for mule
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de préférence à chaud, en conditions anhydres, en présence d'un catalyseur alcalin tel que le sodium et d'un solvant qui forme un azéotrope avec l'alcool formé par la réaction. Parmi les solvants appropriés, on peut citer le benzène, le toluène, le chloroforme, le pentane, l'hexane et l'heptane. Pour les résultats optimum, on maintient le mélange réactionnel à la température de reflux pendant la réaction.
<I>Exemple 1</I> a) On soumet à une distillation azéotropique un mélange de 23 g de 1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine, 51,2 g de benzilate d'éthyle et de 150 ml de benzène, pour éliminer les traces d'eau, puis on ajoute 250 mg de sodium métallique à la solution résiduelle. On chauffe le mélange à reflux pendant huit heures, tout en chassant lentement l'azéotrope benzène-alcool formé. On refroidit le mélange résultant de la réac tion, on le traite avec 1 ml d'acide acétique et on le lave à l'eau.
On chasse le benzène par distillation et on distille le résidu sous vide pour obtenir le benzilate de 1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine désiré, à l'état d'huile visqueuse ; rendement<B>:</B> 44 g, soit 68 % ; P. E. 164-1701) C sous 0,2 mm.
b) On peut préparer selon la méthode a) ci-des sus le benzilate de 1-isopropyl-3-hydroxy-pyrroli- dine, P. E. 164-168 C (0,2 mm) ; le benzilate de 1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine, P. E. 175-176o C (0,3 mm) ; le benzilate de 1-allyl-3-hydroxy-pyrroli- dine, P. E. 179-180o C (0,3 mm) ; le benzilate de 1-n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine, P.
E. 184-1860 C (0,3 mm) ; le benzilate de 1-isobutyl-3-hydroxy-pyr- rolidine, P. E. 159-1650 C (0,1 mm) ; le benzilate de 1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrrolidine, P. E. 162-165o C (0,1 mm) ; et le benzilate de 1-tert.butyl-3-hydroxy- pyrrolidine, P. E. 158-168 C (0,1 mm), en partant du benzilate d'éthyle qu'on fait réagir avec la 1-iso- propyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P.
E. 98-C sous 13 mm) ; la 1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 1080 C sous 20 mm) ; la 1-allyl-3-hydroxy-pyrroli- dine (P. E. 1140 C sous 25 mm) ; la 1-n-butyl-3- hydroxy-pyrrolidine (P. E. 1300 C sous 32 mm) ; la 1-isobutyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 87-94 C sous 14 mm) ; la 1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrroline (P. E. <B>117-1200C</B> sous 24 mm) ; et la 1-tert.butyl-3- hydroxy-pyrrolidine (P. E. 98-100 C sous 14 mm), respectivement.
<I>Exemple 2</I> On soumet à une distillation azéotropique un mélange de 20g de 1-méthyl-3-hydroxy-pyrrolidine, 51 g de benzilate d'éthyle et 150 ml de benzène, pour en chasser les traces d'eau, puis on ajoute 250 mg de sodium métallique à la solution résiduelle. On chauffe le mélange à reflux pendant huit heures tout en chassant lentement l'azéotrope benzène-alcool formé. On fait refroidir le mélange des produits de réaction, on traite avec 1 ml d'acide acétique et on lave à l'eau.
On chasse le benzène sous vide et on obtient le benzilate de 1-méthyl-3-hydroxy-pyrrohdine désiré sous forme d'une huile visqueuse. Rendement: 30 g, P. E. 180-206() C sous 1,5-3,5 mm.
Les 3-hydroxy-pyrrolidines substituées en 1 par des restes aliphatiques inférieurs, utilisées comme matières de départ dans le procédé selon l'invention, peuvent être préparées par les méthodes suivantes 1) On peut préparer la 1-m6thyl-3-hydroxy-pyrroli- dine par la méthode décrite dans Ber,<I>61 B,</I> 263-268 (1928).
2) On peut préparer la n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine par la méthode décrite dans J. Am. Chem. Soc., 74, 2871-5 (<B>1</B>952).
3) Les autres composés dérivés de l'hydroxy-pyrro- lidine sont nouveaux et on peut les préparer par la méthode décrite ci-dessous, appliquée à la 1-éthyl-3-hydroxy-pyrrolidine On a mélangé 429 g de 1,4-dichloro-3-butanol avec de l'éthylamine anhydre à 300 C, on a chauffé le mélange dans un autoclave à 105-1100 C pendant cinq heures, on a refroidi et on a dissous le produit recueilli dans 200 ml d'eau.
On a alors ajouté une solution de 395 g de potasse caustique dans 395 ml d'eau, on a refroidi le mélange, filtré et on a lavé séparément le solide au benzène. Le filtrat aqueux a alors été traité avec de la potasse caustique solide jusqu'à ce qu'une couche huileuse se sépare. On a séparé cette dernière et on a traité avec une nouvelle quantité de potasse jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'eau. Les couches aqueuses combinées ont été alors extraites avec les liqueurs benzéniques de lavage du chlorure de potassium ci-dessus, que l'on a alors ajouté à l'huile.
On a finalement fractionné sous vide ce dernier produit et obtenu la 1-éthyl-3-hydroxy- pyrrolidine sous forme d'huile dorée, P. E. 94-100 C (20 mm), nD =1,4662. Rendement<B>:</B> 255 g (74<B>%).</B>
On peut préparer les composés suivants par la méthode générale décrite ci-dessus 1-allyl-3-pyrrolidinol, P. E. 114o (25 mm), nD = 1,4789.
1-n-propyl-3-pyrrolidinol, P. E. 108 (20 mm), nD =1,4639.
1-isopropyl-3-pyrrolidinol, P. E. 98o (13 mm), nD =<B>1,4665.</B>
1-isobutyl-3-pyrrolidinol, P. E. 87-94 (14 mm), nD =1,458.
1-sec.butyl-3-pyrrolidinol, P. E. 117-120 (14 mm), nD =1,4695.
1-t.butyl-3-pyrrolidinol, P. E. 98-100 (14 mm), nD =1,4709.
Process for preparing 3-hydroxy-pyrrolidine benzilate The present invention relates to a process for preparing 3-hydroxy-pyrrolidine benzilate of formula
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wherein R1 is an aliphatic hydrocarbon group of 1 to 4 carbon atoms. The compounds obtained by the process according to the invention have a clear activity of the type of that of caffeine and can therefore be used as analeptics or as stimulants.
The process according to the invention is characterized in that an alkyl ester of benzilic acid is reacted with a 3-hydroxy-pyrrolidine of the formula
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preferably hot, under anhydrous conditions, in the presence of an alkaline catalyst such as sodium and of a solvent which forms an azeotrope with the alcohol formed by the reaction. Among the suitable solvents, there may be mentioned benzene, toluene, chloroform, pentane, hexane and heptane. For optimum results, the reaction mixture is maintained at reflux temperature during the reaction.
<I> Example 1 </I> a) A mixture of 23 g of 1-ethyl-3-hydroxy-pyrrolidine, 51.2 g of ethyl benzilate and 150 ml of benzene is subjected to an azeotropic distillation, to remove the traces of water, then 250 mg of metallic sodium are added to the residual solution. The mixture is heated at reflux for eight hours, while slowly removing the benzene-alcohol azeotrope formed. The mixture resulting from the reaction is cooled, treated with 1 ml of acetic acid and washed with water.
The benzene is distilled off and the residue is distilled in vacuo to give the desired 1-ethyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate as a viscous oil; yield <B>: </B> 44 g, or 68%; P. E. 164-1701) C under 0.2 mm.
b) 1-isopropyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P.E. 164-168 C (0.2 mm) can be prepared according to method a) above; 1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P. E. 175-176o C (0.3 mm); 1-Allyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P. E. 179-180o C (0.3 mm); 1-n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P.
E. 184-1860 C (0.3 mm); 1-isobutyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P. E. 159-1650 C (0.1 mm); 1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, P. E. 162-165o C (0.1 mm); and 1-tert.butyl-3-hydroxy-pyrrolidine benzilate, PE 158-168 C (0.1 mm), starting from ethyl benzilate which is reacted with 1-isopropyl-3- hydroxy-pyrrolidine (P.
E. 98-C at 13 mm); 1-n-propyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 1080 C under 20 mm); 1-allyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 1140 C at 25 mm); 1-n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 1300 C under 32 mm); 1-isobutyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 87-94 C under 14 mm); 1-sec.butyl-3-hydroxy-pyrroline (P. E. <B> 117-1200C </B> under 24 mm); and 1-tert.butyl-3-hydroxy-pyrrolidine (P. E. 98-100 C at 14 mm), respectively.
<I> Example 2 </I> A mixture of 20 g of 1-methyl-3-hydroxy-pyrrolidine, 51 g of ethyl benzilate and 150 ml of benzene is subjected to an azeotropic distillation, in order to remove the traces of water, then 250 mg of metallic sodium are added to the residual solution. The mixture is heated at reflux for eight hours while slowly removing the benzene-alcohol azeotrope formed. The mixture of reaction products is cooled, treated with 1 ml of acetic acid and washed with water.
The benzene is removed in vacuo and the desired 1-methyl-3-hydroxy-pyrrohdine benzilate is obtained as a viscous oil. Yield: 30 g, P. E. 180-206 () C at 1.5-3.5 mm.
The 3-hydroxy-pyrrolidines substituted in 1 with lower aliphatic residues, used as starting materials in the process according to the invention, can be prepared by the following methods 1) 1-methyl-3-hydroxy-pyrroli can be prepared. - dine by the method described in Ber, <I> 61 B, </I> 263-268 (1928).
2) n-butyl-3-hydroxy-pyrrolidine can be prepared by the method described in J. Am. Chem. Soc., 74, 2871-5 (<B> 1 </B> 952).
3) The other compounds derived from hydroxy-pyrrolidine are new and can be prepared by the method described below, applied to 1-ethyl-3-hydroxy-pyrrolidine 429 g of 1,4 were mixed. -dichloro-3-butanol with anhydrous ethylamine at 300 C, the mixture was heated in an autoclave at 105-1100 C for five hours, cooled and the collected product dissolved in 200 ml of water.
A solution of 395 g of caustic potassium hydroxide in 395 ml of water was then added, the mixture was cooled, filtered and the solid washed separately with benzene. The aqueous filtrate was then treated with solid caustic potassium hydroxide until an oily layer separated. The latter was separated and treated with a further quantity of potash until no more water separated. The combined aqueous layers were then extracted with the above benzene potassium chloride wash liquors, which were then added to the oil.
The latter product was finally fractionated under vacuum to obtain 1-ethyl-3-hydroxy-pyrrolidine as golden oil, m.p. 94-100 C (20 mm), nD = 1.4662. Yield <B>: </B> 255 g (74 <B>%). </B>
The following compounds can be prepared by the general method described above 1-allyl-3-pyrrolidinol, P. E. 114o (25 mm), nD = 1.4789.
1-n-propyl-3-pyrrolidinol, P. E. 108 (20 mm), nD = 1.4639.
1-isopropyl-3-pyrrolidinol, P. E. 98o (13 mm), nD = <B> 1.4665. </B>
1-Isobutyl-3-pyrrolidinol, P. E. 87-94 (14mm), nD = 1.458.
1-sec. Butyl-3-pyrrolidinol, P. E. 117-120 (14 mm), nD = 1.4695.
1-t.butyl-3-pyrrolidinol, P. E. 98-100 (14 mm), nD = 1.4709.