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DERIVES 0- (N-CARBOBENZOXYGLYCYL)-N-CARBOBENZOXYSERINES ET LEUR PROCEDE
DE PREPARATION.
La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux d'amino-acides et à un procédé de préparation de ces composés et plus particulièrement à des dérivés d'amino-aeides provenant de la sérine, à savoir les 0-(Ni. carbobenzoxyglycol)-N-carbobenzoxy-sérines, et à un procédé de préparation de ces composés.
Les O-(N-carbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy-sérines de l'invention possèdent la formule :
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dans laquelle R' est un groupe benzyle tel que le radical benzyle lui-mème, des radicaux benzyle contenant des substituants nucléaires tels que alcoyle, alcoxy, halogène, amino, nitro, etc, des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale au mpyon de radicaux alcoyle ou phényle et des radicaux benzyle substitués à la fois dans le noyau et dans la chaine latérale par les radicaux substituants ci-dessus, B étant de l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux.
'Conformément à l'invention, on prépare les O-(N-carbobenzoxyglycyl)-N¯carbobenzoxysérines de formule ci-dessus par mise en réaction d'un dérivé N-carbobenzoxy de la sérine de formule :
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avec un anhydride mixte de la N-carbobenzoxyglycine, R' ayant la même signification que ci-dessus. La transformation à laquelle se rapporte le procédé peut être schématiquement représentée comme ci-dessous. Bien entendu,, dans ces formules comme dans d'autres formules de composés susceptibles'd'exister
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sous des formes optiquement isomères, on-.comprendra dans la présente description, sauf indication contraire, uniquement l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif de ces composés chimiques.
Là même convention, en l'absence d'indications contraires, s'applique à la nomenclature chimique des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères qui apparaîtront dans la description. Ainsi, quand un terme chimique ne spécifie pas la forme optique représentée, il doit ètre pris dans son sens générique limité, c'est-a-dire comme désignant l'isomère lévogyre 1 ou l'isomère racémique dl.
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dans laquelle R' possède la même signification que ci-dessus et Z est un reste d'un anhydride mixte d'un acide comprenant des carbonates, des phosphites, des arsénites, des phosphates, des sulfates, des alcanoates et des aryloates.
Certains exemples représentatifs des anhydrides mixtes de la carbobenzoxyglycine utilisables dans le procédé sont les alcoyl-carbonates de carbobenzoxy-
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glycine, les phénylphosphates de carbobenzoxyglycine, les benzylphosphates de carbobenzoxyglycine, les diéthylarsenites de carbob-.nzoxiglycine$ le diéthyl- phosphate de carbobenzoxyglycine, l'anhydro-sulfate de carbobenzoxyglycine,
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l'anhydride benzoïque de carbobenzoxyg1ycine et l'anhydride acétique de carbobenzoxzglycine.,La réaction de l'anhydride mixte avec le dérivé N-carboben- zoxy de la sérine s'effectue au sein d'un solvant organique inerte tel qu'une cétone aliphatique inférieure, un éther aliphatique inférieur, un éther ou un hydrocarbure cyclique, à une température inférieure à 50 C environ,
en présence d'une amine organique tertiaire. On citera à titre d'exemples particuliers de solvants convenables l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, l'éther diéthylique,, le dioxano, le benzène et le toluène. On peut
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utiliser à titre d'amines tertiaires organiques, la triéthylamîne,, la triisoanylanine, la pyridine, la quinoléine, la N-éthyLnorpholine la T-éthylpipéridine, etc...
Les sels des 0-(-carbobenzox,glycyl)-N-carbobenzoxysérines peuvent se préparer par mise en réaction de l'acide livre avec un équivalent chimique d'un hydroxyde, carbonate, bicarbonate, oxyde, alcoxyde, amide, etc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.
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Les 0-(N-ca.rbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy-sérines suivant l'invention constituent des intermédiaires importants pour la préparation de l'fl-diazoacëtyl .(1)-sérïne et de l'0-diazoacétyl-(dl)-sétine qui possèdent des propriétés intéressantes et remarquables en -thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1.
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On ajoute 5,2 g. de ch10rocarbonate d'éthyle à une solution de 10 g. de carbobenzoxyglycine et 5,3 g, de triéthylamine au sein de 100 ce. d'acétate d'éthyle anhydre. On maintient au cours de l'addition la température à -5 C, puis on laisse reposer le mélangea réactionnel pendant trente minutes à.cette température, au cours desquelles il se forme un précipité blanc.
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On ajoute au mélange réactionnel une solution de lÀ,5 g. de U-carbobenzoxy-@)- sérine et 5,3 g. de triéthylamine dans 100 cc. d'acétate d'éthyle anhydre et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On chauffe finalement le mélange réactionnel à 40 C pendant deux heures puis on laisse reposer à 25 C pendant encore douze heures.
On épuise le mélange réactionnel au moyen de.trois portions d'eau. On acidifie la solution aqueuse à l'aide'd'acide chlorhydrique concentré et on précipite l'huile extraite au moyen d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on enlève l'agent desséchant par filtration.
On chasse l'acétate d'éthyle par .distillation du filtrat, ce qui donne une huile visqueuse qui, abandonnée au repos, se solidifie en donnant un verre dur.
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Le produit ainsi obtenu est la 0-(N-carbobanzoxyglycyL)-K-carbobenzoxy-(dl)- serine, de formule:
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Exemple,2.
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On ajoute 10,4 carbonate d'éthyle une solution On ajoute lOe4 de chlorocarbonate d'éthyla une solution bien agitée de 20 g. de carbobenzoxyglycine dans 200 ce. d'acétate d'éthyle anhydre en maintenant la température à -5 C. On agite le mélange réactionnel pendant trente minutes à -5 C, ce qui provoque la séparation d'une masse cristallisée blanche.
On ajoute au mélange réactionnel une solution de 23 g. de
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}I-carbobenzoxy-(1:)-sérine et 1056 g, de triéthylamine dans 200 cc, d'acétate d'éthyle sec et on laisse ce mélange retenir à la température ambiante. On chaiffe alors le mélange réactionnel à 40 C pendant deux heures, puis on laisse reposer pendant douze à seize heures à 25 C. On épuise le mélange réactionnel à trois reprises au moyen d'eau et on acidifie la solution aqueu- se au moyen d'acide chlorhydrique concentré. On extrait l'huile précipitée au moyen d'acétate d'éthyle et on sèche la solution au sein de ce solvant.
On enlève l'agent desséchant par filtration et on chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide. Le sirop résiduel ainsi obtenu se solidifie
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au repos en un verre dur. Ce produit est la 0-(N-carbo'benzarglycyl)-N-carbobenzoXY(1)-sérine, de formule :
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On peut préparer le sel de sodium de la N-(0-carlJobenzoxyglyeyl)- (1)-sérine par dissolution de 1 g. de l'acide libre au sein d'éthanol et addition d'une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité sous vide de manière à obtenir le sel de sodium désiré. Le remplacement du bicarbonate de sodium par une quantité équivalente d'hydroxyde de potassium donne le sel de
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potassium de la N-(0-carbobenzoxyglycyl)-iI-cariôobenzoxy-(1)-sérine.
Les dérivés N-carbobenzoxy de la sérine utilisée à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être produits
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par les procédés décrits dans Ber. 22, 1196 (1932) et J. Biol Chem. 1-l.6J 463 (1942) pour la préparation de la N-carbobenzow-(1)-sérine et de la N-carbobenzoxy-:() -sérine .
Les anhydrides mixtes de la N-carbobenzoxyglycine sont habi- tuellement produits in situ par des procédés similaires à ceux décrits pour
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la production des alco;1-carbonates de carbobenzoxyglycine dans les exemples précités.
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0- (N-CARBOBENZOXYGLYCYL) -N-CARBOBENZOXYSERINS DERIVATIVES AND THEIR PROCESS
OF PREPARATION.
The present invention relates to novel amino acid derivatives and to a process for the preparation of these compounds and more particularly to amino acid derivatives originating from serine, namely 0- (Ni. Carbobenzoxyglycol) - N-carbobenzoxy-serines, and to a process for the preparation of these compounds.
The O- (N-carbobenzoxyglycyl) -N-carbobenzoxy-serines of the invention have the formula:
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in which R 'is a benzyl group such as the benzyl radical itself, benzyl radicals containing nuclear substituents such as alkyl, alkoxy, halogen, amino, nitro, etc., benzyl radicals substituted in the side chain at the mpyon of radicals alkyl or phenyl and benzyl radicals substituted both in the ring and in the side chain by the substituent radicals above, B being hydrogen or an alkali or alkaline earth metal atom.
'In accordance with the invention, the O- (N-carbobenzoxyglycyl) -N¯carbobenzoxysérines of formula above are prepared by reacting an N-carbobenzoxy derivative of serine of formula:
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with a mixed anhydride of N-carbobenzoxyglycine, R 'having the same meaning as above. The transformation to which the process relates can be schematically represented as below. Of course, in these formulas as in other formulas of compounds likely to exist
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in optically isomeric forms, in the present description, unless otherwise indicated, only the levorotatory isomer (1) or the racemic isomer (dl) optically inactive of these chemical compounds will be understood.
The same convention, in the absence of any indication to the contrary, applies to the chemical nomenclature of the compounds capable of existing in optically isomeric forms which will appear in the description. Thus, when a chemical term does not specify the optical form shown, it should be taken in its limited generic sense, i.e. as denoting the levorotatory isomer 1 or the racemic isomer dl.
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wherein R 'has the same meaning as above and Z is a residue of a mixed anhydride of an acid comprising carbonates, phosphites, arsenites, phosphates, sulfates, alkanoates and aryloates.
Some representative examples of the mixed anhydrides of carbobenzoxyglycine usable in the process are carbobenzoxy- alkyl carbonates.
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glycine, carbobenzoxyglycine phenylphosphates, carbobenzoxyglycine benzylphosphates, carbob-.nzoxiglycine diethyl arsenites $ carbobenzoxyglycine diethylphosphate, carbobenzoxyglycine anhydro-sulfate,
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benzoic anhydride of carbobenzoxyg1ycin and acetic anhydride of carbobenzoxzglycine., The reaction of the mixed anhydride with the N-carbobenzoxy derivative of serine takes place in an inert organic solvent such as an aliphatic ketone. lower, a lower aliphatic ether, an ether or a cyclic hydrocarbon, at a temperature below approximately 50 C,
in the presence of a tertiary organic amine. Acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, diethyl ether, dioxano, benzene and toluene will be mentioned as specific examples of suitable solvents. We can
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use as organic tertiary amines, triethylamine, triisoanylanine, pyridine, quinoline, N-ethyLnorpholine, T-ethylpiperidine, etc ...
Salts of 0 - (- carbobenzox, glycyl) -N-carbobenzoxyserines can be prepared by reacting pound acid with a chemical equivalent of a hydroxide, carbonate, bicarbonate, oxide, alkoxide, amide, etc., of an alkali or alkaline earth metal.
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The 0- (N-ca.rbobenzoxyglycyl) -N-carbobenzoxy-serines according to the invention are important intermediates for the preparation of fl-diazoacetyl. (1) -serin and 0-diazoacetyl- (dl) -setin which have interesting and remarkable properties in -therapeutics.
The following examples illustrate the present invention.
Example 1.
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5.2 g are added. of ethyl ch10rocarbonate to a solution of 10 g. of carbobenzoxyglycine and 5.3 g, of triethylamine within 100 cc. anhydrous ethyl acetate. During the addition the temperature is maintained at -5 ° C., then the reaction mixture is left to stand for thirty minutes at this temperature, during which a white precipitate forms.
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A solution of 1.5 g is added to the reaction mixture. of U-carbobenzoxy - @) - serine and 5.3 g. of triethylamine in 100 cc. anhydrous ethyl acetate and the mixture is allowed to come to room temperature. The reaction mixture is finally heated at 40 ° C. for two hours and then allowed to stand at 25 ° C. for a further twelve hours.
The reaction mixture is exhausted with three portions of water. The aqueous solution is acidified with concentrated hydrochloric acid and the extracted oil is precipitated with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is dried over anhydrous magnesium sulfate and the drying agent is removed by filtration.
Ethyl acetate was removed by distillation of the filtrate to give a viscous oil which, on standing, solidified to give a hard glass.
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The product thus obtained is 0- (N-carbobanzoxyglycyL) -K-carbobenzoxy- (dl) - serine, of formula:
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Example, 2.
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10.4 ethyl carbonate solution was added 10 4 ethyl chlorocarbonate was added to a well stirred solution of 20 g. of carbobenzoxyglycine in 200 cc. of anhydrous ethyl acetate while maintaining the temperature at -5 ° C. The reaction mixture is stirred for thirty minutes at -5 ° C., which causes the separation of a white crystalline mass.
A solution of 23 g is added to the reaction mixture. of
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} I-carbobenzoxy- (1:) - serine and 1056 g of triethylamine in 200 cc, dry ethyl acetate and this mixture is left to stand at room temperature. The reaction mixture is then heated to 40 ° C. for two hours and then allowed to stand for twelve to sixteen hours at 25 ° C. The reaction mixture is exhausted three times with water and the aqueous solution is acidified with water. concentrated hydrochloric acid. The precipitated oil is extracted with ethyl acetate and the solution is dried in this solvent.
The drying agent is removed by filtration and the solvent is removed from the filtrate by vacuum distillation. The residual syrup thus obtained solidifies
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at rest in a hard glass. This product is 0- (N-carbo'benzarglycyl) -N-carbobenzoXY (1) -serine, of formula:
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The sodium salt of N- (0-carlJobenzoxyglyeyl) - (1) -serine can be prepared by dissolving 1 g. free acid in ethanol and addition of an aqueous solution containing an equivalent amount of sodium bicarbonate. The reaction mixture is evaporated to dryness under vacuum so as to obtain the desired sodium salt. Replacing sodium bicarbonate with an equivalent amount of potassium hydroxide gives the salt of
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potassium of N- (0-carbobenzoxyglycyl) -iI-carioobenzoxy- (1) -serine.
The N-carbobenzoxy derivatives of serine used as raw materials in the implementation of the invention can be produced
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by the methods described in Ber. 22, 1196 (1932) and J. Biol Chem. 1-l.6J 463 (1942) for the preparation of N-carbobenzow- (1) -serine and N-carbobenzoxy- :() -serine.
Mixed N-carbobenzoxyglycine anhydrides are usually produced in situ by processes similar to those described for
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the production of carbobenzoxyglycine alco; 1-carbonates in the aforementioned examples.