BE519972A - - Google Patents

Description

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   DERIVES 0- (N-CARBOBENZOXYGLYCYL)-N-CARBOBENZOXYSERINES ET LEUR PROCEDE
DE PREPARATION. 



   La présente invention se rapporte à des dérivés nouveaux d'amino-acides et à un procédé de préparation de ces composés et plus particulièrement à des dérivés d'amino-aeides   provenant   de la sérine, à savoir les   0-(Ni.   carbobenzoxyglycol)-N-carbobenzoxy-sérines, et à un procédé de préparation de ces composés. 



   Les O-(N-carbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy-sérines de l'invention possèdent la formule : 
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 dans laquelle R' est un groupe benzyle tel que le radical benzyle lui-mème, des radicaux   benzyle   contenant des substituants nucléaires tels que alcoyle,   alcoxy,   halogène, amino, nitro, etc, des radicaux benzyle substitués dans la chaîne latérale   au mpyon   de radicaux alcoyle ou phényle et des radicaux benzyle substitués à la fois dans le noyau et dans la   chaine   latérale par les radicaux substituants ci-dessus, B étant de l'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux. 



   'Conformément à l'invention, on prépare les O-(N-carbobenzoxyglycyl)-N¯carbobenzoxysérines de formule ci-dessus par mise en réaction d'un dérivé N-carbobenzoxy de la sérine de formule : 
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 avec un anhydride mixte de la N-carbobenzoxyglycine, R' ayant la même signification que ci-dessus. La transformation à laquelle se rapporte le procédé peut être schématiquement représentée comme ci-dessous. Bien entendu,, dans ces formules comme dans d'autres formules de composés susceptibles'd'exister 

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 sous des formes   optiquement   isomères, on-.comprendra dans la présente description, sauf indication contraire, uniquement l'isomère lévogyre (1) ou l'isomère racémique (dl) optiquement inactif de ces composés chimiques.

   Là même convention, en l'absence d'indications contraires, s'applique à la nomenclature chimique des composés susceptibles d'exister sous des formes optiquement isomères qui apparaîtront dans la description. Ainsi, quand un terme chimique ne spécifie pas la forme optique représentée, il doit ètre pris dans son sens générique limité, c'est-a-dire comme désignant l'isomère lévogyre 1 ou l'isomère racémique dl. 
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 dans laquelle R' possède la même signification que ci-dessus et Z est un reste d'un anhydride mixte d'un acide comprenant des carbonates, des phosphites, des arsénites, des phosphates, des sulfates, des alcanoates et des aryloates. 



  Certains exemples représentatifs des anhydrides mixtes de la carbobenzoxyglycine utilisables dans le procédé sont les alcoyl-carbonates de   carbobenzoxy-   
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 glycine, les phénylphosphates de carbobenzoxyglycine, les benzylphosphates de carbobenzoxyglycine, les diéthylarsenites de carbob-.nzoxiglycine$ le diéthyl- phosphate de carbobenzoxyglycine, l'anhydro-sulfate de   carbobenzoxyglycine,   
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 l'anhydride benzoïque de carbobenzoxyg1ycine et l'anhydride acétique de carbobenzoxzglycine.,La réaction de l'anhydride mixte avec le dérivé N-carboben- zoxy de la sérine s'effectue au sein d'un solvant organique inerte tel qu'une cétone aliphatique inférieure, un éther aliphatique inférieur, un éther ou un hydrocarbure cyclique, à une température inférieure à 50  C environ,

   en présence d'une amine organique tertiaire. On citera à titre d'exemples particuliers de solvants convenables l'acétone, la méthyléthylcétone, la diéthylcétone, l'éther   diéthylique,,   le dioxano, le benzène et le toluène.   On   peut 
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 utiliser à titre d'amines tertiaires organiques, la triéthylamîne,, la triisoanylanine, la pyridine, la quinoléine, la N-éthyLnorpholine la T-éthylpipéridine, etc... 



  Les sels des 0-(-carbobenzox,glycyl)-N-carbobenzoxysérines peuvent se préparer par mise en réaction de l'acide livre avec un équivalent chimique   d'un   hydroxyde, carbonate, bicarbonate, oxyde, alcoxyde, amide, etc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. 
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  Les 0-(N-ca.rbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxy-sérines suivant l'invention constituent des intermédiaires importants pour la préparation de l'fl-diazoacëtyl .(1)-sérïne et de l'0-diazoacétyl-(dl)-sétine qui possèdent des propriétés intéressantes et remarquables en -thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention. 



    Exemple 1.    
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  On ajoute 5,2 g. de ch10rocarbonate d'éthyle à une solution de 10 g. de   carbobenzoxyglycine   et 5,3 g, de   triéthylamine   au sein de 100 ce. d'acétate d'éthyle anhydre. On maintient au cours de l'addition la température à -5  C, puis on laisse reposer le mélangea réactionnel pendant trente minutes   à.cette   température, au cours desquelles il se forme un précipité blanc. 
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 On ajoute au mélange réactionnel une solution de lÀ,5 g. de U-carbobenzoxy-@)- sérine et 5,3   g.   de triéthylamine dans 100 cc. d'acétate d'éthyle anhydre et on laisse le mélange revenir à la température ambiante. On chauffe finalement le mélange réactionnel à 40  C pendant deux heures puis on laisse reposer à 25  C pendant encore douze heures.

   On épuise le mélange réactionnel au moyen de.trois portions d'eau. On acidifie la solution aqueuse à   l'aide'd'acide   chlorhydrique concentré et on précipite l'huile extraite au moyen d'acétate d'éthyle. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on enlève l'agent desséchant par filtration.

   On chasse l'acétate d'éthyle par .distillation du filtrat, ce qui donne une huile visqueuse qui, abandonnée au repos, se solidifie en donnant un verre dur. 

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 Le produit ainsi obtenu est la 0-(N-carbobanzoxyglycyL)-K-carbobenzoxy-(dl)- serine, de   formule:   
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   Exemple,2.   
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 On ajoute 10,4 carbonate d'éthyle une solution On ajoute lOe4 de chlorocarbonate d'éthyla une solution bien agitée de 20 g. de   carbobenzoxyglycine   dans 200 ce. d'acétate d'éthyle anhydre en maintenant la température   à -5    C. On agite le mélange réactionnel pendant trente minutes   à -5    C, ce qui provoque la séparation d'une masse cristallisée blanche.

   On ajoute au mélange réactionnel une solution de 23 g. de 
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 }I-carbobenzoxy-(1:)-sérine et 1056 g, de triéthylamine dans 200 cc, d'acétate d'éthyle sec et on laisse ce mélange retenir à la température ambiante. On   chaiffe   alors le mélange réactionnel à 40  C pendant deux heures, puis on laisse reposer pendant douze à seize heures à 25  C. On épuise le mélange réactionnel à trois reprises au moyen d'eau et on acidifie la solution   aqueu-   se au moyen   d'acide   chlorhydrique concentré. On extrait   l'huile   précipitée au moyen d'acétate d'éthyle et on sèche la solution au sein de ce solvant. 



  On enlève l'agent desséchant par filtration et on chasse le solvant du filtrat par distillation sous vide. Le sirop résiduel ainsi obtenu se solidifie 
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 au repos en un verre dur. Ce produit est la 0-(N-carbo'benzarglycyl)-N-carbobenzoXY(1)-sérine, de formule : 
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 On peut préparer le sel de sodium de la N-(0-carlJobenzoxyglyeyl)- (1)-sérine par dissolution de 1 g. de l'acide libre au sein d'éthanol et addition d'une solution aqueuse contenant une quantité équivalente de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel   jusqu'à   siccité sous vide de manière à obtenir le sel de sodium désiré. Le remplacement du bicarbonate de sodium par une quantité équivalente d'hydroxyde de potassium donne le sel de 
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 potassium de la N-(0-carbobenzoxyglycyl)-iI-cariôobenzoxy-(1)-sérine. 



   Les dérivés N-carbobenzoxy de la sérine utilisée à titre de matières premières dans la mise en oeuvre de l'invention peuvent être produits 
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 par les procédés décrits dans Ber. 22, 1196 (1932) et J. Biol Chem. 1-l.6J 463 (1942) pour la préparation de la N-carbobenzow-(1)-sérine et de la N-carbobenzoxy-:() -sérine . 



   Les anhydrides mixtes de la   N-carbobenzoxyglycine   sont habi-   tuellement   produits in situ par des procédés similaires à ceux décrits pour 
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 la production des alco;1-carbonates de carbobenzoxyglycine dans les exemples précités.

Claims (1)

1. RESUME.

   I) - A titre de produits nouveaux, dérivés de la 0-(N-carboben-' EMI4.1 zOX'Jg1ycyl)-N-carbobenzoxysérine, de formule : EMI4.2 dans laquelle R' est un groupe benzyle et B est de l'hydrogène ou un atome d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, et en particulier : EMI4.3 1) O-ÍN-carbobenzoxyg1ycyl)-N-carbobenzoxy-(1)-sérine; 2) 0-(N-carbobenzoxyglycyl)-11-carbobenzoxy-(dl)-sérine; 3) sel de sodium de la 0-(N-carbobenzoxyglycyl)-ri-carbobenzozy- (1)-sérine; 4) sel de potassium de la 0-(N-carbobenzoxyglycyl)-N-carbobonzo- (d1)-sér.ne.

   Il) Procède de préparation de dérivés 0-(N-carbobenzoxyglycyl)- N-carbobenzoxysérine, de formule : EMI4.4 ledit procédé étant caractérisé par les points suivants., séparément ou en combinaisons : 1) On fait réagir un dérivé N-carbobenzoxy de la sérine de formule : EMI4.5 dans laquelle R' est un groupe benzyle avec un anhydride mixte de la N-carbo- benzoxyglycine ; 2) la réaction est effectuée au sein d'un solvant organique inerte à une température inférieure à 50 C en présence d'une amine organique ter- tiaire; 3) 1-'anhydride mixte de la N-carbobenzoxyglycine est un alcoylcarbonate de N-carbobenzoxyglycine; EMI4.6 4) le dérivé N-carbobenzoxy de la sérine est la 11-carbobenzoxy- (1)-sérine 0'\1. la N-carbobenzoxy- (.91)-sérin.e;

   5j le composé 0-(N-carbobenzoxyglycyl)-N-carbobenzoxysérine ainsi obtenu est mis en réaction avec un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate, un oxyde, un alcoxyde ou une amide d'un métal alcalin ou alcalino-terreux de manière à donner un sel.